CN103108830B - 通过添加疏水性纳米粒子而改变粒子的溶解速率的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过如下方式改变多个粒子在水基溶剂中的溶解速率的方法：将经疏水化表面改性的纳米粒子加入至所述多个粒子，并将所述多个粒子暴露于水基溶剂。

Description

通过添加疏水性纳米粒子而改变粒子的溶解速率的方法
背景技术
公布于2008年7月3日的WO 2008/079650以及公布于2007年2月15日的WO 2007/019229报道了为了改进流动性质的目的而将纳米粒子加入粒子。
发明内容
在一方面，本公开提供了一种改变多个粒子的溶解速率的方法，所述方法包括：
提供多个粒子，所述多个粒子在水基溶剂中具有溶解度；
加入经疏水化表面改性的纳米粒子；和
个粒子暴露于所述水基溶剂；在水基溶剂中和经疏水化表面改性的纳米粒子组合的多个粒子的溶解速率与在水基溶剂中不存在经疏水化表面改性的纳米粒子的所述多个粒子的溶解速率相比具有改变的(即增加或减少的)溶解速率。
在一些实施例中，所述水基溶剂为水。在一些其他实施例中，所述水基溶剂包括水和水可溶混的极性有机溶剂的混合物。
在一些实施例中，本说明书的方法可用于在例如用于制造屋顶粒料的材料的形成过程中改变粒子的溶解速率。
附图说明
图1为实例1和比较例A的电导系数相对于时间数据的图；
图2为实例2和比较例B的电导系数相对于时间数据的图；
图3为实例3和比较例C的电导系数相对于时间数据的图；
图4A和4B为实例4-6和比较例D的电导系数相对于时间数据的图；
图5为实例7和比较例E的电导系数相对于时间数据的图；
图6为实例8和比较例F的电导系数相对于时间数据的图；
图7为实例9-10和比较例G的电导系数相对于时间数据的图；
图8为实例11和比较例H的电导系数相对于时间数据的图；
图9为实例12-13和比较例J的电导系数相对于时间数据的图；和
图10为实例14-15和比较例K的电导系数相对于时间数据的图。
具体实施方式
通常，在水基溶剂中具有溶解度的多个粒子的溶解速率可通过如下方式改变：将经疏水化表面改性的纳米粒子加入至所述多个粒子，并将所述多个粒子暴露于水基溶剂。
术语“水基溶剂”指包含水的粒子的溶剂。水基溶剂可完全为水，或者也可含有与水可溶混的极性有机溶剂。在一些实施例中，可加入极性有机溶剂以增加粒子在水基溶剂中的溶解度。合适的极性有机溶剂包括醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮和四氢呋喃。在一些实施例中，所述极性有机溶剂为具有最多至6个碳原子、最多至5个碳原子、最多至4个碳原子、最多至3个碳原子或甚至最多至2个碳原子的醇。在一些实施例中，水与极性有机溶剂的体积比在1∶10至1∶0.1的范围内。例如，水与极性有机溶剂的体积比可在1∶5至1∶0.5或1∶2至1∶0.2的范围内。在一些实施例中，水在水基溶剂中的体积％可为至少75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％或甚至至少0.1％。本说明书的粒子在水基溶剂中具有溶解度，在水基溶剂中包含的水的最小量取决于粒子材料在水基溶剂中的溶解度。溶解度在本领域中常表示为溶度积(“KSP”)值。在其中组合水和极性有机溶剂的实施例中，水量不超过水在极性有机溶剂中的可溶混性。
可以通过相对粒度来区分粒子和纳米粒子。粒子比纳米粒子大。
粒子的中值原生或团聚粒度(通常以有效直径计量)为至少100nm(即，0.1微米)、200nm、300nm、400nm或500nm。中值粒度通常最多至约1,000微米，更通常最多至500微米、400微米、300微米或甚至最多至200微米。在一些实施例中，粒子具有多模态(如，双模态或三模态)分布。
“团聚”指原生粒子或原生纳米粒子之间的弱缔合，所述原生粒子或原生纳米粒子可通过电荷或极性保持在一起，并且可破碎成更小的个体。术语“原生粒子粒度”和“原生纳米粒子粒度”分别指单个(非聚集体、非团聚物)粒子或纳米粒子的平均直径。
经疏水化表面改性的纳米粒子具有最多至100纳米的平均原生或团聚纳米粒子粒径。在一些实施例中，纳米粒子具有最多至75纳米或甚至最多至50纳米的平均纳米粒子粒度。纳米粒子通常具有至少3纳米的平均原生或团聚纳米粒子粒径。在一些优选实施例中，平均原生或团聚纳米粒子粒度为最多至20nm、15nm或甚至最多至10nm。纳米粒子测量可基于例如透射电子显微镜(TEM)。
粒子通常具有比经疏水化表面改性的纳米粒子的平均纳米粒子粒度大至少50、60、70、80、90倍或甚至至少100倍的中值原生粒度。在一些实施例中，较大的粒子通常具有比经疏水化表面改性的纳米粒子的平均纳米粒子粒度大至少200、300、400、500、600、700倍或甚至至少800倍的中值原生粒度。较大的粒子可具有比经疏水化表面改性的纳米粒子的平均纳米粒子粒度大最多至5,000倍或甚至最多至10,000倍的中值原生粒度。
通常，本说明书的粒子可包括无机粒子、有机粒子和它们的组合。
在一些实施例中，无机粒子材料包括在水基溶剂中具有溶解度的金属磷酸盐、金属磺酸盐和金属碳酸盐(例如碳酸钙、磷酸钙、羟基磷灰石)。在一些实施例中，无机粒子材料可包括硼砂、氯化钙、氢氧化钙、氯化镁、硫酸镁、氯化钠、亚硫酸钠和它们的无水或水合粒子形式中的任意种。
在一些实施例中，粒子可包含在水基溶剂中具有溶解度的有机材料，包括聚合物、化妆品试剂、药剂和赋形剂(即用作药剂的活性成分的载体的无活性物质)。在一些实施例中，有机粒子材料包含乳糖。
药剂可包括抗过敏性制剂、镇痛剂、支气管扩张剂、抗组胺剂、治疗用蛋白和肽、镇咳药、心绞痛制剂、抗生素、抗炎制剂、利尿剂、激素或磺酰胺(例如血管收缩胺、酶、生物碱或类固醇)以及这些药剂中的任意一种或多种的组合。药剂的特定例子为对乙酰氨基酚。
尽管无表面处理的无机纳米粒子通常为亲水性的，但使用疏水性表面处理改性表面的方法是公知的。表面改性涉及将表面改性剂附着到无机氧化物粒子上，以改变表面特性。通常，表面处理具有第一末端和第二末端，第一末端(共价地、离子化地或通过强物理吸附)附着到纳米粒子表面，第二末端赋予可防止粒子凝聚(例如永久性地融凝在一起)的空间稳定性。添加表面改性还可以提高粒子与其他材料的相容性。例如，有机端基(例如有机硅烷的有机基团)可以提高粒子与有机基质材料(例如可聚合树脂和热塑性树脂)的相容性。
在一些实施例中，本说明书的经疏水化表面改性的纳米粒子包括具有疏水性表面处理的无机纳米粒子。在一些实施例中，所述无机纳米粒子包含无机材料，如金属氧化物。多种无机纳米粒子是市售的。在一些实施例中，纳米粒子包含二氧化硅、氧化锆或它们的混合物。二氧化硅纳米粒子的商业来源可得自例如伊利诺伊州内珀维尔的纳尔科公司(Nalco Co，Napervillle，IL)。也可使用本领域已知的技术制备无机纳米粒子。也可使用例如如2009年7月9日公布的WO2009/085926(Kolb等人)中描述的水热技术制备氧化锆纳米粒子，所述专利的描述以引用方式并入本文。
在一些实施例中，(非表面改性的)纳米粒子可为胶体分散体的形式。胶体二氧化硅分散体可以例如以商品名“NALCO 1040”、“NALCO 1050”、“NALCO 1060”、“NALCO 2327”和“NALCO 2329”得自纳尔科公司(Nalco Co.)。氧化锆纳米粒子分散体可以例如以商品名“NALCO OOSSOO8”得自纳尔科化学公司(Nalco Chemical Co.)以及以商品名“BUHLER ZIRCONIA Z-WO”得自瑞士乌兹维尔的布勒公司(Buhler AG Uzwil，Switzerland)。可以将一些胶态分散体(尤其是表面改性的纳米粒子)进行干燥，从而得到用于干磨工艺的纳米粒子。
表面处理剂的实例包括：醇、胺、羧酸、磺酸、膦酸、硅烷和钛酸酯。处理剂的优选类型部分地由(如金属氧化物)纳米粒子表面的化学性质决定。硅烷对于二氧化硅和其它含硅填料而言是优选的。硅烷和羧酸对于金属氧化物(例如氧化锆)而言是优选的。当对金属氧化物纳米粒子施加有机硅烷表面处理时，硅烷端通常被纳米粒子吸附。当将羧酸施加到氧化锆纳米粒子时，酸端通常被氧化锆吸附。
示例性的硅烷包括烷基三烷氧基硅烷(例如正辛基三甲氧基硅烷、正辛基三乙氧基硅烷、异辛基三甲氧基硅烷、十二烷基三甲氧基硅烷、十八烷基三甲氧基硅烷、丙基三甲氧基硅烷和己基三甲氧基硅烷)；甲基丙烯酰氧基烷基三烷氧基硅烷或丙烯酰氧基烷基三烷氧基硅烷(例如3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷和3-(甲基丙烯酰氧基)丙基三乙氧基硅烷)；甲基丙烯酰氧基烷基烷基二烷氧基硅烷或丙烯酰氧基烷基烷基二烷氧基硅烷(例如3-(甲基丙烯酰氧基)丙基甲基二甲氧基硅烷和3-(丙烯酰氧丙基)甲基二甲氧基硅烷)；甲基丙烯酰氧基烷基二烷基烷氧基硅烷和丙烯酰氧基烷基二烷基烷氧基硅烷(例如3-(甲基丙烯酰氧基)丙基二甲基乙氧基硅烷)；巯烷基三烷氧基硅烷(例如3-巯丙基三甲氧基硅烷)；芳基三烷氧基硅烷(例如苯乙烯基乙基三甲氧基硅烷、苯基三甲氧基硅烷、苯基三乙氧基硅烷和对甲苯基三乙氧基硅烷)；乙烯基硅烷(例如乙烯基甲基二乙酰氧基硅烷、乙烯基二甲基乙氧基硅烷、乙烯基甲基二乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三乙酰氧基硅烷、乙烯基三异丙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三苯氧基硅烷、乙烯基三叔丁氧基硅烷、乙烯基三(异丁氧基)硅烷、乙烯基三异丙烯氧基硅烷和乙烯基三(2-甲氧基乙氧基)硅烷)；以及它们的组合。
羧酸表面改性剂可包括例如邻苯二甲酸酐与具有羟基的有机化合物的反应产物。合适的例子包括邻苯二甲酸单-(2-苯硫基-乙基)酯、邻苯二甲酸单-(2-苯氧基-乙基)酯或邻苯二甲酸单-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]酯。在一些例子中，具有羟基的有机化合物是(甲基)丙烯酸羟烷基酯，如(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯或(甲基)丙烯酸羟丁酯。例子包括琥珀酸单-(2-丙烯酰氧基-乙基)酯、马来酸单-(2-丙烯酰氧基-乙基)酯、戊二酸单-(2-丙烯酰氧基-乙基)酯、邻苯二甲酸单-(2-丙烯酰氧基-乙基)酯和邻苯二甲酸单-(2-丙烯酰基-丁基)酯。其它的包括单-(甲基)丙烯酰氧基聚乙二醇琥珀酸酯以及由马来酸酐、戊二酸酐和邻苯二甲酸酐制成的类似材料。又如，表面改性剂为聚己内酯和琥珀酸酐的反应产物，例如在2010年7月1日公布的WO 2010/074862(Jones等人)中描述，所述专利的描述以引用方式并入本文。各种其他的表面处理是本领域已知的，例如在2007年2月15日公布的WO2007/019229(Baran等人)中描述，所述专利的描述以引用方式并入本文。
表面处理剂可以包括两种或更多种疏水性表面处理剂的共混物。例如，表面处理剂可以包括至少一种具有相对较长的取代的或未取代的烃基的表面处理剂。在一些实施例中，表面处理剂包含至少一个具有至少6或8个碳原子的烃基(例如异辛基三甲氧基硅烷)，且第二表面处理剂更少疏水(例如甲基三甲氧基硅烷)。
表面处理剂也可包括疏水性表面处理剂与(例如小浓度的)亲水性表面处理剂的共混物，前提条件是添加所述共混物不会降低疏水性表面处理剂对溶解速率的改变。
通常在混合纳米粒子与粒子之前将纳米粒子与表面改性剂组合。表面改性剂的量取决于若干因素，例如纳米粒子粒度、纳米粒子类型、表面改性剂的分子量和改性剂类型。通常，优选的是将大约单层的改性剂附着到纳米粒子表面。附着过程或反应条件也取决于所使用的表面改性剂。对于硅烷而言，优选的是在酸性或碱性的高温条件下进行约1-24小时的表面处理。诸如羧酸的表面处理剂不需要高温或较长的时间。
胶态分散体中的纳米粒子表面改性可以多种方式完成。该过程涉及将无机分散体与表面改性剂混合。可任选地是，此时可以加入助溶剂，例如为1-甲氧基-2-丙醇、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，以及它们的混合物。助溶剂可以提高表面改性剂的溶解度以及表面改性纳米粒子的分散性。含有无机溶胶和表面改性剂的混合物随后在室温或高温下通过混合来反应或无需混合而反应。
在一些实施例中，将经疏水化表面改性的纳米粒子作为分立的经疏水化表面改性的纳米粒子加入最多个粒子中。在一些实施例中，将经疏水化表面改性的纳米粒子作为分立的经疏水化表面改性的纳米粒子加入。在一些实施例中，经疏水化表面改性的纳米粒子具有最多至100纳米的原生纳米粒子粒度。
在多个实施例中，疏水性(如经表面改性的)纳米粒子以粒子和纳米粒子的总混合物的最多至10重量％固体的量存在。在一些实施例中，疏水性纳米粒子的以最多至约5、4、3或甚至最多至约2重量％固体的量存在。疏水性纳米粒子的量通常为至少0.01wt％、0.05wt％或甚至至少0.1wt％固体。在一些实施例中，疏水性纳米粒子的量为至少0.2wt％固体、0.3wt％固体、0.4wt％固体或甚至至少0.5wt％固体。然而，如果粒子是浓缩的母料，疏水性纳米粒子的浓度可以基本上较高。
在一些实施例中，方法包括提供多个粒子，所述多个粒子在水基溶剂中具有溶解度，以及加入经疏水化表面改性的纳米粒子而不添加对于粒子不是溶剂的挥发性惰性液体。在一些其他实施例中，方法包括提供包含多个粒子的混合物，所述多个粒子在水基溶剂中具有溶解度，以及加入经疏水化表面改性的纳米粒子，所述经疏水化表面改性的纳米粒子为在对于粒子不是溶剂的挥发性惰性液体中的胶体分散体。可用于胶体分散体的典型的液体包括甲苯、异丙醇、庚烷、己烷和辛烷。液体在混合物中的浓度为最多至5wt％。在一些实施例中，液体在混合物中的浓度为最多至4wt％，最多至3wt％，最多至2wt％，最多至1wt％或甚至最多至0.5wt％。液体在混合物中的浓度足够小，使得液体在混合过程中蒸发。如果使用更高的液体浓度，则方法通常还包括例如通过过滤和/或蒸发而从混合物中移除液体，以回收与经疏水化表面改性的纳米粒子组合的多个粒子的自由流动干燥粉末。
可任选地碾磨粒子和经疏水化表面改性的纳米粒子的混合物，使得经碾磨的粒子具有降低的粒度，如在2010年6月10日提交的国际专利申请No.PCT/US2010/038,132(Shinbach等人)中所述，所述专利的描述以引用方式并入本文。
本说明书的多个粒子的溶解呈平稳状态所需的时间可为约1或2秒，至多数分钟，至多数小时，或甚至至多数天。在不限制本说明书的范围下，本说明书的多个粒子的溶解成平稳状态所需的时间可取决于包括如下的变量：水基溶剂的选择、粒度和粒子形状、温度、混合、超声以及酸、碱和/或电解质的添加。本领域技术人员可选择多个粒子溶解所需的合理时间，例如，在实例1(下文讨论)中，溶解成平稳状态在1分钟内发生。经疏水化表面改性的纳米粒子以及本说明书的粒子材料的添加可为所得组合物提供各种有利的性质，特别是粒状材料在水基溶剂中的溶解速率的改变。
在一些实施例中，多个粒子的经改变的在水基溶剂中的溶解速率与在不存在经疏水化表面改性的纳米粒子的情况下所述多个粒子在水基溶剂中的溶解速率相比更高。在一些实施例中，多个粒子的经改变的在水基溶剂中的溶解速率与在不存在经疏水化表面改性的纳米粒子的情况下所述多个粒子在水基溶剂中的溶解速率相比高至少1％，高至少5％，或甚至高至少10％。在一些其他实施例中，多个粒子的经改变的在水基溶剂中的溶解速率与在不存在经疏水化表面改性的纳米粒子的情况下所述多个粒子在水基溶剂中的溶解速率相比更低。在一些实施例中，多个粒子的经改变的在水基溶剂中的溶解速率与在不存在经疏水化表面改性的纳米粒子的情况下所述多个粒子在水基溶剂中的溶解速率相比低至少1％，低至少5％，或甚至低至少10％。
多个粒子在水基溶剂中的溶解速率可通过本领域已知的方法进行监测，包括监测导电率或UV吸收的变化。使用UV吸收来监测阿司匹林、布洛芬和对乙酰氨基酚在水基溶剂中的溶解速率的例子描述于2008年3月17日公布的USP30-NF25中。
示例性实施例
1.一种改变多个粒子的溶解速率的方法，所述方法包括：
提供多个粒子，所述多个粒子在水基溶剂中具有溶解度；
加入经疏水化表面改性的纳米粒子；和
将所述多个粒子暴露于所述水基溶剂，
在水基溶剂中和所述经疏水化表面改性的纳米粒子组合的所述多个粒子的溶解速率与在所述水基溶剂中不存在经疏水化表面改性的纳米粒子的所述多个粒子的溶解速率相比具有改变的溶解速率。
2.根据实施例1所述的方法，其中所述水基溶剂为水。
3.根据实施例1或实施例2所述的方法，其中所述水基溶剂包含水和水可溶混的极性有机溶剂的混合物。
4.根据任意前述实施例所述的方法，其中所述水可溶混的极性有机溶剂选自极性有机质子溶剂、极性有机非质子溶剂和它们的混合物。
5.根据实施例4所述的方法，其中所述极性有机质子溶剂为具有最多至6个碳原子的醇。
6.根据实施例4所述的方法，其中所述极性有机非质子溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮、四氢呋喃和它们的混合物。
7.根据任意前述实施例所述的方法，其中所述多个粒子的经改变的在水基溶剂中的溶解速率与在不存在经疏水化表面改性的纳米粒子的情况下所述多个粒子在水基溶剂中的溶解速率相比更高。
8.根据任意前述实施例所述的方法，其中当根据测量样品的导电率的方法测试时，所述多个粒子的经改变的在水基溶剂中的溶解速率与在不存在经疏水化表面改性的纳米粒子下多个粒子在水基溶剂中的溶解速率相比高至少10％。
9.根据任意前述实施例所述的方法，其中所述多个粒子的经改变的在水基溶剂中的溶解速率与在不存在经疏水化表面改性的纳米粒子的情况下所述多个粒子在对比样品中的溶解速率相比更低。
10.根据任意前述实施例所述的方法，其中当根据测量样品的导电率的方法测试时，所述多个粒子的经改变的在水基溶剂中的溶解速率与在不存在经疏水化表面改性的纳米粒子的情况下所述多个粒子在对比样品中的溶解速率相比低至少10％。
11.根据任意前述实施例所述的方法，其中所述经疏水化表面改性的纳米粒子作为分立的经疏水化表面改性的纳米粒子加入。
12.根据任意前述实施例所述的方法，其中所述经疏水化表面改性的纳米粒子包含具有疏水性表面处理剂的金属氧化物。
13.根据实施例12所述的方法，其中所述金属氧化物包括二氧化硅。
14.根据任意前述实施例所述的方法，其中所述粒子包含选自如下的化合物：硼砂、氯化钙、氢氧化钙、氯化镁、硫酸镁、氯化钠和亚硫酸钠。
15.根据任意前述实施例所述的方法，其中所述粒子包含硼砂。
16.根据实施例1至12中任一个所述的方法，其中所述粒子包含药剂。
17.根据任意前述实施例所述的方法，其中所述粒子还包含赋形剂。
18.根据任意前述实施例所述的方法，其中所述粒子具有最多至200微米的中值粒度。
19.根据任意前述实施例所述的方法，其中所述粒子具有最多至75微米的中值粒度。
20.根据任意前述实施例所述的方法，其中所述粒子具有最多至45微米的中值粒度。
21.根据任意前述实施例所述的方法，其中所述经疏水化表面改性的纳米粒子具有最多至100纳米的原生粒度。
22.根据任意前述实施例所述的方法，其中所述经疏水化表面改性的纳米粒子具有平均粒度，其中所述粒子具有至少1微米的中值原生粒度，且其中所述中值原生粒度所处范围与所述经疏水化表面改性的纳米粒子的平均粒度相比大10至10,000倍。
23.根据任意前述实施例所述的方法，其中所述经疏水化表面改性的纳米粒子包含具有有机硅烷表面处理剂的二氧化硅。
24.根据实施例23所述的方法，其中所述有机硅烷表面处理剂包括异辛基三甲氧基硅烷。
实例
这些实例仅为了进行示意性的说明，不旨在限制所附权利要求书的范围。除非另外指出，在实例和说明书其余部分中的所有份数、百分数和比率均以重量计。特别地，术语“wt％”与“重量百分比”或“以重量计的百分比”含义相同。除非另外指出，所用的溶剂和其他试剂获自密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇化学公司(Sigma-AldrichChemical Company，St.Louis，MO)。
材料
如下材料在以下描述的实例和比较例中使用。
用于制备经疏水化表面改性的二氧化硅纳米粒子的方法
将100克二氧化硅溶胶(5纳米粒度；在水中16.6％固体；以商品名“NALCO 2326”获自伊利诺伊州内珀维尔的纳尔科公司(Nalco Co，Napervillle，IL))加入至三颈圆底烧瓶(获自新泽西州瓦恩兰艾斯玻璃公司(Ace Glass，Vineland，NJ))中。将具有聚四氟乙烯桨叶的玻璃搅拌棒附接至圆底烧瓶的中央颈。将烧瓶下降至油浴中，然后附接冷凝器，然后搅拌内容物。在250毫升玻璃烧杯中制得112.5克的乙醇(获自新泽西州吉布斯敦的EMD化学公司(EMD Chemicals，Gibbstown，NJ))和甲醇(获自宾夕法尼亚州西切斯特的VWR国际公司(VWR International，West Chester，PA))的80∶20wt/wt混合物。在150毫升烧杯中，以如下顺序加入如下组分：80∶20wt/wt乙醇∶甲醇混合物的一半，7.5克异辛基三甲氧基硅烷(获自宾夕法尼亚州莫里斯维尔的盖勒斯特公司(Gelest Inc.，Morrisville，PA)和0.8克甲基三甲氧基硅烷(获自密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO)。溶液彻底混合，并将其加入至含有二氧化硅溶胶(“NALCO 2326”)的三颈圆底烧瓶中。乙醇和甲醇的80∶20wt/wt混合物的剩余一半用于将任何残留的异辛基三甲氧基硅烷或甲基三甲氧基硅烷从150毫升烧杯冲洗至反应中。在温度设定在80℃下的油浴中搅拌反应物4小时。将所得的经表面改性的纳米粒子转移至结晶皿中，并在设定为150℃的烘箱中干燥大约1.5小时。手动研磨所得干燥白色产物，然后将其转移至玻璃广口瓶中。
经疏水化表面改性的二氧化硅纳米粒子的制备
对于每个制备实例1-11，首先将预定量的待溶解的指定粒子材料与经疏水化表面改性的二氧化硅纳米粒子(如上述制得)组合，以提供指定的目标重量％水平，之后使用实验室混合器系统(以商品名“FLACKTEK SPEEDMIXER DAC 150FVZ”获自南卡罗来纳州兰德勒姆的弗莱克特克公司(FlackTek Inc.，Landrum，SC))在3000rpm下混合1分钟，然后使用木棒用手混合，然后在实验室混合器系统上在3000rpm下再混合1分钟。然后在80℃烘箱中干燥所得混合物6天。表1(如下)汇总了用疏水化表面改性的二氧化硅纳米粒子处理的粒子材料的类型和量，以及实例1-11中的每一个的疏水化表面改性的二氧化硅纳米粒子的重量％。
表1
*SMNP＝经表面改性的纳米粒子
对于比较例A-J(如下描述)中的粒子材料的每一个，粒子材料样品以与如上制备实例中的相应材料相同的方式制得，不同的是不加入经疏水化表面改性的二氧化硅纳米粒子(SMP)。
测量样品的导电率的方法
对于如下描述的实例和比较例中的每一个，将125克指定的水基溶剂置于在搅拌板上的烧杯中，同时用磁力搅拌棒连续搅拌。记录初始温度，使用具有电导探针(以商品名“ORION CONDUCTIVITYPROBE NUMBER 012210”获自马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔公司(Thermo Scientific，Waltham，MA))的电导仪(以商品名“MODEL 122ORION CONDUCTIVITY METER”获自马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔公司(Thermo Scientific，Waltham，MA))，在加入粒状材料之前测量水基溶剂的初始导电率。然后，将待测试的指定材料的预称重的量(1克，除非另外指出)加入至水基溶剂中并同时连续搅拌，以大约5秒的间隔测量导电率，直至导电率读数稳定。当导电率保持15-30秒的时间不变化时，认为其稳定。在导电率测量结束时，记录最终温度。每个实例的初始导电率、初始温度和最终温度总结于下表2中。
表2
*SMNP＝经表面改性的纳米粒子
实例1和比较例A
对于实例1，将无水氯化钙粒子材料和0.1wt％的经表面改性的疏水性二氧化硅纳米粒子(如制备实例1制得)的混合物的1克部分加入至125克去离子水中，然后使用如上所述的“测量样品的导电率的方法”测量该测试混合物随时间变化的导电率。实例1的初始导电率、初始温度(“初始温度”)和最终温度(“最终温度”)在如上表2中指出。
对于比较例A，重复实例1所用的过程，不同的是无水氯化钙粒子材料经受使用上述实验室混合器系统的混合过程，但不存在疏水性二氧化硅纳米粒子。比较例A的溶液的初始导电率、初始温度和最终温度在如上表2中指出。
实例1和比较例A的导电率相对于时间的图示于图1。
实例2和比较例B
实例2和比较例B分别以与实例1和比较例A相同的方式各自进行，但使用无水硫酸镁作为粒子材料。对于实例2，用0.1wt％水平的经疏水化表面改性的二氧化硅纳米粒子(参见制备实例2)处理无水硫酸镁。实例2和比较例B的初始导电率、初始温度和最终温度在如上表2中指出。
实例2和比较例B的导电率相对于时间的图示于图2。
实例3和比较例C
实例3和比较例C分别以与实例1和比较例A相同的方式各自进行，但使用氯化钠作为粒子材料，并使用蒸馏水作为水基溶剂。对于实例3，用0.1wt％水平的经疏水化表面改性的二氧化硅纳米粒子(参见制备实例3)处理氯化钠。实例3和比较例C的初始导电率、初始温度和最终温度在如上表2中指出。
实例3和比较例C的导电率相对于时间的图示于图3。
实例4、5和6以及比较例D
实例4-6和比较例D分别以与实例1和比较例A相同的方式各自进行，但使用硼砂作为粒子材料。对于实例4、5和6，分别用0.04wt％、0.1wt％和0.5wt％水平的经疏水化表面改性的二氧化硅纳米粒子(分别参见制备实例4、5和6)处理硼砂。实例4-6和比较例D的初始导电率、初始温度和最终温度在如上表2中指出。
实例4-6和比较例D的导电率相对于时间的图示于图4A和4B。图4B包括未包括于图4A中的实例6的之后的时间点。
实例7和比较例E
实例7和比较例E分别以与实例1和比较例A相同的方式各自进行，但使用氢氧化钙作为粒子材料。对于实例7，用0.05wt％水平的经疏水化表面改性的二氧化硅纳米粒子(参见制备实例7)处理氢氧化钙。实例7和比较例E的初始导电率、初始温度和最终温度在如上表2中指出。
实例7和比较例E的导电率相对于时间的图示于图5。
实例8和比较例F
实例8和比较例F分别以与实例1和比较例A相同的方式各自进行，但使用六水合氯化镁作为粒子材料，并使用蒸馏水作为水基溶剂。对于实例8，用0.01wt％水平的经疏水化表面改性的二氧化硅纳米粒子(参见制备实例8)处理六水合氯化镁。实例8和比较例F的初始导电率、初始温度和最终温度在如上表2中指出。
实例8和比较例F的导电率相对于时间的图示于图6。
实例9-10和比较例G
实例9-10和比较例E分别以与实例1和比较例A相同的方式各自进行，但使用无水亚硫酸钠作为粒子材料。对于实例9和10，分别用0.01wt％和0.05wt％水平的经疏水化表面改性的二氧化硅纳米粒子(分别参见制备实例9和10)处理无水亚硫酸钠。实例9、实例10和比较例G的初始导电率、初始温度和最终温度在如上表2中指出。
实例9、实例10和比较例E的导电率相对于时间的图示于图7。
实例11和比较例H
实例11和比较例H分别以与实例1和比较例A相同的方式各自进行，但使用乳糖作为粒子材料。对于实例11，用0.01wt％水平的经疏水化表面改性的二氧化硅纳米粒子(参见制备实例11)处理乳糖。实例11和比较例H的初始导电率、初始温度和最终温度在如上表2中指出。
实例11和比较例H的导电率相对于时间的图示于图8。
实例12-13和比较例J
实例12、13和比较例J分别以与实例4、5和比较例D相同的方式进行，使用硼砂作为粒子材料，不同的是水基溶剂为25wt％异丙醇(IPA)和75wt％去离子水的混合物。对于实例12和13，分别用0.04wt％和0.1wt％水平的经疏水化表面改性的二氧化硅纳米粒子(分别参见制备实例12和13)处理硼砂。实例12、实例13和比较例J的初始导电率、初始温度和最终温度在如上表2中指出。
实例12、实例13和比较例J的导电率相对于时间的图示于图9。
使用对乙酰氨基酚的实例
使用如下工序(类似于2008年3月17日的USP30-NF 25)测量对乙酰氨基酚以及对乙酰氨基酚/纳米粒子混合物在密理博(Millipore)H2O(即DIW)中的溶解速率和强度。
称量对乙酰氨基酚的三个样品。一个样品用作对照样品(对比物K)。将预定量的经表面改性的纳米粒子加入至其他样品中的每一个中。样品14与1重量％的纳米粒子(0.013g)组合，样品15与0.5重量％的纳米粒子(0.0065g)组合。通过将纳米粒子加入至对乙酰氨基酚中而制得每个共混样品。每个共混样品在2×3000rpm下的速度混合器(以商品名“SPEEDMIXER”获自南卡罗来纳州兰德勒姆的弗拉克特克公司(FlakTeck，Landrum，SC))中旋转1分钟。
表3
然后通过加入至不同的玻璃烧杯而分别测量每个共混样品，每个玻璃烧杯含有1000mL DIW和磁力搅拌棒。将每个玻璃烧杯置于搅拌板上，并在相同设置下搅拌。测量0.013g共混样品，并将其加入至搅拌的DIW中。
在对乙酰氨基酚溶解于DIW中的同时，每两分钟通过吸管移出DIW和对乙酰氨基酚混合物的1.5mL样品。使用UV/Vis分光光度计(以商品名“LAMBDA 35UV/VIS SPECTROPHOTOMETER”获自马萨诸塞州沃尔瑟姆的珀金埃尔默公司(PerkinElmer，Waltham，MA))立即测量样品的UV/Vis光谱，特别是集中于243nm吸光度。
对照物样品K在243nm显示出大约0.86的吸光度强度。这确定为随后实验所需的最终实测值。一旦获得0.86的值且吸光度保持恒定至少两个间隔，则停止取样。
然后将数据以吸光度对时间作图，如图10。最初的两个时间点之间的线条的斜率(在243nm的吸光度的改变/以秒计的时间的改变)用于比较样品之间的溶解速率。那些斜率列表于表4中。
表4
样本 斜率
比较例K 0.0029
14 0.0015
15 0.0012
更小的斜率值暗示对乙酰氨基酚溶解更快。
在不脱离本发明的范围和精神的前提下，本发明的各种修改和更改对于本领域技术人员将是显而易见的。

Claims (25)

1.一种改变多个粒子的溶解速率的方法，所述方法包括：
提供多个粒子，所述多个粒子在水基溶剂中具有溶解度，所述水基溶剂是指包含水的粒子的溶剂；
加入经疏水化表面改性的纳米粒子；和
将所述多个粒子暴露于所述水基溶剂，
在水基溶剂中和所述经疏水化表面改性的纳米粒子组合的所述多个粒子的溶解速率与在所述水基溶剂中不存在经疏水化表面改性的纳米粒子的所述多个粒子的溶解速率相比具有改变的溶解速率。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水基溶剂为水。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述水基溶剂包含水和水可溶混的极性有机溶剂的混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述水可溶混的极性有机溶剂选自极性有机质子溶剂、极性有机非质子溶剂和它们的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述极性有机质子溶剂为具有最多至6个碳原子的醇。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述极性有机非质子溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮、四氢呋喃和它们的混合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述多个粒子的经改变的在水基溶剂中的溶解速率比在不存在经疏水化表面改性的纳米粒子的情况下所述多个粒子在所述水基溶剂中的溶解速率更高。
8.根据权利要求1所述的方法，其中当根据测量样品的导电率的方法测试时，所述多个粒子的经改变的在水基溶剂中的溶解速率比在不存在经疏水化表面改性的纳米粒子的情况下所述多个粒子在水基溶剂中的溶解速率高至少10%。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述多个粒子在水基溶剂中的经改变的溶解速率与所述多个粒子在不存在经疏水化表面改性的纳米粒子的对比样品中的溶解速率相比更低。
10.根据权利要求1所述的方法，其中当根据测量样品的导电率的方法测试时，所述多个粒子在水基溶剂中的经改变的溶解速率与所述多个粒子在不存在经疏水化表面改性的纳米粒子的对比样品中的溶解速率相比低至少10%。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述经疏水化表面改性的纳米粒子作为分立的经疏水化表面改性的纳米粒子加入。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述经疏水化表面改性的纳米粒子包含具有疏水性表面处理剂的金属氧化物。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述经疏水化表面改性的纳米粒子包含具有疏水性表面处理的二氧化硅。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述粒子包含选自如下的化合物：硼砂、氯化钙、氢氧化钙、氯化镁、硫酸镁、氯化钠和亚硫酸钠。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述粒子包含硼砂。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述粒子包含药剂。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述粒子还包含赋形剂。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述粒子具有最多至200微米的中值粒度。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述粒子具有最多至75微米的中值粒度。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述粒子具有最多至45微米的中值粒度。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述经疏水化表面改性的纳米粒子具有最多至100纳米的原生纳米粒子粒度，所述原生纳米粒子粒度是指单个纳米粒子的平均直径。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述经疏水化表面改性的纳米粒子具有平均纳米粒子粒度，其中所述粒子具有至少1微米的中值原生粒度，且其中所述中值原生粒度所处范围与所述经疏水化表面改性的纳米粒子的平均纳米粒子粒度相比大10至10,000倍。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述经疏水化表面改性的纳米粒子包含具有有机硅烷表面处理剂的二氧化硅。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述有机硅烷表面处理剂包括异辛基三甲氧基硅烷。
25.根据权利要求16所述的方法，其中所述药剂包括对乙酰氨基酚。
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