CN103097373A - (e)-7-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的前药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(E)-7-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的前药、包含所述前药的药物组合物以及使用所述前药和药物组合物作为对抗病原微生物(尤其是对抗耐药微生物)的抗菌剂。

Description

(E)-7-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的前药
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2010年1月11日提交的美国临时专利申请No.61/293,870的权益。藉此为了所有目的将上述相关专利申请的全部公开内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及(E)-7-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的前药、包含该前药的药物组合物以及使用所述前药和药物组合物作为对抗病原微生物(尤其是对抗耐药微生物)的抗菌剂。
背景技术
Grant III，E.B.等人在于2007年2月20日公布的美国专利7,179,805 B2中公开了可用作抗菌剂的7-氨基亚烷基-杂环喹诺酮和萘啶酮。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐：
Figure BDA00002119244700011
其中
R1选自
Figure BDA00002119244700021
Figure BDA00002119244700022
和-P(O)(OR7)2；
R3选自氢、低级烷基、苄基、-CH2CO2H、-(CH2)4NH2和-CH2N(CH3)2；
R4选自氢和低级烷基；
R5选自氢、
Figure BDA00002119244700023
和-C(O)-(CH2)2-C(O)-mPEG(2000)；
R6选自低级烷基和-(CH2)4-NH2；
每个R7独立地选自低级烷基。
本发明还涉及式(II)化合物及其可药用盐：
其中R2为低级烷基。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。本发明还涉及制备式(II)化合物的方法。本发明还涉及根据本文所述方法制备的产物。
本发明的示例是包含可药用载体和本文所述的式(I)化合物或式(II)化合物的药物组合物。本发明的一个示例是通过将本文所述的式(I)化合物或式(II)化合物与可药用载体混合而制备的药物组合物。本发明的一个示例是制备药物组合物的方法，其中包括将本文所述的式(I)化合物或式(II)化合物与可药用载体混合。
已经发现的是，本发明的化合物和包含所述化合物的组合物在凭借以下方式施用于哺乳动物时是有效的抗菌剂：其转化成一种具有抗广泛范围病原微生物的活性的试剂，该试剂具有抗耐药微生物的活性优势。此外，已经发现的是，本发明的化合物具有合适的药用特性，包括在药用可接受pH下用于静脉内施用的足够水溶解度。相应地，本发明还涉及一种治疗具有由细菌感染引起或促成的病症的受试者的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述式(I)化合物或式(II)化合物。
本发明还涉及一种预防受试者受到由细菌感染引起或促成的病症危害的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效剂量的式(I)化合物或式(II)化合物的药物组合物。
本发明还涉及式(I)化合物或式(II)化合物的用于制备药剂的用途，所述药剂用于在有需要的受试者中来治疗和/或预防由细菌感染引起或促成的病症。在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物或式(II)化合物的用于制备药剂的用途，所述药剂用于在有需要的受试者中来治疗和/或预防由与耐药菌相关的细菌感染引起或促成的病症。
具体实施方式
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐：
Figure BDA00002119244700031
其中R1如本文所定义。本发明还涉及式(II)化合物及其可药用盐：
Figure BDA00002119244700041
其中R2如本文所定义。式(I)化合物和式(II)化合物是前药，这些前药在施用于哺乳动物时会转化为式(M)化合物：
Figure BDA00002119244700042
也称为(E)-7-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。因此，式(I)化合物和式(II)化合物可用于治疗由病原微生物，优选地耐药微生物，所引起的感染或感染性疾病。
在本发明的一个实施例中，R1为
Figure BDA00002119244700043
在本发明的另一个实施例中，R1为
Figure BDA00002119244700044
并且立构中心优选地以大于或等于约75％对映体过量的(S)立体构型存在、优选地以大于或等于约85％对映体过量的(S)立体构型存在、更优选地以大于或等于约95％对映体过量的(S)立体构型存在、还更优选地以大于或等于约99％对映体过量的(S)立体构型存在。
在本发明的一个实施例中，R3选自氢、甲基、异丙基、异丁基、苄基、-CH2CO2H、-(CH2)4NH2和-CH2N(CH3)2。
在本发明的另一个实施例中，R4选自氢、甲基和乙基。在本发明的另一个实施例中，R4选自氢和甲基。在本发明的另一个实施例中，R4为氢。
在本发明的一个实施例中，R5选自氢、 和-C(O)-(CH2)2-C(O)-mPEG(2000)。在本发明的另一个实施例中，R5选自氢、
Figure BDA00002119244700053
在本发明的一个实施例中，R5为并且立构中心以大于或等于约75％对映体过量的(S)立体构型存在、优选地以大于或等于约85％对映体过量的(S)立体构型存在、更优选地以大于或等于约95％对映体过量的(S)立体构型存在、还更优选地以大于或等于约99％对映体过量的(S)立体构型存在。
在本发明的另一个实施例中，R5为
Figure BDA00002119244700055
并且立构中心以大于或等于约75％对映体过量的(S)立体构型存在、优选地以大于或等于约85％对映体过量的(S)立体构型存在、更优选地以大于或等于约95％对映体过量的(S)立体构型存在、还更优选地以大于或等于约99％对映体过量的(S)立体构型存在。
在本发明的一个实施例中，R1为在本发明的一个实施例中，R1为
Figure BDA00002119244700062
在本发明的一个实施例中，R6选自甲基、异丙基和-(CH2)4NH2。在本发明的另一个实施例中，R1为在本发明的一个实施例中，R1为在本发明的另一个实施例中，R1为
Figure BDA00002119244700065
在本发明的一个实施例中，R1选自
Figure BDA00002119244700066
Figure BDA00002119244700067
Figure BDA00002119244700071
在本发明的另一个实施例中，R1选自
Figure BDA00002119244700072
Figure BDA00002119244700073
Figure BDA00002119244700081
Figure BDA00002119244700082
在本发明的另一个实施例中，R1选自
Figure BDA00002119244700083
Figure BDA00002119244700084
在本发明的另一个实施例中，R1选自
Figure BDA00002119244700085
Figure BDA00002119244700086
在本发明的一个实施例中，R1选自-PO(OR7)2，其中每个R7独立地选自低级烷基。在本发明的另一个实施例中，每个R7选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基。在本发明的另一个实施例中，两个R7基团相同并且均选自低级烷基。在本发明的另一个实施例中，两个R7基团相同并且均选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基。在本发明的另一个实施例中，两个R7基团相同并且均为乙基。
在本发明的一个实施例中，R2选自甲基、乙基、异丙基、异丁基和叔丁基。在本发明的另一个实施例中，R2选自乙基和异丙基。
本发明另外的实施例包括其中选择用于本文所定义的一个或多个变量(即R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7)的取代基被独立选择为选自本文定义的完整目录的任何单个取代基或任何取代基子集的那些实施例。本发明的代表性化合物列于下表1-2中。本发明的另一个实施例是选自下表1-2中所列的代表性化合物的任何单个化合物或化合物子集。
表1：式(I)代表性化合物
Figure BDA00002119244700091
Figure BDA00002119244700101
Figure BDA00002119244700111
表2：式(II)代表性化合物
Figure BDA00002119244700112
在另外的实施例中，本发明涉及一种或多种式(I)化合物，其选自
7-{3-[2-((2S)-2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物1)；
7-(3-{2-[(2S)-2-((2S)-2-氨基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-1-氟亚乙基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物2)；
7-{3-[2-((2S)-2-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物3)；
7-{3-[2-((2S)-2-氨基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物4)；
7-{3-[2-((2S)-2-氨基-3-羧基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物5)；
7-{3-[2-(2-氨基-乙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物6)；
1-环丙基-6-氟-7-{3-[1-氟-2-((2S)-2-甲基氨基-丙酰氨基)-亚乙基]-哌啶-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物7)；
1-环丙基-6-氟-7-{3-[1-氟-2-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧基羰基氨基)-亚乙基]-哌啶-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物8)；
1-环丙基-7-{3-[2-((2S)-2，6-二氨基-己酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸二盐酸盐(化合物9)；
7-(3-{2-[(2S)-2-((2S)-2-氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-1-氟亚乙基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物10)；
1-环丙基-7-{3-[2-(二乙氧基-磷酰基氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸钠盐(化合物13)；
7-{3-[2-((2S)-2-氨基-3-二甲基氨基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸二盐酸盐(化合物14)；
1-环丙基-7-[3-(2-{[(2S)-1-((2S)-2，6-二氨基-己酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸二盐酸盐(化合物15)；
7-(3-{2-[2-((2S)-2-氨基-4-羧基-丁酰氨基)-乙酰氨基]-1-氟亚乙基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物16)；以及
Figure BDA00002119244700121
(化合物17)。
在另一个实施例中，本发明涉及选自1-环丙基-7-[3-(2-{[(2S)-1-((2S)-2，6-二氨基-己酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物15)及其可药用盐(例如，相应的二盐酸盐)的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及一种或多种选自以下的式(II)化合物：
7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐(化合物11)；
7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸异丙酯盐酸盐(化合物12)；及所述化合物的可药用盐。
如本文所用，术语“烷基”无论是单独使用还是作为取代基的部分使用，均包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外指明，否则“低级”在用于烷基时意指具有1至4个碳原子的碳链组合物。因此，低级烷基应当包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
当某些基团被“取代”时(如，烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基等)，该基团可具有一个或多个取代基，优选1至5个取代基，更优选1至3个取代基，最优选1至2个取代基，均独立地选自取代基列表。
就取代基而言，术语“独立地”意指在可能有不止一个此类取代基时，这些取代基彼此可以相同或者不同。
如本文所用，“*”标号应表示存在立构中心。当根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以对映体的形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对映体存在。应当理解，所有此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。优选地，如果化合物作为对映体存在，则对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地以大于或等于约90％的对映体过量存在，更优选地以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，如果化合物作为非对映体存在，则非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在、更优选地以大于或等于约90％的非对映体过量存在、还更优选地以大于或等于约95％的非对映体过量存在、还更优选地以大于或等于约98％的非对映体过量存在、最优选地以大于或等于约99％的非对映体过量存在。
此外，本发明化合物的一些晶体形式可以多晶型存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，一些本发明的化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围中。
在本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：
Boc或BOC       ＝叔丁氧羰基
(Boc)2O        ＝Boc酸酐
BOP            ＝苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-膦六氟磷酸盐
i-Bu           ＝异丁基
DBU            ＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM            ＝二氯甲烷
DIPEA或DIEA    ＝二异丙基乙胺
DMF            ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO           ＝二甲基亚砜
Et             ＝乙基
Et3N           ＝三乙胺
EtO            ＝乙氧基
EtOAc          ＝乙酸乙酯
HATU           ＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N”，N”-四甲基脲六氟磷
                  酸酯
HPLC           ＝高效液相色谱
Me             ＝甲基
MeCN           ＝乙腈
MeO            ＝甲氧基
MsO            ＝甲烷磺酰氧基
NMP            ＝N-甲基-2-吡咯烷酮
i-Pr2NEt       ＝二异丙基乙胺
PyBrOP         ＝三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
TEA            ＝三乙胺
TFA            ＝三氟乙酸
THF            ＝四氢呋喃
如本文所用，除非另外指明，否则术语“分离的形式”应意指该化合物以与和另外化合物形成的任何固体混合物、溶剂体系或生物环境分开的形式存在。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物以分离的形式存在和/或制备。在本发明的另一个实施例中，式(II)化合物以分离的形式存在和/或制备。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的化合物”应意指分离的化合物中杂质的摩尔百分数小于约5摩尔％、优选小于约2摩尔％、更优选小于约0.5摩尔％、最优选小于约0.1摩尔％。在本发明的实施例中，式(I)化合物以基本上纯的化合物形式存在和/或制备。在本发明的另一个实施例中，式(II)化合物以基本上纯的化合物形式存在和/或制备。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上不含相应盐形式”用于描述式(I)化合物或式(II)化合物时，应表示在式(I)化合物或式(II)化合物的分离碱中相应盐形式的摩尔％小于约5摩尔％，优选地小于约2摩尔％，更优选地小于约0.5摩尔％，最优选地小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施例中，(I)化合物以基本上不含相应盐形式的化合物的形式存在和/或制备。在本发明的另一个实施例中，式(II)化合物以基本上不含相应盐形式的化合物的形式存在和/或制备。
如本文所用，术语“预防有效量”是指用于对与细菌感染相关的病症、症状或其表现的发展进行预防的活性化合物或药剂的量。因此，该有效量能在组织系统、动物或人体中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物学或医学反应，包括所治疗疾病或异常的症状的缓解。
术语“耐药的”或“耐药性”是指微生物可在存在常规、有效浓度的当前可用抗菌剂(例如抗生素)的情况下存活的特性。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗(动词)”、“治疗(名词)”等应包括出于抗击疾病、病症或异常的目的对受试者或患者(优选地为哺乳动物，更优选地为人)进行施治和护理，并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病症或异常。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“预防”应当包括(a)一种或多种症状的频率的降低；(b)一种或多种症状的严重程度的减轻；(c)额外症状的发展的延迟或避免；和/或(d)异常或病症的发展的延迟或避免。
本领域技术人员会认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，对其有需要的受试者(即需要进行预防的受试者)应包括任何已经历或表现出所要预防的异常、疾病或病症的至少一种症状的受试者或患者(优选地为哺乳动物，更优选地为人)。此外，有需要的受试者还可以是没有表现出要预防的异常、疾病或病症的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为有发展所述异常、疾病或病症的风险的受试者(优选地为哺乳动物，更优选地为人)。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的异常或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为有发展异常、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
如本文所用，术语“受试者”指已成为治疗、观察或试验对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。优选地，受试者已经历和/或表现出须治疗和/或须预防的疾病或异常的至少一种症状。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人体上引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或异常的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的产品。
如本书面说明书更广泛地提供，本文所用的诸如“反应”等术语涉及化学实体，所述化学实体为以下任一者：(a)此类化学实体的实际述及的形式，和b)此类化学实体在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。
本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供期望的产物。本领域技术人员还将认识到，在本文所示的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙述，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
为了提供更简洁的描述，本文所给定的某些定量表述没有用术语“约”来限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给定的每个量意指实际的给定值，并且其还意指根据本领域一般技术将可以合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所致的近似值。
为了提供更准确的描述，本文的一些定量表述被叙述为约量X至约量Y的范围。应当理解，如果提及一个范围时，则该范围不限于所述的上限和下限，而是包括约量X至约量Y的全部范围，或其中的任何量或范围。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的例子在下文的详细说明中给出。本领域技术人员将认识到，所述例子的列表并非旨在且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中阐述的本发明。
在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，例如Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973(《有机化学中的保护基团》，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973年)；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，John Wiley&Sons，1991年)中所述。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯，即式-C(O)O-R表示的基团，其中R为(例如)甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺，即式-C(O)-R’表示的基团，其中R’为(例如)甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物，即式-SO2-R”表示的基团，其中R”为(例如)甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基团可在例如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，John Wiley&Sons，1991年)的文献中找到。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与具有旋光活性的酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离的碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
另外，手性HPLC与标准对比可用于确定对映体过量百分比(％ee)。对映体过量可根据如下公式计算
[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％
其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S对映体的摩尔份数，使得R摩尔+S摩尔＝1。作为另外一种选择，也可如下所述由所需的对映体和制备的混合物的比旋光度计算对映体过量：
ee＝([α-obs]/[α-max])×100。
为了用于药物中，本发明化合物的盐指无毒的“可药用盐”。然而，其他的盐也可用于制备本发明化合物或它们的可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，其合适的可药用盐可以包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括但不限于下列盐：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸包括但不限于下列酸：乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸。
可用于制备可药用盐的代表性碱包括但不限于下列碱：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
式(II)化合物可按照方案1中所概述的方法制备。
Figure BDA00002119244700191
Figure BDA00002119244700201
方案1
相应地，式(V)化合物(也称为(E)-7-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸)为已知化合物，根据已知方法对其进行保护，以生成相应的式(VI)化合物，其中PG1为相应的氮保护基团。例如，式(V)化合物可以在存在有机碱(例如TEA、DIPEA等)的情况下、在适当选择的有机溶剂(例如THF、DCM等)中与BOC酸酐反应，生成相应的式(VI)化合物，其中PG1为BOC。
式(VI)化合物与适当取代的式(VII)化合物(其中X为Br、I、OMs等，是已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在存在适当选择的有机或无机碱(例如Cs2CO3、K2CO3、DBU等)的情况下；在适当选择的有机溶剂(例如乙腈、NMP等)中反应，生成相应的式(VIII)化合物。
根据已知的方法将式(VIII)化合物去保护，生成相应的式(II)化合物。例如，其中PG1为BOC的式(VIII)化合物可通过与适当选择的酸(例如HCl、TFA等)；在适当选择的有机溶剂(例如DCM、1，4-二氧戊环等)或所述溶剂的混合物(例如1，4-二氧戊环和DCM的混合物)中反应而去保护。
其中R1为-P(O)(OR7)2的式(I)化合物可按照以下方案2中所概述的方法制备。
方案2
相应地，使式(V)化合物(已知化合物)与适当取代的式(IX)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在存在适当选择的有机碱(例如TEA、DIPEA等)的情况下；在适当选择的有机溶剂(例如THF、二氯甲烷、1，4-二氧戊环等)中反应；以生成相应的式(Ia)化合物。
式(I)化合物(其中R1为
Figure BDA00002119244700212
)可根据方案3中所概述的方法制备。
Figure BDA00002119244700221
方案3
相应地，式(V)化合物(已知化合物)与式(X)化合物(也称为碳酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯4-硝基-苯酯，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在存在适当选择的有机碱(例如TEA、DIPEA等)的情况下；在适当选择的有机溶剂(例如THF、二氯甲烷、DMF等)中反应；以生成相应的式(Ib)化合物。
其中R1为
Figure BDA00002119244700222
的式(I)化合物可根据以下方案4中所概述的方法制备。
Figure BDA00002119244700223
Figure BDA00002119244700231
方案4
相应地，式(V)化合物(已知化合物)与式(XI)化合物(其中PG3为适当选择的氮保护基团，例如BOC等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在存在适当选择的偶联剂(例如HATU、BOP、PyBrOP等)的情况下；在存在有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下；在适当选择的有机溶剂(例如THF、二氯甲烷、DMF等)中反应；以生成相应的式(XII)化合物。
根据已知的方法将式(XII)化合物去保护，以生成相应的式(Ic)化合物。例如，其中PG3为BOC的式(XII)化合物可通过与适当选择的酸(例如HCl、TFA等)；在适当选择的有机溶剂(例如1，4-二氧戊环、DCM等)中反应而去保护。
式(Ic)化合物还可与适当取代的式(XIII)化合物(其中PG4为适当选择的氮保护基团，例如BOC等)；在存在适当选择的偶联剂(例如HATU、BOP、PyBrOP等)的情况下；在存在有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下；在适当选择的有机溶剂(例如THF、二氯甲烷、DMF等)中反应；以生成相应的式(XIV)化合物。
根据已知的方法将式(XIV)化合物去保护，以生成相应的式(Id)化合物。
本领域技术人员将认识到，在式(XIV)化合物中，R6基团包含活性基团(例如，氨基)，所述活性基团优选地在式(XIV)化合物与式(Ic)化合物反应之前受到保护。随后在正交反应条件下，根据已知方法在移除PG4保护基团的同时或采用单独的反应步骤移除所述保护基团。
式(I)化合物(其中R1为-C(O)-CH(R3)-NR4R5，其中R3、R4如本文所定义，并且其中R5选自氢、-C(O)-CH(CH3)-NH2、-C(O)-CH[(CH2)4NH2]-NH2和-C(O)-CH[(CH2)2CO2H]-NH2)可根据以下方案5中所概述的方法制备。
Figure BDA00002119244700251
Figure BDA00002119244700261
方案5
相应地，式(V)化合物(已知化合物)与适当取代的式(XV)化合物(其中PG5为适当选择的氮保护基团，例如BOC等)；在存在适当选择的偶联剂(例如HATU、BOP、PyBrOP等)的情况下；在存在有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下；在适当选择的有机溶剂(例如THF、二氯甲烷、DMF等)中反应，以生成相应的式(XVI)化合物。
作为另外一种选择，式(V)化合物(已知化合物)与适当取代的式(XV)化合物(其中PG5为适当选择的氮保护基团，例如BOC等)；在存在适当选择的式Cl-C(O)-O-(低级烷基)的氯甲酸酯的情况下；在存在有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下；以生成相应的式(XVI)化合物。
根据已知的方法将式(XVI)化合物去保护，以生成相应的式(Ie)化合物。例如，其中PG5为BOC的式(XVI)化合物可通过与适当选择的酸(例如HCl、TFA等)；在适当选择的有机溶剂(例如1，4-二氧戊环、DCM等)中反应而去保护。
本领域技术人员将认识到，在式(XV)化合物中，R3基团包含活性基团(例如，氨基)，所述活性基团优选地在式(XV)化合物与式(V)化合物的反应之前受到保护。随后在正交反应条件下，根据已知方法在移除PG5保护基团的同时或采用一个或多个单独的反应步骤移除所述保护基团。
式(Ie)化合物还任选地与适当取代的式(XVII)化合物(其中R8选自-CH3、-(CH2)4NH-PG7和-(CH2)2CO2-PG8，其中PG6和PG7分别为适当独立选择的氮保护基团，例如BOC等，并且其中PG8为适当选择的羧酸保护基团，例如叔丁基等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在存在适当选择的偶联剂(例如HATU、BOP、PyBrOP等)的情况下；在存在适当选择的有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下；在适当选择的有机溶剂(例如THF、二氯甲烷、DMF等)中反应；以生成相应的式(XVIII)化合物。
作为另外一种选择，式(Ie)化合物与适当取代的式(XVII)化合物(其中R8选自-CH3、-(CH2)4NH-PG7和-(CH2)2CO2-PG8，其中PG6和PG7分别为适当独立选择的氮保护基团，例如BOC等，并且其中PG8为适当选择的羧酸保护基团，例如叔丁基等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在存在适当选择的式Cl-C(O)-O-(低级烷基)的氯甲酸酯的情况下，其中低级烷基优选地为乙基或异丁基；在存在适当选择的有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下反应；以生成相应的式(XVIII)化合物。
随后根据已知方法将式(XVIII)化合物去保护，例如如上文中先前的去保护步骤所述，以生成相应的式(If)化合物。
本领域技术人员将认识到，可以选择PG6、PG7和PG8保护基团，从而在正交反应条件下，根据已知方法同时或采用一个或多个单独的反应步骤进行移除。
作为另外一种选择，式(I)化合物(其中R1为-C(O)-CH(R3)-NR4R5，其中R3和R4如本文所定义，并且其中R5选自-C(O)-CH(CH3)-NH2、-C(O)-CH[(CH2)4NH2]-NH2和-C(O)-CH[(CH2)2CO2H]-NH2)可按照以下方案6中所概述的方法制备。
Figure BDA00002119244700271
Figure BDA00002119244700281
方案6
相应地，适当取代的式(V)化合物(已知化合物)与适当取代的式(XIX)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在存在适当选择的偶联剂(例如HATU、BOP、PyBrOP等)的情况下；在存在有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下；在适当选择的有机溶剂(例如THF、二氯甲烷、DMF等)中反应；以生成相应的式(Ig)化合物。
本领域技术人员将认识到，在式(XVII)化合物中，R3和/或R5基团包含活性基团(例如，氨基)，所述活性基团优选地在式(XIX)化合物与式(V)化合物的反应之前受到保护。随后在正交反应条件下，根据已知方法同时或者采用一个或多个单独的反应步骤移除所述保护基团。
式(I)化合物(其中R1为-C(O)-CH2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-mPEG(2000))可按照以下方案7中所概述的方法制备。
Figure BDA00002119244700282
方案7
相应地，式(Ih)化合物(其中R1为-C(O)-CH2-NH2的式(I)化合物，如本文所述进行制备)与适当取代的式(XX)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在存在适当选择的有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下；在适当选择的有机溶剂(例如DMF、THF、二氯甲烷等)中反应；以生成相应的式(Ij)化合物。
本发明还包括药用组合物，该药用组合物含有一种或多种式(I)化合物和/或一种或多种式(II)化合物和可药用载体。可根据常规的药物配混技术，通过将一种或多种化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。根据期望的施用途径(如口服、肠胃外给药)，载体可采取多种形式。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂之类的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可涂覆诸如糖之类的物质或包覆肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于非肠道施药，载体通常由无菌水组成并且可添加其他成分以增加溶解度或防腐。还可利用水性载体连同合适的添加剂来制备注射用混悬剂或溶液剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明化合物与药用载体紧密混合，所述载体可采取多种形式，具体取决于所需制剂的施用形式(如口服或诸如肌内注射之类的肠胃外给药)。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药用介质。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂(如散剂、胶囊剂、胶囊锭剂和片剂)，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在施用方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，不过还可包含其它成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将含有为递送上述有效剂量所需的活性成分的量。本发明的药物组合物每单位剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.01至约1000mg或其中的任何量或范围，并且可以约0.01至约100mg/kg/天或其中的任何量或范围，优选地约0.1至约50mg/kg/天或其中的任何量或范围，更优选地约0.5至约25mg/kg/天或其中的任何量或范围，更优选地约1.0至约10.0mg/kg/天或其中的任何量或范围的剂量给药。然而，根据患者的要求、所治疗的病症的严重程度和所采用的化合物，剂量可以有所不同。可采用每日施用或周期后给药(post-periodic dosing)。
优选地，这些组合物为诸如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂的单位剂量形式；用于口服、肠胃外给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药，或用于经吸入或吹入施用。作为另外一种选择，组合物可以适于每周一次或每月一次给药的方式提供；例如，活性化合物的不溶性盐(如癸酸盐)可适于提供用于肌内注射的储库型(Depot)制剂。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成诸如片剂、丸剂和胶囊剂之类的等效剂型。然后将该固体预制剂组合物细分成含有0.01至约1,000mg或者其中的任何量或范围的本发明活性成分的上述类型的单位剂量形式。可将该新型组合物的片剂或丸剂进行包覆或者以其他方式配混，以生成能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，进而使内组分完整地进入十二指肠或延迟药物释放。有多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素之类的材料一起的多种聚合酸材料。
可掺入本发明新型组合物用于口服或注射施用的液体制剂包括水溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用食用油(棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)矫味的乳剂，以及酏剂和类似药用介质。适用于水混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成的或天然的胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明所述的方法也可以用包含本文所限定的化合物中的任一种和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可包含介于约0.01mg和1,000mg之间或其中任何量或范围的化合物；优选地约10至约500mg或其中任何量或范围的化合物，并且可以被构成任何适于所选施用模式的形式。载体包括必要且惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘结剂、助悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂(分别包括速释型、定时释放型和持续释放型)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的化合物可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内介质经鼻内形式施用，或通过本领域技术人员所熟知的透皮药贴施用。要以透皮递送体系的形式施用，在整个给药方案中剂量施用显然将是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服来说，可以将活性药物组分与口服、无毒性的药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必要时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式可包括经适当矫味的混悬剂或分散剂，如合成和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要静脉内给药时，采用等渗制剂，其通常包含合适的防腐剂。
本发明的化合物也可以脂质体递送体系(如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体)的形式施用。可以用多种磷脂(如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)来形成脂质体。
本发明的化合物也可以利用单克隆抗体作为单独的载体来递送，其中所述化合物分子连接至该载体上。也可以将本发明的化合物与作为靶向(targetable)药物载体的可溶性聚合物连接。此类聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，可将本发明化合物连接至可用于实现药物控制释放的一类可生物降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的式(I)化合物或式(II)化合物与药用载体紧密混合，该载体可采取多种形式，具体取决于期望施用(如口服或肠胃外给药)的制剂形式。合适的可药用载体是本领域所熟知的。有关这些可药用载体中的一些的描述可在American Pharmaceutical Association(美国药学协会)和PharmaceuticalSociety of Great Britain(英国药学会)出版的The Handbook ofPharmaceutical Excipients(《药用辅料手册》)中找到。
配制药物组合物的方法在多种出版物中均有描述，例如PharmaceuticalDosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，Volumes 1-3，edited by Lieberman et al(《药物剂型之片剂(第二修订增发版)》，第1-3卷，Lieberman等人编辑)；Pharmaceutical Dosage Forms：ParenteralMedications，Volumes 1-2，edited by Avis et al(《药物剂型之肠胃外药物》，第1-2卷，Avis等人编辑)；以及Pharmaceutical Dosage Forms：DisperseSystems，Volumes 1-2，edited by Lieberman et al(《药物剂型之分散体系》，第1-2卷，Lieberman等人编辑)；以上出版物由马塞尔·德克尔公司(MarcelDekker，Inc.)出版。
当需要用抗菌剂进行治疗时，可以任何上述组合物并根据本领域确立的给药方案施用本发明的化合物。
产品的日剂量可以在每个成人每天0.01至10,000mg的宽范围内或其中的任何量或范围内变化。对于口服，所述组合物优选以含有约0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500、750和1000毫克的活性成分的片剂的形式提供给待治疗的患者，以用于根据症状来调节剂量。有效量的药物通常以约0.01mg/kg至约100mg/kg体重/天或其中的任何量或范围的剂量水平给药。优选地，该范围为约0.1至约50mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约0.5至约25mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约1.0至约10mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。可以将化合物按每天1至4次的用药方案施用。
本领域技术人员可容易地确定要施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、制剂强度、施用方式和疾病状况的进展而有所不同。此外，与接受治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及施用时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员会认识到，使用合适的、已知的且通常接受的细胞和/或动物模型进行的体内试验和体外试验，均能预测受试化合物治疗或预防给定病症的能力。本领域技术人员还将认识到，人体临床试验(包括在健康受试者和/或遭受给定疾病的受试者中进行的人首次给药试验、剂量范围试验和疗效试验)可以根据临床和医学领域熟知的方法完成。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出的，并非旨在且不应该被解释为以任何方式限制实例之后的权利要求书中所列出的本发明。
在下面的实例中，一些合成产品被列为已经以“残余”的形式分离。本领域普通技术人员将会理解，术语“残余”不会限制产品分离的物理状态，并且可包括例如固体、油、泡沫、凝胶、浆料等。
实例1：化合物2
7-(3-{2-[(2S)-2-((2S)-2-氨基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-1-氟亚乙基}-哌啶-1- 基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-14-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
步骤A：7-(3-{2-[(2S)-2-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-丙酰氨基]- 1-氟亚乙基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA00002119244700341
将纯的ClCO2CH2CH3(1.77mL，18.5mmol)添加至Boc-L-丙氨酸-L-丙氨酸(5.0g，19.4mmol)和i-Pr2NEt(9.2mL，52.8mmol)的THF溶液(200mL)中。1小时后，将固态7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.0g，17.6mmol)添加至浑浊的混合物中。16小时后，用EtOAc稀释所得均匀溶液并用水和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成黄色凝胶。
1H NMR(DMF-d7，300MHz)：δ＝9.12(s，1H)，8.92-9.07(m，1H)，8.79-8.92(m，1H)，8.16(dd，J＝12.1，2.3Hz，1H)，4.65-4.78(m，1H)，4.53-4.64(m，1H)，4.50(br.s.，1H)，4.31-4.46(m，3H)，4.17-4.28(m，2H)，4.08-4.17(m，4H)，3.83(br.s.，2H)，2.79(br.s.，2H)，2.13(br.s.，2H)，1.71(dd，J＝17.0，7.2Hz，3H)，1.50-1.63(m，5H)，1.45ppm(d，J＝6.0Hz，9H)。
步骤B：7-(3-{2-[(2S)-2-((2S)-2-氨基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-1-氟亚乙基}- 哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
Figure BDA00002119244700342
将4M HCl二氧杂环己烷溶液(70mL，278.4mmol)添加至7-(3-{2-[2-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-1-氟亚乙基}-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(9.2g，13.9mmol)的CH2Cl2溶液(70mL)中。2小时后，在烧瓶底部滗出液体的残余。用CH2Cl2(3X)洗涤残余，然后进行真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝14.96(s，1H)，8.71(s，1H)，8.65(d，J＝7.5Hz，1H)，8.38-8.51(m，1H)，8.15(br.s.，3H)，7.76(dd，J＝12.4，1.9Hz，1H)，4.23-4.40(m，1H)，4.18(br.s.，1H)，3.92-4.10(m，4H)，3.83(br.s.，1H)，3.74(d，J＝2.3Hz，3H)，3.38-3.48(m，2H)，2.30-2.44(m，2H)，1.73(br.s.，2H)，1.29(dd，J＝15.6，7.0Hz，3H)，1.09-1.22(m，4H)，0.96-1.09ppm(m，3H)；MS m/z 562(M+H)。
实例2：化合物6
7-{3-[2-(2-氨基-乙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲 氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
步骤A：7-{3-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}- 1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA00002119244700351
将纯的ClCO2CH2CH3(1.77mL，18.5mmol)添加至Boc-甘氨酸(3.4g，19.3mmol)和i-Pr2NEt(9.2mL，52.8mmol)的THF溶液(200mL)中。1小时后，将固态7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.0g，17.6mmol)添加至浑浊的混合物中。16小时后，用EtOAc稀释所得均匀溶液并用水和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成黄色凝胶。
1H NMR(氯仿-d，300MHz)：δ＝14.87(s，1H)，8.78(s，1H)，7.76(d，J＝12.4Hz，1H)，6.91(br.s.，1H)，5.31-5.39(m，1H)，4.13-4.27(m，2H)，4.08(tt，J＝7.3，3.7Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.79(s，3H)，3.76-3.83(m，2H)，3.47(br.s.，2H)，2.45(t，J＝5.3Hz，2H)，1.80(br.s.，2H)，1.43(s，9H)，1.23-1.33(m，2H)，0.98-1.10ppm(m，2H)
步骤B：7-{3-[2-(2-氨基-乙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6- 氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
Figure BDA00002119244700361
将4M HCl二氧杂环己烷溶液(63mL，253.5mmol)添加至7-{3-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(7.3g，12.7mmol)的CH2Cl2溶液(63mL)中。2小时后，在烧瓶底部滗出液体的残余。用CH2Cl2(3X)洗涤残余，然后进行真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝14.95(br.s.，1H)，8.87(t，J＝5.1Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.14(br.s.，3H)，7.76(d，J＝12.1Hz，1H)，4.13-4.27(m，2H)，4.08(d，J＝5.3Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.75(s，3H)，3.49-3.56(m，1H)，3.43(br.s.，2H)，3.32-3.40(m，1H)，2.39(br.s.，2H)，1.73(br.s.，2H)，1.09-1.21(m，2H)，0.98-1.09ppm(m，2H)；MS m/z 477(M+H)。
实例3：化合物9
1-环丙基-7-{3-[2-((2S)-2，6-二氨基己酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-6- 氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸二盐酸盐
步骤A：7-{3-[2-((2S)-2，6-二叔丁氧羰基氨基-己酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌 啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA00002119244700371
将纯的ClCO2i-Bu(2.4mL，18.4mmol)添加至(S)-2，6-二叔丁氧羰基氨基己酸(3.4g，19.3mmol)和i-Pr2NEt(9.1mL，52.6mmol)的THF溶液(200mL)中。1小时后，将固态7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.0g，17.6mmol)添加至浑浊的混合物中。16小时后，用EtOAc稀释所得均匀溶液并用水和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成黄色凝胶。
MS m/z 734(M+H)。
步骤B：1-环丙基-7-{3-[2-((2S)-2，6-二氨基己酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶- 1-基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸二盐酸盐
Figure BDA00002119244700372
将4M HCl二氧杂环己烷溶液(31mL，123mmol)添加至7-{3-[2-((2S)-2，6-二叔丁氧羰基氨基-己酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(9.0g，12.3mmol)的CH2Cl2溶液(100mL)中。2小时后，在烧瓶底部滗出液体的残余。用CH2Cl2(3X)洗涤残余，然后进行真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ14.93(s，1H)，8.82(s，1H)，7.86(d，J＝12.06Hz，1H)，6.58(br.s.，1H)，5.07(br.s.，1H)，4.62(br.s.，1H)，4.19(d，J＝5.65Hz，1H)，4.03-4.15(m，2H)，3.98(s，3H)，3.42-3.52(m，2H)，3.19(qd，J＝4.52，7.41Hz，2H)，3.02-3.14(m，2H)，2.45(br.s.，2H)，1.73-1.87(m，2H)，1.68(s，4H)，1.33-1.56(m，4H)，1.21-1.30(m，2H)，0.96-1.07(m，2H)；MS m/z548(M+H)。
实例4：化合物1
7-{3-[2-((2S)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙 基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
步骤A：7-{3-[2-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氨基)-1-氟亚乙基]- 哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA00002119244700381
将纯的ClCO2CH2CH3(1.8mL，18.4mmol)添加至(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(4.6g，21.1mmol)和i-Pr2NEt(9.1mL，52.6mmol)的THF溶液(200mL)中。1小时后，将固态7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.0g，17.6mmol)添加至浑浊的混合物中。16小时后，用EtOAc稀释所得均匀溶液并用水和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成黄色凝胶。
MS m/z 619(M+H)。
步骤B：7-{3-[2-((2S)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}- 1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
Figure BDA00002119244700382
将4M HCl二氧杂环己烷溶液(38mL，152mmol)添加至7-{(3-[2-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(9.5g，15.4mmol)的CH2Cl2溶液(100mL)中。2小时后，在烧瓶底部滗出液体的残余。用CH2Cl2(3X)洗涤残余，然后进行真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ14.79(s，1H)，8.82(s，1H)，7.79-7.98(m，1H)，6.26(br.s.，1H)，4.92(br.s.，1H)，4.20(dd，J＝6.03，9.80Hz，1H)，4.09-4.17(m，2H)，4.01-4.09(m，2H)，3.95-4.01(m，2H)，3.85(dd，J＝6.22，8.48Hz，1H)，3.73-3.78(m，3H)，3.40-3.52(m，2H)，2.46(br.s.，2H)，1.74-1.86(m，2H)，1.34-1.49(m，3H)，1.17-1.30(m，3H)，0.97-1.08(m，4H)；MS m/z 519(M+H)。
实例5：化合物3
7-{3-[2-((2S)-2-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙 基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
步骤A：7-{3-[2-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-1-氟亚乙 基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA00002119244700391
将纯的ClCO2CH2CH3(1.8mL，18.4mmol)添加至(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酸(4.7g，17.5mmol)和i-Pr2NEt(9.1mL，52.6mmol)的THF溶液(200mL)中。1小时后，将固态7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.0g，17.6mmol)添加至浑浊的混合物中。16小时后，用EtOAc稀释所得均匀溶液并用水和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成黄色凝胶。
MS m/z 667(M+H)。
步骤B：7-{3-[2-((2S)-2-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1- 基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
Figure BDA00002119244700401
将4M HCl二氧杂环己烷溶液(30mL，120mmol)添加至7-{3-[2-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.0g，12.0mmol)的CH2Cl2溶液(100mL)中。2小时后，在烧瓶底部滗出液体的残余。用CH2Cl2(3X)洗涤残余，然后进行真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.96(br.s.，1H)，8.90(s，1H)，8.67-8.75(m，1H)，8.17-8.34(m，3H)，7.71-7.83(m，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.15-7.25(m，2H)，4.11-4.27(m，2H)，4.02-4.09(m，3H)，3.83-4.02(m，2H)，3.73(s，3H)，3.44(q，J＝6.78Hz，4H)，2.98(d，J＝6.78Hz，2H)，2.39(br.s.，2H)，1.73(br.s.，2H)，0.98-1.24(m，2H)；MS m/z 567(M+H)。
实例6：化合物15
1-环丙基-7-[3-(2-{[(2S)-1-((2S)-2，6-二氨基-己酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸二盐 酸盐
步骤A：7-(3-{2-[((2S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羰基)-氨基]-1-氟亚乙 基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
将固态HATU(6.7g，17.5mmol)添加至7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(8.0g，17.5mmol)、(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(3.8g，17.5mmol)和i-Pr2NEt(9.7mL，55.5mmol)的THF溶液(200mL)中，并且将所得混合物加热至40℃。在40℃下保持16小时后，用EtOAc稀释所得混合物并用水和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成黄色凝胶。
MS m/z 617(M+H)。
步骤B：1-环丙基-6-氟-7-(3-{1-氟-2-[((2S)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-亚乙 基}-哌啶-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
Figure BDA00002119244700411
将4M HCl二氧杂环己烷溶液(32mL，128mmol)添加至7-(3-{2-[((2S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羰基)-氨基]-1-氟亚乙基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.0g，13.0mmol)的CH2Cl2溶液(100mL)中。2小时后，在烧瓶底部滗出液体的残余。用CH2Cl2(3X)洗涤残余，然后进行真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
MS m/z 517(M+H)。
步骤C：7-[3-(2-{[(2S)-1-((2S)-2，6-二叔丁氧羰基氨基-己酰基)-吡咯烷-2- 羰基]-氨基}-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢 喹啉-3-羧酸
Figure BDA00002119244700412
将固态HATU(4.5g，11.9mmol)添加至1-环丙基-6-氟-7-(3-{1-氟-2-[((2S)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-亚乙基}-哌啶-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(7.0g，11.9mmol)、(S)-2，6-二叔丁氧羰基氨基-己酸(4.9g，14.3mmol)和i-Pr2NEt(6.1mL，35.6mmol)的THF溶液(200mL)中，并且将所得混合物加热至40℃。在40℃下保持16小时后，用EtOAc稀释所得混合物并用水和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成黄色凝胶状的标题化合物。
MS m/z 845(M+H)。
步骤D：1-环丙基-7-[3-(2-{[(2S)-1-((2S)-2，6-二氨基-己酰基)-吡咯烷-2- 羰基]-氨基}-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧 酸二盐酸盐
Figure BDA00002119244700421
将4M HCl二氧杂环己烷溶液(49mL，196mmol)添加至7-[3-(2-{[(2S)-1-((2S)-2，6-二叔丁氧羰基氨基-己酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.2g，9.7mmol)的CH2Cl2溶液(100mL)中。2小时后，在烧瓶底部滗出液体的残余。用CH2Cl2(3X)洗涤残余，然后进行真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ14.96(br.s.，1H)，8.71(s，1H)，7.74(d，J＝11.98Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.31(br.s.，1H)，4.07(br.s.，3H)，3.91(br.s.，2H)，3.55(s，2H)，3.40(br.s.，3H)，2.70-2.80(m，3H)，2.68(s，3H)，2.37(br.s.，2H)，2.07(br.s.，1H)，1.70(br.s.，4H)，1.57(br.s.，1H)，1.52(br.s.，2H)，1.39(br.s.，2H)，1.20-1.29(m，4H)，1.13(br.s.，3H)，1.00(br.s.，2H)；MS m/z 645(M+H)。
实例7：化合物10
7-(3-{2-[(2S)-2-((2S)-2-氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-1-氟亚乙基}- 哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
步骤A：(2S)-2-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-4-甲基戊酸
Figure BDA00002119244700431
将固态(Boc)2O添加至(S，S)2-(2-氨基-丙酰氨基)-4-甲基戊酸(5.0g，24.7mmol)的THF/水溶液(100mL/20mL)中。3小时后，用EtOAc稀释所得混合物并用水和盐水进行洗涤，使其干燥(Na2SO4)、浓缩，将所得残余在不进行进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。
步骤B：7-(3-{2-[(2S)-2-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰 氨基]-1-氟亚乙基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉- 3-羧酸
Figure BDA00002119244700432
将固态HATU(7.0g，18.5mmol)添加至7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(8.4g，18.5mmol)、(S，S)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-4-甲基戊酸(5.6g，18.5mmol)和i-Pr2NEt(9.7mL，55.5mmol)的THF溶液(200mL)中，并且将所得混合物加热至40℃。在40℃下保持16小时后，用EtOAc稀释所得混合物并用水和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成黄色凝胶状的标题化合物。
1H NMR(氯仿-d，300MHz)：δ＝14.88(br.s.，1H)，8.80(s，1H)，7.67-7.97(m，1H)，6.53-6.70(m，1H)，5.31(s，1H)，5.01-5.19(m，1H)，4.35-4.50(m，1H)，4.16(br.s.，1H)，4.02-4.13(m，3H)，3.99(s，2H)，3.77(s，3H)，3.43-3.50(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，1.73-1.86(m，2H)，1.48-1.72(m，3H)，1.43(d，J＝2.3Hz，9H)，1.35(d，J＝7.2Hz，3H)，1.21-1.31(m，2H)，0.99-1.08(m，2H)，0.87(d，J＝6.0Hz，3H)，0.90ppm(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤C：7-(3-{2-[(2S)-2-((2S)-2-氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-1-氟 亚乙基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸 盐
Figure BDA00002119244700441
将4M HCl二氧杂环己烷溶液(70mL，284.4mmol)添加至7-(3-{2-[(2S)-2-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-1-氟亚乙基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(10.0g，14.2mmol)的CH2Cl2溶液(70mL)中。2小时后，在烧瓶底部滗出液体的残余。用CH2Cl2(3X)洗涤残余，然后进行真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.71(s，1H)，8.38-8.58(m，2H)，8.04-8.26(m，3H)，7.75(d，J＝12.4Hz，1H)，4.31(td，J＝8.8，5.5Hz，1H)，4.13-4.23(m，1H)，4.01(d，J＝5.3Hz，1H)，3.96(br.s.，2H)，3.81(d，J＝11.3Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.32-3.47(m，3H)，2.51(d，J＝1.5Hz，2H)，2.38(br.s.，2H)，1.65-1.81(m，2H)，1.49-1.64(m，1H)，1.30-1.48(m，2H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97-1.19(m，2H)，0.76-0.91ppm(m，6H)；MS m/z 604(M+H)。
实例8：化合物16
7-(3-{2-[2-((2S)-2-氨基-4-羧基-丁酰氨基)-乙酰氨基]-1-氟亚乙基}-哌啶- 1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
步骤A：7-(3-{2-[2-((2S)-4-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基氨基-丁酰氨基)-乙 酰氨基]-1-氟亚乙基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹 啉-3-羧酸
Figure BDA00002119244700451
将固态HATU(5.4g，14.3mmol)添加至7-{3-[2-(2-氨基-乙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(7.0g，13.6mmol)(根据以上实例2中所述的工序制备)、(S)-2-叔丁氧羰基氨基-戊二酸5-叔丁酯(4.3g，14.3mmol)和i-Pr2NEt(11.9mL，68.2mmol)的THF溶液(130mL)中，并且将所得混合物加热至40℃。在40℃下保持16小时后，用EtOAc稀释所得混合物并用水和盐水进行洗涤，使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成黄色凝胶。
1H NMR(氯仿-d，400MHz)：δ＝14.85(s，1H)，8.82(s，1H)，7.86(d，J＝12.2Hz，1H)，6.95-7.13(m，1H)，6.70-6.87(m，1H)，5.52(br.s.，1H)，4.21(br.s.，1H)，4.16-4.26(m，1H)，3.85-4.09(m，6H)，3.77(s，3H)，3.46(br.s.，2H)，2.39-2.49(m，3H)，2.28-2.38(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，1.87-2.00(m，1H)，1.79(br.s.，2H)，1.45(s，9H)，1.43(s，9H)，1.23-1.30(m，2H)，0.98-1.08ppm(m，2H)。
步骤B：7-(3-{2-[2-((2S)-2-氨基-4-羧基-丁酰氨基)-乙酰氨基]-1-氟亚乙 基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
Figure BDA00002119244700452
将4M HCl二氧杂环己烷溶液(59mL，236.3mmol)添加至7-(3-{2-[2-((2S)-4-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基氨基-丁酰氨基)-乙酰氨基]-1-氟亚乙基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(9.0g，11.8mmol)的CH2Cl2溶液(60mL)中。2小时后，在烧瓶底部滗出液体的残余。用CH2Cl2(3X)洗涤残余，然后进行真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝8.84(t，J＝5.9Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.48(t，J＝5.4Hz，1H)，8.41(br.s.，3H)，7.76(d，J＝12.2Hz，1H)，4.13-4.23(m，1H)，3.90-4.13(m，4H)，3.79-3.88(m，1H)，3.75-3.78(m，1H)，3.74(s，3H)，3.42(br.s.，2H)，2.32-2.41(m，4H)，1.85-2.03(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.60(s，1H)，1.14(d，J＝6.8Hz，2H)，0.99-1.06ppm(m，2H)；MS m/z 606(M+H)。
实例9：化合物14
7-{3-[2-((2S)-2-氨基-3-二甲基氨基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}- 1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸二盐酸盐
步骤A：7-{3-[2-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-二甲基氨基-丙酰氨基)-1-氟 亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA00002119244700461
将固态HATU(7.9g，20.7mmol)添加至7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(9.0g，19.7mmol)、(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-二甲基氨基丙酸(4.8g，20.7mmol)和i-Pr2NEt(10.3mL，59.2mmol)的THF溶液(200mL)中，并且将所得混合物加热至45℃。在45℃下保持16小时后，用EtOAc稀释所得混合物并用水和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成黄色凝胶。
1H NMR(氯仿-d，400MHz)：δ＝8.75-8.86(m，1H)，8.45(br.s.，1H)，7.85(d，J＝12.2Hz，1H)，5.51(br.s.，1H)，4.13-4.30(m，1H)，4.03-4.12(m，3H)，4.00(br.s.，2H)，3.77(s，3H)，3.68-3.75(m，1H)，3.41-3.51(m，2H)，3.21(q，J＝7.3Hz，1H)，2.81(s，6H)，2.62-2.73(m，1H)，2.57(d，J＝10.3Hz，1H)，1.73-1.88(m，2H)，1.43(s，9H)，1.22-1.33(m，2H)，0.95-1.09ppm(m，2H)；MS m/z634(M+H)。
步骤B：7-{3-[2-((2S)-2-氨基-3-二甲基氨基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌 啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸二盐酸盐
Figure BDA00002119244700471
将4M HCl二氧杂环己烷溶液(67mL，268.3mmol)添加至7-{3-[2-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-二甲基氨基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.5g，13.4mmol)的CH2Cl2溶液(64mL)中。2小时后，在烧瓶底部滗出液体的残余。用CH2Cl2(3X)洗涤残余，然后进行真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝10.97(br.s.，1H)，9.50(t，J＝5.4Hz，1H)，8.80(br.s.，3H)，8.71(s，1H)，7.77(d，J＝12.2Hz，1H)，4.50(br.s.，1H)，4.04-4.27(m，3H)，3.89-4.04(m，2H)，3.75(s，3H)，3.38-3.52(m，4H)，2.87(br.s.，6H)，2.40(dt，J＝12.3，6.4Hz，2H)，1.74(br.s.，2H)，1.28(dd，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.10-1.20(m，2H)，0.99-1.09ppm(m，2H)；MS m/z 534(M+H)。
实例10：化合物4
7-{3-[2-((2S)-2-氨基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟- 8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
步骤A：7-{3-[2-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶- 1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
将固态HATU(7.3g，19.3mmol)添加至7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.0g，17.5mmol)、L-Boc-丙氨酸(3.7g，19.3mmol)和Et3N(6.1mL，43.7mmol)的THF溶液(200mL)中。在室温下保持4小时后，用EtOAc稀释所得混合物并用NaHCO3饱和水溶液和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成白色固体。
MS m/z 591(M+H)。
步骤B：7-{3-[2-((2S)-2-氨基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙 基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
Figure BDA00002119244700482
将4M HCl二氧杂环己烷溶液(60mL，240.0mmol)添加至7-{3-[2-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(6.6g，17.5mmol)的CH2Cl2溶液(60mL)中。2小时后，在烧瓶底部滗出液体的残余。用CH2Cl2(3X)洗涤残余，然后进行真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(t，J＝5.50Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.16(bs，3H)，7.77(d，J＝11.98Hz，1H)，4.03-4.22(m，3H)，3.90-4.03(m，2H)，3.65-3.87(m，4H)，3.43(br.s.，1H)，2.69(s，1H)，1.73(br.s.，2H)，2.55-2.30(m，2H)，1.31(d，J＝7.09Hz，3H)，1.09-1.19(m，2H)，0.99-1.09ppm(m，2H)；MSm/z 491(M+H)。
实例11：化合物5
7-{3-[2-((2S)-2-氨基-3-羧基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙 基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
步骤A：7-{3-[2-((2S)-3-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-1-氟 亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA00002119244700491
将固态HATU(7.3g，19.3mmol)添加至7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.0g，17.5mmol)、(S)-2-叔丁氧羰基氨基-琥珀酸4-叔丁酯(5.6g，19.3mmol)和Et3N(6.1mL，43.7mmol)的THF溶液(200mL)中。在室温下保持4小时后，用EtOAc稀释所得混合物并用NaHCO3饱和水溶液和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成白色固体。
MS m/z 691(M+H)。
步骤B：7-{3-[2-((2S)-2-氨基-3-羧基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1- 基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
Figure BDA00002119244700492
将纯的TFA(120mL，1.6mol)添加至7-{3-[2-((2S)-3-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(11.0g，15.9mmol)的CH2Cl2溶液(120mL)中。4小时后，使所得混合物浓缩、在THF中溶解，并添加1N HCl乙醚(50mL)。过滤所得沉淀并进行真空干燥。F19NMR表明TFA盐未完全转化成HCl盐。将该固体悬浮于二氯甲烷(100mL)和1N HCl/乙醚(50mL)中，并且在室温下搅拌3小时。将所得固体过滤并真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(t，J＝5.26Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.23(br.s.，3H)，7.77(d，J＝12.23Hz，1H)，3.90-4.22(m，5H)，3.74(s，3H)，3.45(br.s.，2H)，2.72-2.89(m，2H)，2.69(s，1H)，2.30-2.45(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，1.09-1.18(m，2H)，1.00-1.09ppm(m，2H)；MS m/z 535(M+H)。
实例12：化合物7
1-环丙基-6-氟-7-{3-[1-氟-2-((2S)-2-甲基氨基-丙酰氨基)-亚乙基]-哌啶-1- 基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
步骤A：7-(3-{2-[(2S)-2-(叔丁氧羰基-甲基氨基)-丙酰氨基]-1-氟亚乙 基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA00002119244700501
将固态HATU(7.3g，19.3mmol)添加至7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.0g，17.5mmol)、(S)-2-(叔丁氧羰基-甲基氨基)-丙酸(3.9g，19.3mmol)和Et3N(6.1mL，43.7mmol)的THF溶液(200mL)中。在室温下保持4小时后，用EtOAc稀释所得混合物并用NaHCO3饱和水溶液和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成白色固体。
MS m/z 605(M+H)。
步骤B：1-环丙基-6-氟-7-{3-[1-氟-2-((2S)-2-甲基氨基-丙酰氨基)-亚乙 基]-哌啶-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐
将纯的TFA(80mL，1.1mol)添加至7-(3-{2-[(2S)-2-(叔丁氧羰基-甲基氨基)-丙酰氨基]-1-氟亚乙基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(10.0g，16.5mmol)的CH2Cl2溶液(100mL)中。4小时后，使所得混合物浓缩、在CH2Cl2中溶解，添加1N HCl乙醚(50mL)并且使所得混合物浓缩。将该工序再重复两次，并将所得固体进行真空干燥，以生成白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(br.s.，1H)，8.99(t，J＝5.50Hz，1H)，8.80(br.s.，1H)，8.71(s，1H)，7.77(d，J＝11.98Hz，1H)，4.07-4.21(m，3H)，3.97(s，2H)，3.71-3.79(m，4H)，3.39-3.46(m，2H)，2.32-2.45(m，5H)，1.73(br.s.，2H)，1.34(d，J＝6.85Hz，3H)，1.02-1.18ppm(m，4H)；MS m/z 505(M+H+)。
实例13：化合物8
1-环丙基-6-氟-7-{3-[1-氟-2-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧 基羰基氨基)-亚乙基]-哌啶-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA00002119244700512
将固态碳酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯4-硝基苯酯(5.4g，18.5mmol)添加至7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.0g，17.6mmol)和i-Pr2NEt(6.1mL，35.2mmol)的THF溶液(160mL)中。6小时后，用EtOAc稀释所得混合物并用水和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(氯仿-d，300MHz)：δ＝14.77(s，1H)，8.81(s，1H)，7.85(d，J＝12.1Hz，1H)，5.26(t，J＝5.7Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.01-4.20(m，1H)，3.97(s，2H)，3.78(s，3H)，3.37-3.56(m，2H)，2.47(t，J＝5.5Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.72-1.91(m，2H)，1.64(s，2H)，1.16-1.36(m，2H)，0.92-1.11ppm(m，2H)；MS m/z576(M+H)。
实例14：化合物13
1-环丙基-7-{3-[2-(二乙氧基-磷酰基氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-6-氟- 8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸钠盐
步骤A：1-环丙基-7-{3-[2-(二乙氧基-磷酰基氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1- 基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA00002119244700521
将纯的(CH3CH2O)2POCl(3.5mL，24.2mmol)添加至7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(10.0g，22.0mmol)和i-Pr2NEt(11.5mL，66.0mmol)的THF溶液(300mL)中。4小时后，用EtOAc稀释所得混合物并用水和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成黄色固体。
1H NMR(氯仿-d，300MHz)：δ＝14.74(s，1H)，8.82(s，1H)，7.88(d，J＝12.1Hz，1H)，3.96-4.16(m，4H)，3.91(s，2H)，3.83(dd，J＝10.5，6.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.74(d，J＝7.2Hz，1H)，3.40-3.51(m，2H)，2.87-3.03(m，1H)，2.47(t，J＝5.7Hz，2H)，1.73-1.86(m，2H)，1.20-1.34(m，6H)，0.96-1.07ppm(m，2H)；MS m/z 556(M+H)。
步骤B：1-环丙基-7-{3-[2-(二乙氧基-磷酰基氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1- 基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-14-二氢喹啉-3-羧酸钠盐
Figure BDA00002119244700531
将1M NaOH水溶液(17.1mL，17.1mmol)添加至1-环丙基-7-{3-[2-(二乙氧基-磷酰基氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(9.5g，17.1mmol)的CH3CN溶液中。1小时后，在真空中浓缩所得混合物，用水(2X)进行洗涤，并进行真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.57(s，1H)，7.64(d，J＝12.8Hz，1H)，5.27-5.39(m，1H)，3.98(dt，J＝7.0，3.3Hz，1H)，3.83(quin，J＝7.3Hz，6H)，3.71(s，3H)，3.51-3.69(m，2H)，2.36(br.s.，2H)，1.70(br.s.，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，6H)，1.03-1.11(m，1H)，0.86ppm(br.s.，2H)；MS m/z 556(M+H)。
实例15：化合物11
7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代- 1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐
步骤A：7-[3-(2-叔丁氧羰基氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6- 氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BDA00002119244700532
将固态Boc2O(4g，18.4mmol)添加至7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.0g，17.5mmol)和Et3N(6.1mL，43.7mmol)的CH2Cl2溶液(300mL)中。将所得混合物在室温下搅拌6小时并使其浓缩。将所得残余通过柱层析纯化以生成白色固体。
MS m/z 520(M+H)。
步骤B：7-[3-(2-叔丁氧羰基氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6- 氟-8-甲氧基-4-氧代-14-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BDA00002119244700541
将纯的CH3CH2I(3.6g，23.1mmol)添加至7-[3-(2-叔丁氧羰基氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(10g，19.3mmol)和Cs2CO3(12.6g，38.6mmol)的MeCN溶液(300mL)中，并且将所得混合物加热至85℃。4小时后，使所得混合物冷却，然后进行浓缩。用二氯甲烷(200mL)对所得残余进行处理并将其过滤。使滤液浓缩并通过柱层析纯化，以生成白色固体。
MS m/z 548(M+H)。
步骤C：7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基- 4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐
Figure BDA00002119244700542
将4M HCl二氧杂环己烷溶液(80mL，320mmol)添加至7-[3-(2-叔丁氧羰基氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(7.6g，13.9mmol)的CH2Cl2溶液(80mL)中。2小时后，在烧瓶底部滗出液体的残余。用CH2Cl2(3X)洗涤残余，然后进行真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，8.37(br.s.，3H)，7.62(d，J＝12.23Hz，1H)，4.21(q，J＝7.09Hz，2H)，4.02(dt，J＝3.33，7.27Hz，1H)，3.78-3.95(m，4H)，3.73(s，3H)，3.37(br.s.，2H)，2.43(br.s.，2H)，1.73(br.s.，2H)，1.27(t，J＝7.09Hz，3H)，1.03-1.18(m，2H)，0.91-1.03(m，2H)；MS(ES)m/z：448(M+H+)。
实例16：化合物12
7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代- 1，4-二氢喹啉-3-羧酸异丙酯盐酸盐
步骤A：7-[3-(2-叔丁氧羰基氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6- 氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸异丙酯
将纯的i-PrI(2.8mL，28.1mmol)添加至7-[3-(2-叔丁氧羰基氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(11.2g，21.6mmol)(根据上文实例15中所述进行制备)和Cs2CO3(7.7g，23.8mmol)的NMP溶液(100mL)中，并且将所得混合物加热至80℃。5小时后，使所得混合物冷却，用EtOAc稀释并用水和盐水进行洗涤，然后使其干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化，以生成黄色凝胶。
1H NMR(氯仿-d，300MHz)：δ＝8.54(s，1H)，7.88(d，J＝12.4Hz，1H)，5.24(quin，J＝6.2Hz，1H)，4.90(br.s.，1H)，3.97-4.10(m，2H)，3.83-3.96(m，2H)，3.75(s，3H)，3.35-3.47(m，2H)，2.43(t，J＝5.5Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.39(s，3H)，1.37(s，3H)，1.19(q，J＝7.0Hz，2H)，0.92-0.98ppm(m，2H)。
步骤B：7-[3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基- 4-氧代-14-二氢喹啉-3-羧酸异丙酯盐酸盐
Figure BDA00002119244700552
将4M HCl二氧杂环己烷溶液(60mL，235.3mmol)添加至7-[3-(2-叔丁氧羰基氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸异丙酯(6.6g，11.8mmol)的CH2Cl2溶液(60mL)中。2小时后，在烧瓶底部滗出液体的残余。用CH2Cl2(3X)洗涤残余，然后进行真空干燥，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.47(br.s.，1H)，8.45(s，1H)，7.62(d，J＝12.4Hz，1H)，6.52(br.s.，2H)，5.04(quin，J＝6.3Hz，1H)，3.96-4.10(m，1H)，3.87(br.s.，3H)，3.76-3.83(m，1H)，3.73(s，3H)，3.37(br.s.，2H)，2.42(br.s.，2H)，1.73(br.s.，2H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)，1.06-1.16(m，2H)，0.89-1.00ppm(m，2H)；MS m/z 462(M+H)。
实例17：化合物17
Figure BDA00002119244700561
将固态mPEG-琥珀酰-NHS(34.9g，15.0mmol，购自位于纽约州白原市One North Broadway (10601)，Suite 1012的NOF公司(NOF Corporation，OneNorth Broadway，Suite 1012，White Plains，NY 10601))添加至7-{3-[2-(2-氨基-乙酰氨基)-1-氟亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(7.0g，13.6mmol)(根据上文实例2中所述的工序进行制备)和i-Pr2NEt(11.9mL，68.2mmol)的DMF溶液(60mL)中。16小时后，使所得混合物浓缩并通过HPLC纯化，以生成黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ＝8.90(s，1H)，7.84(d，J＝12.5Hz，1H)，4.18-4.31(m，4H)，4.15(s，1H)，4.09(s，2H)，3.81-3.84(m，3H)，3.50-3.72(m，232H)，3.47(dd，J＝5.5，3.8Hz，2H)，3.26-3.35(m，2H)，2.65-2.71(m，2H)，2.54(t，J＝6.6Hz，2H)，2.50(d，J＝5.4Hz，2H)，1.83(br.s.，2H)，1.28(d，J＝6.8Hz，2H)，1.04-1.13ppm(m，2H)
生物学实例
实例18：水溶解度
两性离子的制备：
用0.1M NaOH滴定50mg/mL式(I)化合物或式(II)化合物的H2O溶液，直至pH达到5.7-6.1。对沉淀的所有固体进行过滤。将剩余的溶液或相分离油/H2O混合物冻干，以产生蓬松固态的两性离子。
用于定性两性离子的色谱分离条件：
色谱柱：        Supelco Ascentis C18，4.6×250mm(5μm)
温度            50℃
进样量：        10μL
流速：          1.30mL/min
检测：          298nm下的UV
流动相：        A＝0.1％TFA/H2O
B＝0.1％TFA的47.5∶47.5∶5MeOH/ACN/H2O溶液
方法：
  时间(分钟)   ％A   ％B
  0   94   6
  6   94   6
  30   50   50
  44   0   100
确定受试化合物溶液在3.3mg/mL(等同于活性形式效价)下的透明度 的工序：
在pH4(50mM柠檬酸盐)和pH7(50mM磷酸盐)下，制备3.3mg/mL(活性形式当量)的本发明代表性化合物的溶液。将这些溶液储存在暗处，并在24小时后确定其视觉透明度，如下面表3中所列。详述“是”表明在24小时之后并于指定的pH下，化合物在3.3mg/mL时是可溶的；而详述“否”表明在24小时之后并于指定的pH下，化合物在3.3mg/mL时是不可溶的。
化合物14、15和16的水溶解度通过改进的工序确定。在这些情况下，样品被定向为pH为4和7，并且专门使用100mM磷酸酯缓冲液进行确定。对于上述两种pH的样品，测量的样品初始以～3mg/ml和～10mg/ml的浓度制备，而对于迅速溶解的样品，则在溶液中添加另外的化合物，直至获得饱和溶液。浓度通过RP-HPLC测定并报告为离散值，同样在下面的表3中示出。
母体化合物(式(M)化合物，也称为((E)-7-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸)的溶解度在单独的实验中测定，其中将多种pH值的含50mM柠檬酸盐缓冲液的溶液按多种目标浓度添加至固体化合物。将样品过夜混合，并用Beckmanφ360pH/Temp/mV计测量pH。然后使用尼龙离心过滤器对样品进行过滤。稀释上清液并通过HPLC测量浓度。在pH4.11下母体化合物((E)-7-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸)的溶解度测出为0.14mg/mL；并且在pH6.75下为0.04mg/mL。
表3：水溶解度
  编号   pH～4   pH～7
  1   否   否
  2   否   否
  3   否   否
  4   是   否
  5   否   否
  6   否   否
  7   是   是
  8   否   否
  9   是   是
  10   否   否
  11   否   否
  12   NTa   NTa
  13   否   1.8mg/mL(pH7.8)
  14   6.89mg/mL(18h)   ＞3mg/mL(18h)
  15   ＞4.6mg/mL(18h)   ＞11.11mg/mL(18h)
  16   ＞3.69mg/mL(18h)   ＞3.36mg/mL(18h)
  17   否   否
a未测试
实例19：体外稳定性研究
前药化合物向母体药物的生物转化
将化合物1、4、6、15和16，以及母体药物[(E)-7-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸](式(M)化合物)溶解为1mg/mL，并且在新鲜、冷却的(4℃)人或小鼠全血或血浆、或者肾和肝脏提取物(如下文所述由相应的新鲜小鼠器官制成)中稀释为20μg/mL。通过乘以相对分子量的比率，将化合物浓度归一化为母体药物含量。用等量的乙腈将样品立即稀释、涡旋并转移到冰上，从而制备时间0(分钟)的样品。对于另外的时间点，将样品置于培养箱(表4和5)中，或在37℃的加热板(表6-12)中放置指示的时间，然后立即用等量的乙腈进行涡旋并放置在冰上。将样品离心，并且在进行HPLC分析之前，用等量的水将其进一步稀释成乙腈最终浓度为25％；稀释后的样品保留在冷却的(4℃)待进样的HPLC进样室中。
使用Agilent 1100系统对本发明的代表性化合物和母体化合物进行反相HPLC分析。将样品注入带保护柱的Zorbax SB-C18色谱柱(3.5μM，4.6×150mm)上，形成从含15％含水乙腈的0.1％三氟乙酸溶液到含85％含水乙腈的0.1％三氟乙酸溶液的梯度，保持10分钟。溶剂流速为1mL/min，色谱柱温度为40℃。化合物和母体峰识别采用二极管阵列检测，在300nm下监测。通过相应试剂的峰面积(A300nm，mAU)估算化合物(前药)向母体药物的转化。
从Swiss Webster小鼠收集小鼠全血和血浆，并存储在4℃下直至使用(48小时内)。下面的表4、5、6和7列出了在小鼠全血和血浆中测量的化合物1、6、15和16的结果，正如所指明的那样。
表4和5还示出了新鲜小鼠全肝脏或肾的结果。对于这些实验，将新鲜的小鼠全肝脏或肾在1mL的无菌盐水中匀化大约30秒(Omni-TipTM一次性匀化器顶端)并且立即存放于冰上。用受试化合物或母体(20μg/mL)温育粗制提取物(未离心)并如上所述进行处理。
表4：化合物1向母体药物的转化
新鲜小鼠血浆、匀化的肝脏或匀化的肾组织
Figure BDA00002119244700601
表5：化合物6向母体药物的转化
新鲜小鼠血浆、匀化的肝脏或匀化的肾组织
Figure BDA00002119244700602
表6：化合物15向母体药物的转化
新鲜小鼠血液或血桨
表7：化合物16向母体药物的转化，新鲜小鼠血液或血浆，未知物质 峰的检测
Figure BDA00002119244700604
对于化合物1、4和6的研究(其中结果如表8、9和10中所示)，新鲜人全血和血浆样品购自BioChemed Services，装在用冷冻冰袋维持的Styrofoam冷却器中，并在收到后的48小时内使用。对于化合物15和16的研究(其中结果如表11和12中所示)，从志愿者抽取血液，制备全血样品和分离的血浆，并且立即置于冰上。全血和血浆样品保持在4℃下并且在大约30小时内使用。
表8：化合物1向母体药物的转化
新鲜人血液或血桨
Figure BDA00002119244700612
表9：化合物6向母体药物的转化
新鲜人血液或血浆
Figure BDA00002119244700613
表10：化合物4向母体药物的转化
新鲜人血液或血浆
Figure BDA00002119244700631
表11：化合物15向母体药物的转化
新鲜人血液或血浆
Figure BDA00002119244700632
表12：化合物16向母体药物的转化，新鲜人血液或血浆，未知物质峰 的监测
Figure BDA00002119244700633
上面表4-12中列出的结果表明，在全血(人或小鼠)、肝脏/肾提取物(小鼠)和血浆(人或小鼠)中，化合物1、4和6转化为母体化合物[(E)-7-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸])。在全血(人或小鼠)和血浆(人或小鼠)中，化合物15转化为母体。在小鼠全血中，化合物16通过未知种类代谢物间接转化为母体；而在小鼠血浆中，化合物16转化为未知代谢物，但基本上不转化为母体药物。另外，在人全血和血浆中，未测出化合物16转化为母体药物。
实例20
在小鼠系统性感染模型中的体内功效
通过腹膜内注射为重量在20-25g之间的雌性Swiss Webster小鼠注入大约5×105菌落形成单位(CFU)的溶于7％粘蛋白的金黄色酿脓葡萄球菌(OC8525)，即一种耐甲氧西林菌株(MRSA)。1小时后，按0.2mL的剂量通过静脉内注射或口腔给药的方式为动物施用受试化合物。每组受试动物由八只动物组成。制备受试化合物后立即制成5％右旋糖水溶液(D5W)并在D5W中进一步稀释，以用于静脉内注射和口服。对小鼠进行为期三日的观察，并且从所得％存活曲线计算ED50值(参见下面的表13)。将测得的ED50值归一化为(E)-7-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的含量。对于一些化合物，通过仅按照单一剂量水平对一组八只小鼠进行测试来确定体内功效。在这些情况下，下面表13中示出的数据报告为指定剂量下的存活百分比。
为便于比较，在分别进行静脉内注射和口服时，按0.71和10.6mg/kg/天测量母体(E)-7-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的ED50值。
表13：体内功效
Figure BDA00002119244700641
a未测试
实例21：大鼠药动学
使雄性Sprague-Dawley大鼠(n＝4)禁食一夜，然后将溶于20％羟丙基-β-环糊精的1mg/mL本发明化合物(前药)或母体(式(M)化合物)按照2mg/kg以静脉内方式给药(IV)。在给药后至多24小时内将血液样品收集到含抗凝血剂的管中。将血样离心以去除细胞，并将100μL血浆转移至干净小瓶中，置于干冰上，并且在分析之前存放在-70℃的冷冻室中。
按如下方式制备血浆样品。将两体积的包含甲酸和内部标准品的乙腈添加至一体积的血浆中，以沉淀蛋白质。将样品离心(3000g，5分钟)并去除上清液，以进行LC-MS-MS分析。通过将适当体积的储液直接添加至血浆中，并采用与血浆样品相同的方式进行处理来制备校准标准品。利用多重反应监测执行LC-MS-MS分析，以检测受试化合物(前药)、母体(式(M)化合物)和内部标准品的特征离子。
如上所述对血浆浓度进行测量，以确定浓度与时间特征图。使用线性梯形法计算血浆浓度与时间曲线下的面积(AUC)。使用非房室模型分析执行数据拟合以获得药动学参数，结果列于下面的表14中。术语“NA”意指数据不可用。
表14：平均血桨药动学参数
按照2mg/kg经静脉注射方式给药后的雄性大鼠体内
Figure BDA00002119244700652
Figure BDA00002119244700661
a(E)-7-(3-(2-氨基-1-氟亚乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
上面表14中列出的结果表明在静脉注射给药后化合物15和16迅速转化为母体药物。在与母体的归一化等同剂量进行比较时，测得化合物15的活性组分暴露量为66.4％，化合物16为52.8％。
实例22：假想实例，口服固体剂型
作为口服组合物的具体实施例，将100mg如实施例6制备的化合物与足够细的乳糖一起配制，提供总量580至590mg来填充O号硬胶囊。
实例23：假想实例，肠胃外给药剂型
作为肠胃外给药剂型组合物的具体实施例，将750mg如实例6制备的化合物15在pH为4的150mL的5％右旋糖水溶液中进行配制。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应当理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (22)

1.一种式(I)化合物及其可药用盐：
Figure 52627DEST_PATH_IMAGE001
 (I)
其中
R1选自
Figure 979125DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 904356DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 987719DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 65527DEST_PATH_IMAGE005
和-P(O)(OR7)2；
R3选自氢、低级烷基、苄基、-CH2CO2H、-(CH2)4NH2和-CH2N(CH3)2；
R4选自氢和低级烷基；
R5选自氢、
Figure 349878DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 621459DEST_PATH_IMAGE007
和–C(O)-(CH2)2-C(O)-mPEG(2000)；
R6选自低级烷基和-(CH2)4-NH2；
每个R7独立地选自低级烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
R1选自、
Figure 644090DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 833763DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 999165DEST_PATH_IMAGE005
和-P(O)(OR7)2；
R3选自氢、低级烷基、苄基、-CH2CO2H、-(CH2)4NH2和-CH2N(CH3)2；
R4选自氢和低级烷基；
R5选自氢、
Figure 172133DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 473801DEST_PATH_IMAGE007
和–C(O)-(CH2)2-C(O)-mPEG(2000)；
R6选自低级烷基和–(CH2)4-NH2；
每个R7选自低级烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中
R1选自
Figure 99955DEST_PATH_IMAGE002
、、
Figure 669924DEST_PATH_IMAGE005
和-P(O)(OR7)2；
R3选自氢、甲基、异丙基、异丁基、苄基、-CH2CO2H、-(CH2)4NH2和-CH2N(CH3)2；
R4选自氢和甲基；
R5选自氢、、
Figure 216629DEST_PATH_IMAGE007
和–C(O)-(CH2)2-C(O)-mPEG(2000)；
R6选自甲基、异丙基和–(CH2)4-NH2；
每个R7选自低级烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中
R1选自
Figure 825465DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 15269DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 885005DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure 852961DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 762142DEST_PATH_IMAGE012
、、
Figure 604514DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure 743371DEST_PATH_IMAGE015
、
Figure 957094DEST_PATH_IMAGE016
、、
Figure 457662DEST_PATH_IMAGE018
、、
Figure 651194DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 563656DEST_PATH_IMAGE021
和
Figure 403436DEST_PATH_IMAGE022
。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
R1选自
Figure 900407DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 192848DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 909000DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 603287DEST_PATH_IMAGE013
、和
Figure 378793DEST_PATH_IMAGE021
。
6.根据权利要求4所述的化合物，其选自：
1-环丙基-7-[3-(2-{[(2S)-1-((2S)-2,6-二氨基-己酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-(3-{2-[2-((2S)-2-氨基-4-羧基-丁酰氨基)-乙酰氨基]-1-氟亚乙基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；以及
所述化合物的可药用盐。
7.根据权利要求6所述的化合物，其选自：
1-环丙基-7-[3-(2-{[(2S)-1-((2S)-2,6-二氨基-己酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸二盐酸盐；以及
7-(3-{2-[2-((2S)-2-氨基-4-羧基-丁酰氨基)-乙酰氨基]-1-氟亚乙基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐。
8.一种化合物，其选自
1-环丙基-7-[3-(2-{[(2S)-1-((2S)-2,6-二氨基-己酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；
以及所述化合物的可药用盐。
9.一种药物组合物，其包含可药用载体和根据权利要求1所述的化合物。
10.一种药物组合物，其通过将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合来制备。
11.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。
12.一种治疗具有由细菌感染引起或促成的病症的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
13.一种预防受试者受到由细菌感染引起或促成的病症危害的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
14.根据权利要求1所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于在有需要的受试者中治疗和/或预防由细菌感染引起或促成的病症。
15.一种式(II)化合物或其可药用盐，
Figure 774002DEST_PATH_IMAGE023
 (II)
其中
R2为低级烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R2选自甲基和异丙基。
17.一种药物组合物，其包含可药用载体和根据权利要求15所述的化合物。
18.一种药物组合物，其通过将根据权利要求15所述的化合物与可药用载体混合来制备。
19.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求15所述的化合物与可药用载体混合。
20.一种治疗具有由细菌感染引起或促成的病症的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求15所述的化合物。
21.一种预防受试者受到由细菌感染引起或促成的病症危害的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求15所述的化合物。
22.根据权利要求15所述的化合物制备药剂中的用途，所述药剂用于在有需要的受试者中治疗或预防由细菌感染引起或促成的病症。
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