BR112013004925B1 - Formas mórficas do éster [[(s)-2-(4-amino-2-oxo-1(2h)-pirimidinil) -1-(hidroximetil)etóxi]metil] mono[3-(hexadecilóxi) propílico] do ácido fosfônico, composições farmacêuticas das mesmas, método para síntese e uso de uma forma mórfica b - Google Patents

Formas mórficas do éster [[(s)-2-(4-amino-2-oxo-1(2h)-pirimidinil) -1-(hidroximetil)etóxi]metil] mono[3-(hexadecilóxi) propílico] do ácido fosfônico, composições farmacêuticas das mesmas, método para síntese e uso de uma forma mórfica b Download PDF

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Abstract

derivados de éster de fosfonato e métodos de síntese deles. a divulgação descreve métodos de derivados de éster de fosfonato. os métodos preferidos de acordo com a divulgação permitem a preparação em grande escala dos compostos de éster de fosfonato tendo alta pureza. em algumas modalidades, os métodos preferidos de acordo com a divulgação também permitem a preparação de derivados de éster de fosfonato sem o uso de métodos de purificação cromatográficos e em melhor rendimento do que os métodos anteriormente usados para preparar tais compostos. são também divulgadas as formas mórficas dos derivados de éster de fosfonato.

Description

[01]Este pedido reivindica o benefício da prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. No. de Série 61/378.743, depositado em 31 de agosto de 2010, cuja divulgação inteira é incorporada por referência neste documento.
CAMPO TÉCNICO
[02]Esta divulgação refere-se de um modo geral aos métodos adequados para sintetizar os compostos de fosfonato de tosiloximetila substituídos. A invenção encontra utilidade, por exemplo, nos campos de química orgânica sintética e ciência farmacêutica.
ANTECEDENTES
[03]A abordagem de pró-medicamentos tem sido utilizada amplamente desde os recentes anos 50 para aumentar a biodisponibilidade do fármaco, bem como o alvejamento do fármaco após administração oral. Um pró-medicamento é um composto que sofre transformação dentro do corpo antes de provocar a ação terapêutica. Esta estratégia é baseada em modificar quimicamente uma substância ativa por ligação das porções de pró-medicamento a uma forma farmacologicamente ativa, o que idealmente deveria superar as barreiras bioquímicas e físicas que impedem o transporte do fármaco da substância de origem. A biodisponibilidade oral limitada é normalmente atribuída à permeabilidade insatisfatória da membrana, à baixa solubilidade aquosa (nos fluidos gastrointestinais), ou ao amplo metabolismo de primeira passagem.
[04]Acreditava-se por um longo tempo que a absorção intestinal da maior parte dos fármacos ocorresse por difusão passiva, em que a solubilidade da molécula de fármaco em lipídio fosse o fator determinante. Entretanto, muitos compostos solúveis em água mostraram mover-se bem através das membranas celulares utilizando mecanismos de transporte especializados mediados por veículos. Estes transportadores de membrana desempenham um papel chave na determinação da exposição de células e organismos a uma variedade de solutos, incluindo os nutrien-tes e os subprodutos celulares, bem como as moléculas de fármacos. Têm sido feitos esforços para melhorar a biodisponibilidade do fármaco por utilização de diferentes pró-porções que alvejem diversos sistemas de transportes ativos presentes no intestino delgado. Os exemplos de sistemas de transportes incluem os transportadores de peptídeos, os transportadores de cátions orgânicos, os transportadores de ânions orgânicos, os transportadores de glicose, os transportadores de vitaminas, os transportadores de ácidos biliares, os transportadores de ácidos graxos, os transpor-tadores de fosfatos, os transportadores de ácido monocarboxílico, os transportadores de bicarbonatos, os transportadores de ABC, os transportadores de nucleosí- deos e os transportadores de aminoácidos, conforme descrito por H.-C. Shi e col., em: R. Mannhold, H. Kubinyi, G. Folkers, Eds., Methods and Principles in Medicinal Chemistry, Wiley-VCH, Weinheim, 2003; págs. 245 287, aqui incorporado por refe-rência. Todos estes transportadores estão principalmente localizados na membrana da borda em escova, com distribuição variável ao longo do trato gastrointestinal, e mostram diversas especificidades do substrato.
[05]O cidofovir [(S)-1-(3-hidróxi-2-fosfonilmetoxipropil)citosina, HPMPC] foi aprovado na prática clínica como um tratamento para a retinite de citomegalovírus relacionada à AIDS. O cidofovir é conhecido por sua atividade de amplo espectro contra virtualmente todos os vírus de DNA. Ele mostrou ter potencial terapêutico não somente contra o citomegalovírus, como também contra outros vírus do herpes, tais como o vírus do herpes simples (HSV), o vírus varcella-zoster (VZV), o vírus Epstein-Barr (EBV) e o vírus do herpes humano tipos 6, 7, e 8. Ele também tem ati-vidade antiviral contra adenovirus, papovavírus, tais como papilomavírus e polioma- vírus, poxvirus, tais como vírus da varíola (o agente etiológico para a varíola) e outros orthopoxvirus, tais como vírus da varíola do macaco e iridovírus.
[06]A presente invenção, em parte, proporciona métodos para sintetizar pró- medicamentos de cidofovir de lipídios. Um método ideal de sintetizar derivados de cidofovir proporcionaria, por exemplo, compostos de produtos em alta pureza e alto rendimento. De preferência, tais métodos evitariam ou minimizariam o uso de purifi-cação por métodos cromatográficos. A presente invenção é dirigida a proporcionar uma ou mais destas características desejáveis.
RESUMO DA DIVULGAÇÃO
[07]A presente invenção descreve uma forma mórfica (Forma A) do éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1 -(hidroximetil)etóxi]metil]mono[3 (hexadeci- lóxi)propílico] do ácido fosfônico (neste documento, "CMX001"). A Forma A de CMX001 é caracterizada por um padrão de difração de raios X incluindo picos em torno de 5,5, 19,3, 20,8, e 21,3 graus 20.
[08]Em uma modalidade, a Forma A é caracterizada por um padrão de difração de raios X adicionalmente incluindo picos em torno de 17,8 e 23,3 graus 20.
[09]Em uma modalidade, a Forma A é caracterizada por um padrão de difração de raios X incluindo picos em torno de 5,5, 17,8, 19,3, 20,8, 21,3, e 23,3 graus 20.
[010]Em uma modalidade, a Forma A é caracterizada por um padrão de di-fração de raios X incluindo picos em torno de 5,5, 13,5, 17,8, 19,0, 19,3, 20,5, 20,8, 21,3, 23,3, 23,9, 24,9, e 25,9 graus 20.
[011]Em uma modalidade, a Forma A é caracterizada por um padrão de di-fração de raios X incluindo picos em torno de 5,5, 11,0, 13,5, 14,3, 17,8, 18,3, 19,0, 19,3, 20,2, 20,5, 20,8, 21,3, 22,1,22,7, 23,3, 23,9, 24,3, 24,9, 25,6, e 25,9 graus 20.
[012]Em outra modalidade, a Forma A é caracterizada por um padrão de di-fração de raios X substancialmente similar àquele apresentado na FIG. 4.
[013]Em outra modalidade, a Forma A é produzida por um processo de puri-ficação que compreende a recristalização de uma preparação bruta do éster [[(S)-2- (4-amino-2-oxo-1 (2H)-pi ri m idi n il)-1 -(hidroximetil)etóxi]metil]mono[3 (hexadeciló- xi)propílico] do ácido fosfônico a partir de um solvente orgânico, tal como um álcool (p.ex., metanol, etanol, e isopropanol). De preferência, o solvente orgânico é o me-tanol.
[014]Em uma modalidade, a Forma A tem uma pureza de mais do que 91%, p.ex., mais do que 92,5%, mais do que 95%, mais do que 96%, mais do que 97%, ou mais do que 97,5%.
[015]Em uma modalidade, a Forma A tem uma pureza de mais do que 98%, p.ex., mais do que 98,5%, mais do que 99%, mais do que 99,2%, mais do que 99,5%, ou mais do que 99,8%.
[016]Em outra modalidade, a Forma A tem menos do que 1,5% de material N4-alquilado, p.ex., menos do que 1,0 % de material N4-alquilado, ou menos do que 0,5% de material N4-alquilado.
[017]Em outra modalidade, a Forma A está livre de material N4-alquilado.
[018]A presente divulgação também descreve métodos para preparar ésteres de ácido fosfônico substituídos. Em uma modalidade, por exemplo, a divulgação descreve métodos para preparar o CMX001, p.ex., a Forma A de CMX001. Prefere- se que tais métodos permitam a preparação de CMX001 (p.ex., a Forma A) em alta pureza e em uma grande escala sem a necessidade por purificação por cromatogra- fia.
[019]Em uma modalidade, então, a divulgação descreve um método aperfei-çoado para preparar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX001). Uma modalidade compreende tratar a (S)-N1-[(2-hidróxi-3- trifenilmetóxi)propil] citosina (neste documento, "CMX212") com o di-terc-butóxido de magnésio, então tratar com o sal sódico do éster P-[[[(4-metilfenil)sulfonil]óxi]metil]-, mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (neste documento, "CMX203") para formar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)-2- (trifenilmetóxi)etil]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (neste do-cumento, "CMX225"). O éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)-2-(trifenilmetóxi)etil]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fos-fônico (CMX225) é reagido com um agente de remoção do grupo protetor para pro-porcionar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX001).
[020]Em outra modalidade, a divulgação proporciona um método para sinte-tizar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX001) purificado, o método compreendendo: (a) contatar a citosina com o éter (S)-tritil glicidílico, na presença de um car-bonato de metal e um primeiro solvente orgânico adequado, para formar a (S)-N1- [(2-hidróxi-3-trifenilmetóxi)propil] citosina (CMX212); (b) contatar a (S)-N1-[(2-hidróxi-3-trifenilmetóxi)propil] citosina (CMX212) com o sal sódico do éster P-[[[(4-metilfenil)sulfonil]óxi]metil]-, mono[3- (hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX203), na presença de di-íerc- butóxido de magnésio e um segundo solvente orgânico adequado, para formar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pi ri m idi n il)-1 - (h id roxi meti l)-2- (trifenilmetóxi)etil]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX225); (c) contatar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)- 2-(trifenilmetóxi)etil]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX225) com um agente de remoção do grupo protetor, na presença de metanol, para formar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico bruto (CMX001); e (d) recristalizar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico bruto (CMX001) em um terceiro solvente orgânico adequado.
[021]A presente divulgação também descreve métodos para preparar com-postos de fosfonato de tosiloximetila substituídos. Em uma modalidade, por exemplo, a divulgação descreve métodos para preparar o sal sódico do éster P-[[[(4- metilfenil)sulfonil]óxi]metil]-, mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX203). Prefere-se que tais métodos permitam a preparação do CMX203 em alta pureza e em uma grande escala, sem a necessidade por purificação por cromatogra- fia.
[022]Em outra modalidade, então, a divulgação descreve um método aperfei-çoado para preparar o sal sódico do éster P-[[[(4-metilfenil)sulfonil]óxi]metil]-, mono[3- (hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX203). O aperfeiçoamento compreende finalizar uma reação de um alcoxialcanol e o 4-metilbenzenossulfonato de (diclorofosfo- ril)metila com o bicarbonato de sódio, seguido por ajuste do pH para 2,0, antes da separação do produto desejado. O produto desejado é separado usando diclorometano e concentrado. Após a concentração, o produto desejado é dissolvido novamente em 2- propanol e o hidróxido de sódio é adicionado. A precipitação do produto desejado a partir de 2-propanol está completada.
[023]Em outra modalidade, a divulgação proporciona um método para sinte-tizar o sal sódico do éster P-[[[(4-metilfenil)sulfonil]óxi]metil]-, mono[3- (hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX203) em alto rendimento, o método compreendendo: (e) contatar o 4-metilbenzenossulfonato de (diclorofosforil)metila com o 3- (hexadecilóxi)propan-l-ol, na presença de piridina ou trietilamina, em um primeiro solvente adequado, para formar uma mistura resultante; (f) finalizar a mistura resultante com um agente finalizador adequado e água; (g) ajustar o pH da mistura resultante finalizada para 2,0, para formar um produto bruto; e (h) dissolver o produto bruto em um segundo solvente adequado.
[024]Em algumas modalidades, o sal sódico do éster P-[[[(4- metilfenil)sulfonil]óxi]metil]-, mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico é sin-tetizado com um rendimento maior do que, ou igual a, cerca de 73% em relação ao 3-(hexadecilóxi)propan-1 -ol.
[025]Em outra modalidade, a divulgação proporciona um método para sinte-tizar o metanossulfonato de hexadecila em alto rendimento, o método compreendendo contatar o 1-hexadecanol com o cloreto de metanossulfonila, na presença de uma amina, em um solvente adequado.
[026]Em outra modalidade, a divulgação proporciona um método para sinte-tizar o 3-(hexadecilóxi)propan-1-ol em alto rendimento, o método compreendendo contatar o 1,3-propanodiol com o metanossulfonato de hexadecila, na presença de um hidreto de metal, em N-metil pirrolidinona (NMP).
[027]Em outra modalidade, a divulgação descreve um método para sintetizar o sal sódico do éster P-[[[(4-metilfenil)sulfonil]óxi]metil]-, mono[3- (hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX203). O método compreende contatar o 4-metilbenzenossulfonato de (diclorofosforil)metila com o 3- (hexadecilóxi)propan-l-ol, na presença de piridina, em um solvente adequado, para formar uma mistura resultante. A mistura resultante é finalizada com um agente finalizador e a água. A mistura resultante finalizada é então ajustada para um pH de 2, formando um produto bruto. O produto bruto é então dissolvido em 2-propanol e hidróxido de sódio para proporcionar o tosiloximetilfosfonato de 3- (hexadecilóxi)propila.
[028]Ainda em outra modalidade, a divulgação descreve um método para sintetizar o sal sódico do éster P-[[[(4-metilfenil)sulfonil]óxi]metil]-, mono[3- (hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX203). O método compreende contatar o 4-metilbenzenossulfonato de (diclorofosforil)metila com um alcoxialcanol, na presença de uma base adequada, em um solvente adequado, para produzir um fos- fonato de tosiloximetila substituído com alcoxialquila. O fosfonato de tosiloximetila substituído com alcoxialquila é finalizado com um agente finalizador e a água. O fosfonato de tosiloximetila substituído com alcoxialquila finalizado é então ajustado para um pH de 2, formando um produto bruto. O produto bruto é então dissolvido em um agente de recristalização e o hidróxido de sódio, para proporcionar o fosfonato de tosiloximetila substituído com alcoxialquila desejado.
[029]Em outra modalidade, o segundo solvente adequado na etapa (d) é adicionalmente tratado com o hidróxido de sódio.
[030]Em uma modalidade adicional, o alcoxialcanol é o 3- (hexadecilóxi)propan-l-ol, a base adequada é a piridina, o solvente adequado é o diclorometano, o agente finalizador é o bicarbonato de sódio, e o agente de recrista-lização é o 2-propanol.
[031]Em outra modalidade, a divulgação proporciona um método para sinte-tizar o 4-metilbenzenossulfonato de (diclorofosforil)metila por: (i) contato do (tosilóxi)metiloxifosfonato de dietila e da acetonitrila com o bromotrimetilsilano e aquecimento para formar uma mistura resultante; e (j) adição do diclorometano e do cloreto de oxalila à mistura resultante, para formar o 4-metilbenzenossulfonato de (diclorofosforil)metila.
[032]Em outra modalidade, um catalisador (p.ex., a /V,/V-dimetilformamida) é adicionado à mistura resultante da etapa (b), para formar o 4- metilbenzenossulfonato de (diclorofosforil)metila.
[033]Em outra modalidade, a divulgação proporciona um método para sinte-tizar o 3-(hexadecilóxi)propan-1-ol por: (a) contato do 1,3-propanodiol em AZ-metil pirrolidinona com o hidreto de só-dio, para formar uma mistura resultante; e (b) adição de uma solução de metanossulfonato de hexadecila dissolvido em /V-metil pirrolidinona, para formar o 3-(hexadecilóxi)propan-1-ol. Em outra modalidade, a divulgação proporciona um método para sintetizar o metanossulfonato de hexadecila por: (a) contato do 1-hexadecanol, diclorometano e diisopropiletilamina, para formar uma mistura resultante; e (b) adição do cloreto de metanossulfonila à mistura resultante, para formar o metanossulfonato de hexadecila.
[034]Em outro aspecto, a divulgação proporciona um método para sintetizar o CMX001 (p.ex., a Forma A) por: (a) contato da (S)-N1-[(2-hidróxi-3-(PG-0)-propil] citosina com o sal sódico do éster P-[[[(4-metilfenil)sulfonil]óxi]metil]-, mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico, na presença de di-terc-butóxido de magnésio e um solvente orgânico A adequado, para formar o hidrogênio [[[(S)-1-(4-amino-2-oxopirimidin-1 (2H)-il)-3-(PG- 0)-propan-2-il]óxi]metil]fosfonato de [3-(hexadecilóxi)propila]; e (b) contato do hidrogênio [[[(S)-1-(4-amino-2-oxopirimidin-1 (2H)-il)-3-(PG-O)- propan-2-il]óxi]metil]fosfonato de [3-(hexadecilóxi)propila] com um agente de remoção do grupo protetor, na presença de um solvente orgânico B adequado, para formar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico; onde PG é um grupo protetor de hidroxila.
[035]Em uma modalidade, o PG é removível sob condições ácidas.
[036]Em uma modalidade, o PG é a trifenilmetila, a monometoxitritila ou a dimetoxitritila.
[037]Em uma modalidade, o agente de remoção do grupo protetor é o cloreto de hidrogênio.
[038]Em uma modalidade, o solvente orgânico A adequado é a N,N- dimetilformamida.
[039]Em uma modalidade, o di-terc-butóxido de magnésio tem uma pureza de mais do que 98%.
[040]Em uma modalidade, o solvente B adequado é um álcool, tal como o metanol.
[041]Em uma modalidade, o método adicionalmente compreende recristali- zar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico em um solvente orgânico de recristalização adequado.
[042]Em uma modalidade, o solvente orgânico de recristalização adequado é não aquoso.
[043]Em uma modalidade, o solvente orgânico de recristalização adequado é não tóxico.
[044]Em uma modalidade, o solvente orgânico de recristalização adequado é farmaceuticamente aceitável.
[045]Em uma modalidade, o solvente orgânico de recristalização adequado é o metanol.
[046]Em uma modalidade, o método adicionalmente compreende sintetizar a (S)-N1-[(2-hidróxi-3-(PG-0)-propil] citosina por: contato da citosina com o (S)-2-(PG-0-metil)oxirano, na presença de um carbonato de metal e um solvente orgânico C adequado, para formar a (S)-N1-[(2- hidróxi-3-(PG-0)-propil] citosina.
[047]Em uma modalidade, o carbonato de metal é o carbonato de potássio.
[048]Em uma modalidade, o solvente orgânico C adequado é a N,N- dimetilformamida.
[049]Em mais outro aspecto, a divulgação proporciona compostos para o tra-tamento de infecção virai em um paciente, p.ex., um paciente imunodeficiente, tendo a estrutura de fórmula I:
Figure img0001
onde: R1 é alcoxila de Ci-Ce não substituída ou substituída, ou alcóxi de C1-C30- alcoxila de Ci-Cθ não substituída ou substituída; ou um enantiômero, diastereoisômero, racemato ou uma mistura deles, e 0 composto de fórmula (I) tem uma pureza de mais do que 91% ou está na Forma A. Em uma modalidade, a pureza do composto de fórmula (I) é 92%, >93%, > 94%, >95%, > 97,5%, > 98%, > 99%, ou >99,5%. Em outra modalidade, 0 composto está na Forma A. Em mais outra modalidade, 0 composto está na Forma A e tem uma pureza de mais do que 91% (p.ex., > 92%, >93%, > 94%, >95%, > 97,5%, > 98%, > 99%, ou >99,5%). Em uma modalidade, 0 composto de fórmula (I) é obtido da recristalização de um composto bruto a partir de um solvente de recristalização adequado descrito neste documento. Em outra modalidade, 0 composto não é um hidrato. Em mais outra modalidade, 0 composto é um solvato, p.ex., um solvato de metanol, um solvato de etanol, ou um solvato de isopropanol.
[050]Em outro aspecto, a divulgação proporciona compostos para a prevenção de infecção virai em um paciente, p.ex., um paciente imunodeficiente, tendo a estrutura de fórmula I:
Figure img0002
onde: R1 é alcoxila de Ci-Ce não substituída ou substituída, ou alcóxi de C1-C30- alcoxila de Ci-Ce não substituída ou substituída; ou um enantiômero, diastereoisô- mero, racemato ou uma mistura deles, e 0 composto de fórmula (I) tem uma pureza de mais do que 91% ou está na Forma A. Em uma modalidade, a pureza do composto de fórmula (I) é 92%, >93%, > 94%, >95%, > 97,5%, > 98%, > 99%, ou >99,5%. Em outra modalidade, 0 composto está na Forma A. Em mais outra modalidade, 0 composto está na Forma A e tem uma pureza de mais do que 91% (p.ex., > 92%, >93%, > 94%, >95%, > 97,5%, > 98%, > 99%, ou >99,5%). Em uma modalidade, 0 composto de fórmula (I) é obtido da recristalização de um composto bruto a partir de um solvente de recristalização adequado descrito neste documento. Em outra modalidade, 0 composto não é um hidrato. Em mais outra modalidade, 0 composto é um solvato, p.ex., um solvato de metanol, um solvato de etanol, ou um solvato de isopropanol.
[051]Em outra modalidade, a infecção viral a ser tratada ou prevenida é re-sistente ao tratamento ou à prevenção com outros fosfonatos de nucleosídeos, p.ex., cidofovir, cidofovir cíclico, tenofovir, e adefovir, etc. Alternativa ou adicionalmente, tais outros fosfonatos de nucleosídeos (p.ex., cidofovir (CDV)) exibem efeitos colaterais tóxicos (p.ex., nefrotoxicidade) no dito paciente imunodeficiente.
[052]Em outra modalidade, 0 paciente está infectado com pelo menos um vírus. O vírus pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: vírus da imunodeficiência humana (HIV), influenza, vírus do herpes simples (HSV), vírus do herpes humano 6 (HHV-6), citomegalovírus (CMV), vírus da hepatite B e C, vírus Epstein-Barr (EBV), ví- rus varicella zoster, varíola maior e menor, vacínia, varíola, varíola bovina, variola do camelo, variola do macaco, virus ebola, papilomavirus, adenovirus ou virus do polioma, incluindo o virus de John Cunningham (JCV), o virus BK e o virus vacuolizante dos símios 40 ou vírus símio 40 (SV40). Em outra modalidade, o paciente está infectado com pelo menos um vírus de dsDNA.
[053]Em outra modalidade, o paciente está infectado com um vírus ou qual-quer combinação de dois ou mais vírus selecionados a partir do grupo que consiste em: CMV humano (HCMV), vírus BK, HHV-6, Adenovirus e EBV.
[054]Em outra modalidade, o paciente está infectado com dois ou mais vírus, pelo menos um dos quais é, por exemplo, um vírus de dsDNA, e os vírus exibem ação sinérgica. Por exemplo, os vírus são o HCMV e o BK.
[055]Em outra modalidade, um composto de fórmula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A é usado para tratar infecção virai (p.ex., uma infecção virai de dsDNA) em um paciente, onde a dita infecção é resistente ao cloridrato de valganciclovir (ou ganciclovir) ou onde o dito paciente exibe efeitos co-laterais ao cloridrato de valganciclovir (ou ganciclovir). Alternativa ou adicionalmente, o composto de fórmula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A é usado para tratar o citomegalovírus (CMV) subsequente ao tratamento com ganciclovir, por exemplo, onde a infecção por CMV for emergente. O paciente pode ser um paciente com transplante de células-tronco da medula óssea, especialmente onde houver um risco (real ou observado) por toxicidade da medula óssea do ganciclovir no paciente.
[056]Em outra modalidade, o paciente é um mamífero. Em outra modalidade, o paciente é um ser humano.
[057]Em outra modalidade, um composto de fórmula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A é administrado oralmente, por exemplo, em uma dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais, p.ex., até 100 mg/kg. Em outra modalidade, o dito composto de fórmula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A é administrado ao dito paciente em uma dosagem de cerca de 0,01,0,05, 0,1,0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, ou 10 mg/kg ou mais ou qualquer faixa nela.
[058]Em outra modalidade, a divulgação também proporciona o uso de um composto de fórmula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A na manufatura de um medicamento para tratamento terapêutico e/ou profilático de infecção virai em um paciente, p.ex., um paciente imunodeficiente.
[059]Em outra modalidade, a divulgação proporciona um método para o tra-tamento terapêutico e/ou profilático de infecção virai em um paciente, p.ex., um pa-ciente imunodeficiente, o método compreendendo administrar um composto de fór-mula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A ao paciente.
[060]Em outra modalidade, a divulgação também proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo um composto de fórmula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A para o tratamento terapêutico e/ou profilático de infecção virai em um paciente, onde a dita forma de dosagem oral, com a administração a um ser humano em uma dosagem de 2 mg/kg do dito composto, proporciona uma AUCo-inf do dito composto de cerca de 2000 a cerca de 4000 h*ng/ml_, p.ex., cerca de 2500 a cerca de 3000 h*ng/ml_.
[061]Em outra modalidade, a divulgação também proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo um composto de fórmula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A para o tratamento terapêutico e/ou profilático de infecção virai em um paciente, onde a dita forma de dosagem oral, com a administração a um ser humano em uma dosagem de 2 mg/kg do dito composto, proporciona uma Cmáx do dito composto de cerca de 100 a cerca de 500 ng/mL, p.ex., cerca de 200 a cerca de 400 h*ng/ml_.
[062]Em outra modalidade, a divulgação também proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo um composto de fórmula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A para o tratamento terapêutico e/ou profilático de infecção virai em um paciente, onde a dita forma de dosagem oral, com a administração a um ser humano em uma dosagem de 2 mg/kg do dito composto de fórmula (I) e o metabolismo do dito composto de fórmula (I) para cidofovir, proporciona uma Cmáx do dito cidofovir que é menos do que cerca de 30% da Cmáx do dito composto de fórmula (I), p.ex., menos que cerca de 20% da Cmáx do dito composto de fórmula (I).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[063]A Figura 1 é um difratograma de pó de raios X (XRD) do CMX001, Forma A (Lote n° 1).
[064]A Figura 2 é um XRD do CMX001, Forma A (Lote n° 2).
[065]A Figura 3 é um XRD do CMX001, Forma A (Lote n° 3).
[066]A Figura 4 é um XRD do CMX001, Forma A (Lote n° 4).
[067]A Figura 5 é um XRD do CMX001, Forma A (Lote n° 5).
[068]A Figura 6 é um XRD do CMX001, Forma B (Lote n° 6).
[069]A Figura 7 são difratogramas de raios X sobrepostos da Forma A (Lote n° 4) e da Forma B (Lote n° 6).
[070]As Figuras 8(a)-(d) são espectros de RMN-1H da Forma A (Lote n° 5).
[071]As Figuras 8(e)-(f) são espectros de RMN-31P da Forma A (Lote n° 5).
[072]A Figura 9 é um cromatograma HPLC da Forma A (Lote n° 5).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[073]Conforme usadas no relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem os referentes plurais, a não ser que o contexto claramente dite de outro modo. Desse modo, por exemplo, a referência a "um reagente"inclui não somente um único reagente, como também uma combinação ou mistura de dois ou mais reagentes diferentes, a referência a "um substitute"inclui um único substituinte, bem como dois ou mais substituintes, e similares.
[074]Conforme usado neste documento, as expressões "por exemplo", "a título de ilustração", "tal como" ou "incluindo" são pretendidas para introduzir exemplos que adicionalmente clarifiquem mais a matéria geral. Estes exemplos são proporcionados somente como um auxílio para o entendimento da divulgação, e não são pretendidos serem limitativos de modo algum. Além disso, conforme usados neste documento, os termos "pode", ’opcional", "opcionalmente" ou "pode opcionalmente" significam que a circunstância subsequentemente descrita pode ou não ocorrer, de modo que a descrição inclua casos onde a circunstância ocorra e casos onde ela não ocorra. Por exemplo, a expressão "opcionalmente presente" significa que um objeto pode ou não estar presente e, desse modo, a descrição inclui os casos onde o objeto está presente e os casos onde o objeto não está presente.
[075]Na descrição e na reivindicação da presente invenção, a seguinte ter-minologia será usada de acordo com as definições especificadas abaixo.
[076]Conforme usada neste documento, a expressão "tendo a fórmula" ou "tendo a estrutura" não é pretendida para ser limitativa e é usada no mesmo modo que o termo "compreendendo" é comumente usado. O termo "independentemente selecionado a partir de" é usado neste documento para indicar que os elementos citados, p.ex., os grupos R ou similares, podem ser idênticos ou diferentes.
[077]O termo "alquila", como usado neste documento, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado, tipicamente, embora não ne-cessariamente, contendo 1 a cerca de 24 átomos de carbono, tal como metila, etila, /7-propila, isopropila, n-butila, isobutila, í-butila, octila, decila, e similares, bem como grupos cicloalquila, tais como ciclopentila, cicloexila e similares. Geralmente, embora não necessariamente, os grupos alquila neste documento podem conter 1 a cerca de 18 átomos de carbono, e tais grupos podem conter 1 a cerca de 12 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" pretende um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, 1,2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. A "alquila substituída" refere-se á alquila substituída com um ou mais grupos substituintes, e os termos "alquila contendo heteroátomo" e "heteroalquila" referem-se a um substituinte de alquila no qual pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo, conforme descrito em mais detalhe infra.
[078]O termo "alquenila", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico de 2 a cerca de 24 átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, tal como etenila, /?-propenila, isopropenila, /7-butenila, isobutenila, octenila, decenila, tetradecenila, hexadecenila, eicosenila, tetra- cosenila, e similares. Geralmente, embora novamente não necessariamente, os grupos alquenila neste documento podem conter 2 a cerca de 18 átomos de carbono e, por exemplo, podem conter 2 a 12 átomos de carbono. O termo "alquenila inferior" pretende um grupo alquenila de 2 a 6 átomos de carbono. O termo "alquenila substituída" refere-se à alquenila substituída com um ou mais grupos substituintes, e os termos "alquenila contendo heteroátomo" e "heteroalquenila" referem-se à alquenila na qual pelo menos um átomo de carbono é substituído com um heteroátomo.
[079]O termo "alquinila", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado de 2 a 24 átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, tal como etinila, n-propinila, e similares. Geralmente, embora novamente não necessariamente, os grupos alquinila neste documento podem conter 2 a cerca de 18 átomos de carbono, e tais grupos podem adicionalmente conter 2 a 12 átomos de carbono. O termo "alquinila inferior" pretende um grupo alquinila de 2 a 6 átomos de carbono. O termo "alquinila substituída" refere-se à alquinila substituída com um ou mais grupos substituintes, e os termos "alquinila contendo heteroátomo" e "heteroalquinila" referem-se à alquinila na qual pelo menos um átomo de carbono é substituído com um heteroátomo.
[080]O termo "alcóxi", conforme usado neste documento, pretende um grupo alquila ligado a uma ligação éter terminal, única; ou seja, um grupo "alcóxi" pode ser representado como -O-alquila, onde a alquila é como definida acima. Um grupo "alcóxi inferior" pretende um grupo alcóxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, e inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, f-butóxi, etc. Os substituintes definidos como "alcóxi de Ci-Ce" ou "alcóxi inferior" neste documento podem, por exemplo, conter 1 a 3 átomos de carbono, e como um exemplo adicional, tais substituintes podem conter 1 ou 2 átomos de carbono (i.e., metóxi e etóxi).
[081]O termo "arila", conforme usado neste documento, e salvo especificação em contrário, refere-se a um substituinte aromático geralmente, embora não ne-cessariamente, contendo 5 a 30 átomos de carbono e contendo um único anel aro-mático ou múltiplos anéis aromáticos que estão fundidos juntos, diretamente ligados, ou indiretamente ligados (tal que os diferentes anéis aromáticos estejam ligados a um grupo comum, tal como uma porção de metileno ou etileno). Os grupos arila podem, por exemplo, conter 5 a 20 átomos de carbono, e como um exemplo adicional, os grupos arila podem conter 5 a 12 átomos de carbono. Por exemplo, os grupos arila podem conter um anel aromático ou dois anéis aromáticos fundidos ou ligados, p.ex., fenila, naftila, bifenila, éter difenílico, difenilamina, benzofenona, e similares. A "arila substituída" refere-se a uma porção de arila substituída com um ou mais grupos substituintes, e os termos "arila contendo heteroátomo" e "heteroarila" referem- se ao substituinte arila, no qual pelo menos um átomo de carbono é substituído com um heteroátomo, conforme será descrito em mais detalhe infra. Se não indicado de outro modo, o termo "arila" inclui os substituintes aromáticos não substituídos, substituídos, e/ou contendo heteroátomo.
[082]O termo "aralquila" refere-se a um grupo alquila com um substituinte arila, e o termo "alcarila" refere-se a um grupo arila com um substituinte alquila, onde a "alquila"e a "arila" são como definidas acima. Em geral, os grupos aralquila e al- carila neste documento contêm 6 a 30 átomos de carbono. Os grupos aralquila e alcarila podem, por exemplo, conter 6 a 20 átomos de carbono, e como um exemplo adicional, tais grupos podem conter 6 a 12 átomos de carbono.
[083]O termo "amino"é usado neste documento para referir-se ao grupo - NZ1Z2, onde Z1 e Z2 são substituintes de hidrogênio ou que não são hidrogênio, com os substituintes que não são hidrogênio incluindo, por exemplo, a alquila, a arila, a alquenila, a aralquila, e as suas variantes substituídas e/ou contendo heteroátomo.
[084]Os termos "halo" e "halogênio" são usados no sentido convencional para referirem-se a um substituinte de cloro, bromo, flúor ou iodo.
[085]O termo "contendo heteroátomo", como em um "grupo alquila contendo heteroátomo" (também chamado um grupo "heteroalquila") ou um "grupo arila con-tendo heteroátomo" (também chamado um grupo "heteroarila"), refere-se a uma mo-lécula, ligação ou substituinte no qual um ou mais átomos de carbono são substituídos com um átomo que não o carbono, p.ex., nitrogênio, oxigênio, enxofre, fósforo ou silício, tipicamente o nitrogênio, o oxigênio ou o enxofre. Similarmente, o termo "heteroalquila" refere-se a um substituinte de alquila que contém heteroátomo, o termo "heterocíclico" refere-se a um substituinte cíclico que contém heteroátomo, os termos "heteroarila" e "heteroaromático", respectivamente, referem-se aos substituintes de "arila" e "aromáticos" que contêm heteroátomo, e similares. Os exemplos de grupos heteroalquila incluem alcoxiarila, alquila substituída com alquilsulfanila, amino alquila N-alquilada, e similares. Os exemplos de substituintes de heteroarila incluem pirrolila, pirrolidinila, piridinila, quinolinila, indolila, furila, pirimidinila, imi- dazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, etc., e os exemplos de grupos alicíclicos contendo heteroátomo são pirrolidino, morfolino, piperazino, piperidino, tetraidrofuranila, etc.
[086]A "hidrocarbila" refere-se aos radicais de hidrocarbila univalentes con-tendo 1 a cerca de 30 átomos de carbono, incluindo 1 a cerca de 24 átomos de carbono, adicionalmente incluindo 1 a cerca de 18 átomos de carbono, e adicionalmente incluindo cerca de 1 a 12 átomos de carbono, incluindo as espécies lineares, rami-ficadas, cíclicas, saturadas e insaturadas, tais como os grupos alquila, os grupos alquenila, os grupos arila, e similares. A "hidrocarbila substituída" refere-se à hidro- carbila substituída com um ou mais grupos substituintes, e o termo "hidrocarbila con-tendo heteroátomo" refere-se à hidrocarbila na qual pelo menos um átomo de carbono é substituído com um heteroátomo.
[087]Por "substituída", como em "hidrocarbila substituída", "alquila substituí-da", "arila substituída" e similar, conforme referido em algumas das definições ante-riormente mencionadas, é pretendido que na hidrocarbila, na alquila, na arila, ou em outra porção, pelo menos um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono (ou outro) seja substituído com um ou mais substituintes que não o hidrogênio. Os exemplos de tais substituintes incluem, sem limitação, os grupos funcionais e as porções de hidrocarbila alquila de C1-C24 (incluindo a alquila de C1-C18, adicional-mente incluindo a alquila de C1-C12, e adicionalmente incluindo a alquila de Ci-Ce), alquenila de C2-C24 (incluindo a alquenila de C2-C18, adicionalmente incluindo a al-quenila de C2-C12, e adicionalmente incluindo a alquenila de C2-C6), alquinila de C2- C24 (incluindo a alquinila de C2-C18, adicionalmente incluindo a alquinila de C2-C12, e adicionalmente incluindo a alquinila de C2-C6), arila de C5-C30 (incluindo a arila de C5-C20, e adicionalmente incluindo a arila de C5-C12), e aralquila de Cε-Cso (incluindo a aralquila de C6-C20, e adicionalmente incluindo a aralquila de C6-C12).
[088]Por "grupo funcional", conforme referido em algumas definições anteriormente mencionadas, é pretendido um grupo que não de hidrogênio compreendendo uma ou mais funcionalidades que não de hidrocarboneto. Os exemplos de grupos funcionais incluem, sem limitação: halo, hidroxila, sulfidrila, alcóxi de C1-C24, alquenilóxi de C2-C24, alquinilóxi de C2-C24, arilóxi de C5-C20, acila (incluindo alquilcarbonila de C2-C24 (-CO-alquila) e arilcarbonila de C6-C20 (-CO-arila)), acilóxi (-O-acila), alcóxicarbonila de C2-C24 (-(CO)-O-alquila), arilóxicarbonila de C6-C20 (-(CO)-O-arila), halocarbonila (-CO)- X, onde X é halo), carbonato de alquila de C2-C24 (-O-(CO)-O-alquila), carbonato de arila de C6-C20 (-O-(CO)-O-arila), carbóxi (-COOH), carboxilato (-COO), carbamoila (- (CO)-NH2), alquilcarbamoila de C1-C24 monossubstituida (-(CO)-NH(alquila de C1-C24)), alquilcarbamofla dissubstituida (-(CO)-N(alquila de Ci-C24)2), arilcarbamoila monossubstituida (-(CO)-NH-arila), tiocarbamofla (-(CS)-NH2), carbamido (-NH-(∞)-NH2), ciano (- C=N), isociano (-N+EC’),cianato (-O-C=N), isocianato (-O-N+=C’), isotiocianato (-S- C=N), azido (-N=N+=N‘), formila (-(CO)-H), tioformila (-(CS)-H), amino (-NH2), amino substituído com mono- e di-(alquila de C1-C24), amino substituído com mono- e di-(arila de C5-C20), alquilamido de C2-C24 (-NH-(CO)-alquila), arilamido de C5-C20 (-NH-(CO)- arila), imino (-CR=NH, onde R = hidrogênio, alquila de C1-C24, arila de C5-C20, alcarila de C6-C20, aralquila de C6-C20, etc.), alquilimino (-CR=N(alquila), onde R = hidrogênio, alquila, arila, alcarila, etc.), arilimino (-CR=N(arila), onde R = hidrogênio, alquila, arila, alcarila, etc.), nitro (-NO2), nitroso (-NO), sulfo (-SO2-OH), sulfonato (-SO2-O’), alquilsulfa- nila de C1-C24 (-S-alquila; também chamada "alquiltio"), arilsulfanila (-S-arila; também chamada "ariltio"), alquilsulfinila de C1-C24 (-(SO)-alquila), arilsulfinila de C5-C20 (-(SO)- arila), alquilsulfonila de C1-C24 (-Sθ2-alquila), arilsulfonila de C5-C20 (-Sθ2-arila), fosfono (-P(O)(OH)2), fosfonato (-P(O)(O’)2), fosfinato (-P(O)(O’)), fosfo (-PO2), e fosfino (-PH2), fosfino substituído com mono- e di-(alquila de C1-C24), fosfino substituído com mono- e di-(arila de C5-C20); e as porções de hidrocarbila alquila de C1-C24 (incluindo alquila de C1-C18, adicionalmente incluindo alquila de C1-C12, e adicionalmente incluindo alquila de C1-C6), alquenila de C2-C24 (incluindo alquenila de C2-C18, adicionalmente incluindo al- quenila de C2-C12, e adicionalmente incluindo alquenila de C2-C6), alquinila de G2-C24 (incluindo alquinila de C2-C18, adicionalmente incluindo alquinila de C2-C12, e adicionalmente incluindo alquinila de C2-C6), arila de C5-C30 (incluindo arila de C5-C20, e adicionalmente incluindo arila de C5-C12), e aralquila de C6-C30 (incluindo aralquila de C6-C20, e adicionalmente incluindo aralquila de C6-C12). Além disso, os grupos funcionais ante- riormente mencionados podem ser, se um grupo particular permitir, adicionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais adicionais ou com uma ou mais porções de hidrocarbila, tais como aquelas especificamente relacionadas acima. Analogamente, as porções de hidrocarbila acima mencionadas podem ser adicionalmente substituídas com um ou mais grupos funcionais ou porções de hidrocarbila adicionais, tais como aquelas especificamente relacionadas.
[089]Será apreciado que algumas das definições acima mencionadas podem coincidir, tal que algumas porções químicas possam incidir em mais do que uma de-finição.
[090]Quando o termo "substituída" aparecer depois de uma lista de grupos substituídos possíveis, pretende-se que o termo se aplique a cada membro daquele grupo. Por exemplo, a expressão "alquila e arila substituída" é para ser interpretada como "alquila substituída e arila substituída".
[091]Por duas porções estando "ligadas"pretende-se incluir os casos onde as duas porções estão diretamente ligadas uma à outra, bem como os casos onde uma porção ligadora está presente entre as duas porções. As porções ligadores podem incluir grupos tais como heteroátomos, alquileno de C1-C24 (incluindo alquile- no de C1-C18, adicionalmente incluindo alquileno de C1-C12, e adicionalmente incluindo alquileno de Ci-Ce), alquenileno de C2-C24 (incluindo alquenileno de C2-C18, adicionalmente incluindo alquenileno de C2-C12, e adicionalmente incluindo alquenileno de C2-C6), alquinileno de C2-C24 (incluindo alquinileno de C2-C18, adicionalmente incluindo alquinileno de C2-C12, e adicionalmente incluindo alquinileno de C2-C6), ari- leno de C5-C30 (incluindo arileno de C5-C20, e adicionalmente incluindo arileno de Cs- C12), e aralquileno de C6-C30 (incluindo aralquileno de C6-C20, e adicionalmente incluindo aralquileno de C6-C12).
[092]A divulgação proporciona métodos de síntese para os ésteres de ácido fosfônico substituídos. Em certos aspectos, então, a invenção proporciona métodos para a preparação de compostos tendo a estrutura de fórmula (I):
Figure img0003
onde: Ft1é alcóxi de Ci-Ce não substituído ou substituído-, ou alcóxi de C1-C30 não substituído ou substituído-alcóxi de Ci-Cθ-; ou um enantiômero, diastereoisômero, racemato ou uma mistura deles.
[093]Em outra modalidade, R1 é alcóxi de Cw-Cso-alcóxi de C2-C4-.
[094]Em outra modalidade, R1 é hexadeciloxipropilóxi-,
[095]A divulgação também proporciona métodos de síntese para fosfonatos substituídos, particularmente os fosfonatos de tosiloximetila substituídos. Em certos aspectos, então, a invenção proporciona métodos para a preparação de compostos tendo a estrutura de fórmula II:
Figure img0004
onde: R2 é alcóxi de CI-CΘnão substituído ou substituído-, ou alcóxi de C1-C30 não substituído ou substituído-alcóxi de C1-C6-; R3 é OR4ou OA+; R4 é H, ou alquila de CI-CΘnão substituída ou substituída; e A+ é Li+, Na+, ou K+.
[096]Em outra modalidade, R3 é O’A+ e R2 é alcóxi de Cio-Cso-alcóxi de C2- C4-. Por exemplo, A+ é Na+ e R2 é alcóxi de Cw-Cso-propilóxi-.
[097]Em outra modalidade, R3 é OA+ e R2 é hexadeciloxipropilóxi-.
[098]Os compostos tendo a estrutura de fórmula I são preferivelmente preparados por uma reação de alquilação entre a CMX212 e um composto tendo a estrutura de fórmula II.
[099]Os compostos tendo a estrutura de fórmula II são preferivelmente isolados de um solvente adequado, p.ex., o diclorometano, seguindo a adição de um agente finalizador e ajustando o pH para 2,0.
[0100]A presente invenção proporciona métodos para a síntese dos compostos de fórmulas I e II. A presente invenção também proporciona métodos detalhados para a síntese de diversos compostos divulgados da presente invenção, de acordo com os esquemas a seguir e conforme mostrado nos Exemplos.
[0101]Por toda a descrição, onde as composições forem descritas como tendo, incluindo, ou compreendendo componentes específicos, contempla-se que as composições também consistem essencialmente nos, ou consistem nos, componentes descritos. Similarmente, onde os métodos ou os processos forem descritos como tendo, incluindo, ou compreendendo etapas de processo específicas, os processos também consistem essencialmente nas, ou consistem nas, etapas de processamento descritas. Ademais, deve ser entendido que a ordem das etapas ou a ordem para efetuar certas ações é irrelevante, desde que a invenção permaneça operável. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.
[0102]Os processos sintéticos da invenção podem tolerar uma ampla variedade de grupos funcionais, portanto, podem ser usados diversos materiais de partida substituídos. Os processos geralmente proporcionam o composto final desejado no, ou próximo ao, final do processo global, embora possa ser desejável em certos casos converter adicionalmente o composto em um sal, éster ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dele. Procedimento A: Síntese do éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1 -  (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX001) Esquema 1 Etapa 1:
Figure img0005
Etapa 2A:
Figure img0006
Etapa 2B:
Figure img0007
Etapa 1: Síntese da (S)-N1-[(2-hidróxi-3-trifenilmetóxi)propil] citosina (CMX212)
Figure img0008
[0103]Este composto é preparado contatando a citosina com o éter (S)-tritil glicidílico na presença de uma pequena quantidade de uma base adequada, tal como um carbonato de metal (p.ex., carbonato de potássio), em um solvente orgânico adequado (p.ex., /V,A/-dimetilformamida, álcool terc-amílico), em uma temperatura de reação adequada (p.ex., 60 a 120 °C) até o término da reação, tipicamente cerca de 4 a 14 horas, por exemplo, cerca de 8 a 10 horas. Etapas 2A e 2B: Síntese do éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1 - (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX001)
Figure img0009
[0104]Este composto é preparado contatando a CMX212 com o CMX203, na presença de uma base adequada, tal como um alcóxido de metal (p.ex., di-terc- butóxido de magnésio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de lítio, terc-amil alcóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, metóxido de sódio), hidreto de metal (p.ex., hidreto de sódio, hidreto de potássio), ou metal amida (p.ex., lítio bis(trimetilsilil)amida), em um solvente orgânico adequado (p.ex., A/,/V- dimetilformamida, A/,A/-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, 1-metil-2- pirrolidinona), em uma temperatura de reação adequada (p.ex., 50 a 110 °C), até o término da reação, tipicamente cerca de 0,25 a cinco horas, por exemplo, cerca de duas a quatro horas. A mistura de reação bruta é submetida a uma preparação aquosa. O produto bruto é extraído com um solvente orgânico (p.ex., acetato de etila, acetato de isopropila, diclorometano, etc.) e o solvente orgânico é concentrado para dar o CMX225 bruto. O CMX225 bruto é contatado com um agente de desproteção adequado (p.ex., cloreto de hidrogênio, cloreto de acetila) em um solvente orgânico (p.ex., metanol) até o término da reação, tipicamente uma a seis horas, por exemplo, duas a três horas. O CMX001 bruto é recristalizado usando um sistema de solventes adequado (p.ex., metanol/acetona/água, etanol, metanol). O di-terc- butóxido de magnésio está comercialmente disponível a partir da Chemetall (Kings Mountain, NC).
[0105]Será apreciado que, embora uma ampla variedade de condições de reação seja adequada para proporcionar a alquilação da CMX212, certas condições de reação são mais preferidas porque elas produzem a maior quantidade de produto e/ou proporcionam um produto tendo a mais alta pureza. Em particular, o di-terc- butóxido de magnésio é um alcóxido de metal preferido.
[0106]Será apreciado que se requer uma reação de desproteção para com-pletar a transformação de CMX225 em CMX001. Em particular, o grupo protetor de O (i.e., tritila) deve ser removido para obter a hidroxila livre presente no CMX001. Desse modo, em uma modalidade, o CMX001 é obtido desprotegendo o CMX225 com o gás cloreto de hidrogênio.
[0107]Será apreciado que, embora diversos métodos na técnica que descre-vem a síntese do CMX001 resultem na formação de um sal de CMX001, p.ex., o sal sódico de CMX001, a presente invenção proporciona métodos diretos para sintetizar o CMX001 como o ácido livre, sem a formação de sal intermediário.
[0108]Uma modalidade preferida da invenção é representada no Procedi-mento A. O procedimento descreve um método aperfeiçoado para preparar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1 -(hidroximetil)etóxi]metil]mono[3- (hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX001). As Etapas 1, 2A e 2B são descritas neste documento.
[0109]Com referência à Etapa 1 do Procedimento A, a (S)-N1-[(2-hidróxi-3- trifenilmetóxi)propil] citosina (CMX212) é preparada contatando a citosina com o éter (S)-tritil glicidílico na presença de uma pequena quantidade de uma base adequada, tal como um carbonato de metal (p.ex., carbonato de potássio), em um solvente or-gânico adequado (p.ex., DMF, álcool terc-amílico), em uma temperatura de reação adequada (p.ex., 60 a 120 °C) até a reação estar completa. Nos métodos preferidos, a purificação da CMX212 por cromatografia em coluna não é necessária.
[0110]Em outra modalidade, a síntese da CMX212 resulta no rendimento aperfeiçoado em relação aos outros métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, a síntese de CMX212 resulta em um rendimento de mais do que 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% ou 90%.
[0111]Subsequentemente, e com referência à Etapa 2A do Procedimento A, o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H )-pi ri m idini I)-1 -(hidroxi metil)-2- (trifenilmetóxi)etil]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX225) intermediário é preparado contatando a CMX212 com o CMX203, na presença de uma base adequada, tal como um alcóxido de metal (p.ex., o di-terc-butóxido de magnésio, o terc-butóxido de sódio, o terc-butóxido de lítio), em um solvente adequado (p.ex., DMF, A/,A/-Dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, 1-metil-2- pirrolidinona), em uma temperatura de reação adequada (p.ex., 50 a 110 °C), até a reação estar completa. A mistura resultante é submetida a uma extração aquosa (p.ex., sob condição ácida). O CMX225 é então extraído com um solvente orgânico adequado (p.ex., acetato de etila, acetato de isopropila, diclorometano). Nos métodos preferidos, a purificação por cromatografia em coluna não é necessária. Por exemplo, a etapa de extração aquosa pode ser usada para evitar a purificação por cromatografia em coluna.
[0112]Em outra modalidade, a alquilação da CMX212 não resulta em alqui- lação significativa do grupo 4-amino.
[0113]Em outra modalidade, a Etapa 2A do Procedimento A resulta em menos do que 5% de CMX212 bis-alquilada. Em outra modalidade, a Etapa 2A do Procedi-mento A resulta em menos do que 4% de CMX212 bis-alquilada. Em outra modalidade, a Etapa 2A do Procedimento A resulta em menos do que 3% de CMX212 bis-alquilada. Em outra modalidade, a Etapa 2A do Procedimento A resulta em menos do que 2% de CMX212 bis-alquilada. Em outra modalidade, a Etapa 2A do Procedimento A resulta em menos do que 1,5% de CMX212 bis-alquilada. Em outra modalidade, a Etapa 2A do Procedimento A resulta em menos do que 1,0% de CMX212 bis-alquilada. Em outra modalidade, a Etapa 2A do Procedimento A resulta em menos do que 0,75% de CMX212 bis-alquilada. Em outra modalidade, a Etapa 2A do Procedimento A resulta em menos do que 0,5% de CMX212 bis-alquilada.
[0114]Em outra modalidade, a CMX212 é proporcionada em uma pureza maior do que 90% pura, por exemplo, maior do que 92,5% pura, maior do que 95% pura, maior do que 97,5% pura, ou maior do que 99% pura.
[0115]Em outra modalidade, a CMX212 é proporcionada com não mais do que 10% de contaminação de citosina, por exemplo, não mais do que 7,5% de con-taminação de citosina, não mais do que 5% de contaminação de citosina, não mais do que 2,5% de contaminação de citosina, não mais do que 1% de contaminação de citosina.
[0116]Em outra modalidade, o CMX203 é proporcionado em uma pureza maior do que 80% puro, por exemplo, maior do que 82,5% puro, maior do que 85% puro, maior do que 87,5% puro, maior do que 90,0% puro, maior do que 92,5% puro, maior do que 95% puro, maior do que 97,5% puro, ou maior do que 99% puro.
[0117]Em outra modalidade, o alcóxido de metal é proporcionado em uma pureza maior do que 85%, por exemplo, maior do que 87,5% puro, maior do que 90,0% puro, maior do que 92,5% puro, maior do que 95% puro, maior do que 97,5% puro, ou maior do que 99% puro.
[0118]Em outra modalidade, o alcóxido de metal é o di-terc-butóxido de magnésio.
[0119]Em outra modalidade, o di-terc-butóxido de magnésio é proporcionado em uma pureza maior do que 85%. Por exemplo, maior do que 87,5% puro, maior do que 90,0% puro, maior do que 92,5% puro, maior do que 95% puro, maior do que 97,5% puro, ou maior do que 99% puro.
[0120]Em outra modalidade, o alcóxido de metal é o di-terc-butóxido de magnésio e a taxa de conversão de CMX212 e CMX203 em CMX225 é maior do que 80%, 85%, 90%, ou 95%.
[0121]Em outra modalidade, a temperatura adequada para a Etapa 2A do Procedimento A é cerca de 80°C e a reação se completa em torno de 4 horas.
[0122]Em outra modalidade, a solução aquosa usada para a extração aquosa é o HCI aquoso.
[0123]Em outra modalidade, o solvente orgânico adequado para extrair o CMX225 é o acetato de isopropila.
[0124]Em outra modalidade, a destilação a vácuo é empregada após a etapa de extração aquosa.
[0125]Em outra modalidade, o solvente (p.ex., acetato de isopropila ou DMF) é trocado para metanol.
[0126]Subsequentemente, e com referência à Etapa 2B do Procedimento A, o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H )-pi ri m idi n il)-1 -(hidroximetil)etóxi]metil]mono[3- (hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX001) é preparado contatando o CMX225 com um agente de desproteção adequado (p.ex., cloreto de hidrogênio, cloreto de acetila), em um solvente adequado (p.ex., metanol) até a reação estar completa. O CMX001 é recristalizado usando um sistema de solventes adequado (p.ex., metanol:acetona:água, etanol, metanol).
[0127]Em outra modalidade, a desproteção do CMX225 é completada com o gás cloreto de hidrogênio.
[0128]Em outra modalidade, a temperatura da reação de desproteção é mantida entre 0 e 20 °C, p.ex., entre 5 e 15 °C.
[0129]Em outra modalidade, a Etapa 2B do Procedimento A é finalizada com água e o pH é ajustado para cerca de 2,3-2,7, p.ex., cerca de 2,5.
[0130]Em outra modalidade, a recristalização do CMX001 com um sistema de solventes adequado produz material com uma pureza de mais do que 91% (p.ex., > 92%, >93%>, > 94%, >95%, > 97,5%, > 98%, > 99%, ou >99,5%).
[0131]Em outra modalidade, a recristalização do CMX001 com um sistema de solventes adequado produz a Forma A. De preferência, a Forma A tem uma pureza de mais do que 91% (p.ex., > 92%, >93%, > 94%, >95%, > 97,5%, > 98%, > 99%, ou >99,5%).
[0132]Em uma modalidade, a Forma A não é um hidrato.
[0133]Em outra modalidade, a Forma A é um solvato, p.ex., um solvato de metanol, um solvato de etanol, ou um solvato de isopropanol.
[0134]Em outra modalidade, a Forma A é um solvato dessolvatado, p.ex., um solvato de metanol dessolvatado, um solvato de etanol dessolvatado, ou um solvato de isopropanol dessolvatado.
[0135]Em outra modalidade, a recristalização do CMX001 com um sistema de solventes adequado produz material com uma pureza de >99% de pureza por AUG (área sob a curva) de HPLC.
[0136]Em outra modalidade, não se utiliza nenhuma cromatografia em coluna na síntese do CMX001.
[0137]Em outra modalidade, o CMX001 é isolado como o ácido livre.
[0138]Em outra modalidade, o CMX001 é recristalizado a partir de metanol.
[0139]Em outra modalidade, o CMX001 é recristalizado e isolado de metanol em uma temperatura não inferior a 20 °C.
[0140]Em outra modalidade, as Etapas 2A e 2B do Procedimento A resultam em menos do que 5% de CMX001 N4-alquilado. Em outra modalidade, as Etapas 2A e 2B do Procedimento A resultam em menos do que 4% de CMX001 N4- alquilado. Em outra modalidade, as Etapas 2A e 2B do Procedimento A resultam em menos do que 3% de CMX001 N4-alquilado. Em outra modalidade, as Etapas 2A e 2B do Procedimento A resultam em menos do que 2% de CMX001 N4-alquilado. Em outra modalidade, as Etapas 2A e 2B do Procedimento A resultam em menos do que 1,5% de CMX001 N4-alquilado. Em outra modalidade, as Etapas 2A e 2B do Proce-dimento A resultam em menos do que 1,0% de CMX001 N4-alquilado. Em outra modalidade, as Etapas 2A e 2B do Procedimento A resultam em menos do que 0,75% de CMX001 N4-alquilado. Em outra modalidade, as Etapas 2A e 2B do Procedimento A resultam em menos do que 0,5% de CMX001 N4-alquilado. Em outra modalidade, as Etapas 2A e 2B do Procedimento A resultam em menos do que 0,4% de CMX001 N4-alquilado. Em outra modalidade, as Etapas 2A e 2B do Procedimento A resultam em menos do que 0,3% de CMX001 N4-alquilado.
[0141]Em outra modalidade, outro alcóxido de metal (p.ex., t-butóxido de potás-sio) é usado na Etapa 2A em vez do t-butóxido de magnésio e o nível de CMX001 N4- alquilado é significativamente maior (p.ex., pelo menos cinco vezes maior) do que utili-zando o t-butóxido de magnésio. Procedimento B: Síntese do sal sódico do éster P-[[[(4- metilfenil)sulfonil]óxi]metil]-, mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX203) Esquema 2 Etapa 1:
Figure img0010
Etapa 2A: 
Figure img0011
Etapa 2B:
Figure img0012
Etapa 1:Síntese do 3-(hexadecilóxi)propan-1-ol (5)
Figure img0013
[0142]O metanossulfonato de hexadecila (4) é preparado contatando 0 1- hexadecanol (3) com 0 cloreto de metanossulfonila, na presença de uma base adequada, tai como uma amina (p.ex., diisopropiletilamina), em um solvente adequado (p.ex., diclorometano), em uma temperatura de reação adequada (p.ex., temperaturas menores do que a temperatura ambiente até 30 °C) até 0 término da reação, tipicamente 0,5 a quatro horas, por exemplo, uma a duas horas. O 3- (hexadecilóxi)propan-l-ol (5) é preparado contatando 0 1,3-propandiol (1) com 0 (4), na presença de uma base adequada, tal como um hidreto de metal (p.ex., hidreto de sódio), em um solvente adequado (p.ex., /V-metil pirrolidinona (NMP)), em uma temperatura de reação adequada (p.ex., temperaturas ambientes até elevadas) até 0 término da reação, tipicamente 12 a 28 horas. Etapas 2A e 2B: Síntese do sal sódico do éster P-[[[(4- metilfenil)sulfonil]óxi]metil]-, mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX203)
Figure img0014
[0143]O CMX203 é preparado contatando o (tosilóxi)metilfosfonato de dietila (6) com o bromotrimetilsilano, em um solvente adequado (p.ex., acetonitrila), em uma temperatura de reação adequada (p.ex., temperaturas ambientes até elevadas) até o término da reação, tipicamente uma a quatro horas, por exemplo, uma a duas horas. A mistura resultante é contatada com um agente de halogenação (p.ex., cloreto de oxalila) em um solvente adequado (p.ex., diclorometano), na presença de um catalisador adequado (p.ex., A/,A/-dimetilformamida), em uma temperatura adequada (p.ex., temperatura ambiente) até o término da reação, tipicamente 8 a 20 horas, por exemplo, 12 a 16 horas. O 4-metilbenzenossulfonato de (diclorofosforil)metila (7) resultante é contatado com o (hexadecilóxi)propan-l-ol (5), em um solvente adequado (p.ex., diclorometano) até a reação estar completa. O (tosilóxi)metilfosfonato de dietila está comercialmente disponível da Lacamas Laboratories (Portland, OR).
[0144]Outra modalidade preferida da invenção é representada no Procedimento b. O procedimento descreve um método aperfeiçoado para preparar o sal sódico do éster P-[[[(4-metilfenil)sulfonil]óxi]metil]-, mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX203). As Etapas 1,2A e 2B são descritas neste documento.
[0145]Com referência à Etapa 1 do Procedimento B, o 3- (hexadecilóxi)propan-l-ol (5) é preparado por contato do 1,3-propanodiol (1) com o metanossulfonato de hexadecila (4), na presença de uma base adequada, tal como um hidreto de metal (p.ex., hidreto de sódio), em um solvente adequado (p.ex., NMP), em uma temperatura de reação adequada (p.ex., temperatura ambiente a elevada) até a reação estar completa.
[0146]Em outra modalidade, o 3-(hexadecilóxi)propan-1-ol (5) é recristalizado a partir de acetonitrila.
[0147]Em outra modalidade, o hexadecanol (3) é proporcionado em alta pureza. Por exemplo, o hexadecanol (3) é mais do que 95% puro, mais do que 96% puro, mais do que 97% puro, mais do que 98% puro, mais do que 99% puro, ou mais do que 99,5% puro.
[0148]Em outra modalidade, a NMP é proporcionada em alta pureza. Espe-cificamente, a NMP não inclui uma impureza química de butirolactona. Por exemplo, a NMP é mais do que 95% pura, mais do que 96% pura, mais do que 97% pura, mais do que 98% pura, mais do que 99% pura, ou mais do que 99,5% pura.
[0149]Subsequentemente, e com referência à Etapa 2A do Procedimento B, o 4-metilbenzenossulfonato de (diclorofosforil)metila (7) intermediário é preparado contatando o (tosilóxi)metilfosfonato de dietila (6) com o bromotrimetilsilano, em um solvente adequado (p.ex., acetonitrila), em uma temperatura de reação adequada (p.ex., temperatura ambiente até elevada), até a reação estar completa. A mistura resultante é contatada com um agente de halogenação (p.ex., o cloreto de oxalila), em um solvente adequado (p.ex., diclorometano), na presença de um catalisador adequado (p.ex., A/,/V-dimetilformamida), em uma temperatura adequada (p.ex., temperatura ambiente), até a reação estar completa.
[0150]Subsequentemente, e com referência à Etapa 2B do Procedimento B, o CMX203 é preparado contatando 7 com 5, em um solvente adequado (p.ex., diclo-rometano), com a adição de piridina, em uma temperatura adequada (p.ex., -5 a 5 °C), até a reação estar completa. A mistura resultante é finalizada com um solvente apropriado (p.ex., água). Antes da separação, a solução saturada de bicarbonato de sódio é adicionada e o pH é ajustado para 2,0 com um ácido (p.ex., ácido clorídrico) e o ácido livre de CMX203 é formado. A camada orgânica é então separada, concentrada e então dissolvida em um solvente apropriado (p.ex., 2-propanol) e o hidróxido de sódio é adicionado para converter o ácido livre em CMX203. O CMX203 é coletado como um precipitado. Nos métodos preferidos, a purificação por cromato- grafia em coluna não é necessária. Por exemplo, a camada orgânica separada após ajustar o pH não requer purificação por cromatografia em coluna.
[0151]Em outra modalidade, a Etapa 2B do Procedimento B compreende: finalizar a reação com um agente finalizador (p.ex., bicarbonato de sódio); e ajustar o pH para 2 com um ácido (p.ex., ácido clorídrico) antes da separação da camada contendo o ácido livre de CMX203.
[0152]Em outra modalidade, a Etapa 2B do Procedimento B compreende o uso de diclorometano como um solvente, em vez de outro solvente (p.ex., éter dietí- lico).
[0153]Durante a síntese do CMX203, o ácido tosiloximetilfosfônico ("CMX247"), um subproduto, é formado e removido por meio de recristalização a partir de 2-propanol ou um dos sistemas de solventes descritos no Exemplo 5.
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[0154]Em outra modalidade, o CMX203 é recristalizado a partir de 2- propanol. Em outra modalidade, o CMX203 é recristalizado a partir de um sistema de solventes descrito no Exemplo 5.
[0155]Em outra modalidade, a recristalização do CMX203 com um sistema de solventes adequado produz material com pureza >99%.
[0156]Em outra modalidade, a recristalização do CMX203 com um sistema de solventes adequado produz material com < 1% de CMX247, p.ex., < 0,5%, < 0,25%, < 0,1%, ou <0,01%.
[0157]Em outra modalidade, a invenção proporciona composições (p.ex., formas de dosagens orais) com características farmacocinéticas desejáveis. As composições adicionalmente proporcionam metabolismo do composto de fórmula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A, de modo tal que os níveis no sangue do metabólito (i.e., o cidofovir) permaneçam abaixo do nível no qual ocorre a nefrotoxicidade.
[0158]A presente invenção proporciona compostos com alta pureza ou na forma mórfica específica (p.ex., Forma A), composições descritas neste documento e métodos para o tratamento ou a prevenção de uma ou mais infecções virais em um paciente, p.ex., um paciente imunodeficiente. Os pacientes imunodeficientes incluem os receptores de transplantes de órgãos, os pacientes que sofrem hemodiálise, os pacientes com câncer, os pacientes que recebem fármacos imunossupresso- res, e os pacientes infectados com o HIV. A presente invenção contempla o tratamento terapêutico e/ou profilático de pacientes imunodeficientes, bem como pacientes que estejam correndo o risco de tornarem-se imunodeficientes, porém ainda não exibem sintomas de estarem imunodeficientes. Os exemplos de pacientes correndo o risco de tornarem-se imunodeficientes incluem, sem limitação, os pacientes que tomam fármacos imunossupressores ou fármacos quimioterápicos, os pacientes tendo câncer, e os pacientes infectados com o HIV.
Composições Farmacêuticas
[0159]A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I ou II em combinação com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0160]Uma "composição farmacêutica" é uma formulação contendo um composto da presente invenção em uma forma adequada para a administração a um paciente. Em uma modalidade, a composição farmacêutica está na forma em massa ou na de dosagem de unidade. A forma de dosagem de unidade é qualquer de uma variedade de formas, incluindo, por exemplo, uma cápsula, um saco IV, um comprimido, uma única bomba sobre um inalador de aerossol ou um frasco pequeno. A quantidade de ingrediente ativo (p.ex., uma formulação do composto divulgado ou um sal, hidrato, solvato ou isômero dele) em uma dose de unidade da composição é uma quantidade efetiva e é variada de acordo com o tratamento particular envolvido. Alguém versado na técnica apreciará que algumas vezes é necessário efetuar variações de rotina na dosagem, dependendo da idade e da condição do paciente. A dosagem também dependerá da rota de administração. Uma variedade de rotas é contemplada, incluindo oral, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por inalação, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal, e similares. As formas de dosagens para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem os pós, os sprays, os unguentos, as pastas, os cremes, as loções, os géis, as soluções, os emplastros e os inalantes. Em uma modalidade, o composto ativo é misturado, sob condições estéreis, com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que forem requeridos.
[0161]Conforme usada neste documento, a expressão "farmaceuticamente aceitáveis"refere-se aos compostos, materiais, composições, veículos, e/ou formas de dosagens que sejam, dentro do escopo do julgamento médico correto, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação excessiva, de acordo com uma razão razoável entre benefício/risco.
[0162]"Excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável" significa um exci- piente ou veículo que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente, nem de outro modo indesejável, e inclui o excipiente que é aceitável para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável", conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações, inclui tanto um quanto mais do que um tal excipiente.
[0163]Uma composição farmacêutica da invenção é formulada para ser compatível com a sua rota de administração pretendida. Os exemplos de rotas de administração incluem a administração parenteral, p.ex., intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (p.ex., inalação), transdérmica (tópica), e transmucosa. As soluções ou as suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, ou subcutâ- nea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, tal como a água para injeção, a solução salina, os óleos fixos, os polietileno glicóis, a glicerina, o pro- pileno glicol ou outros solventes sintéticos; os agentes antibacterianos, tais como o álcool benzílico ou os metil parabenos; os antioxidantes, tais como o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; os agentes quelantes, tais como o ácido etilenodiaminote- tracético; os tampões, tais como os acetatos, os citratos ou os fosfatos, e os agentes para o ajuste da tonicidade, tais como o cloreto de sódio ou a dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como o ácido clorídrico ou o hidróxido de sódio. A preparação parenteral pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos pequenos de múltiplas doses feitos de vidro ou plástico.
[0164]O termo "quantidade terapeuticamente efetiva", conforme usado neste documento, refere-se a uma quantidade de um agente farmacêutico para tratar, melhorar, ou prevenir uma doença ou condição identificada, ou para exibir um efeito terapêutico ou inibitório detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A quantidade efetiva exata para um paciente dependerá do peso do corpo, do tamanho, e da saúde do paciente; da natureza e do grau da condição; e da substância terapêutica ou da combinação de substâncias terapêuticas selecionada para a administração. As quantidades terapeuticamente efetivas para uma dada situação podem ser determinadas por experimentação de rotina, que está dentro da habilidade e do julgamento do médico. Em um aspecto preferido, a doença ou a condição a ser tratada é a infecção virai.
[0165]Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente efetiva pode ser estimada inicialmente nos ensaios de culturas de células, p.ex., de células neo- plásticas, ou em modelos de animais, normalmente ratos, camundongos, coelhos, cães, ou porcos. O modelo de animal pode também ser usado para determinar a faixa de concentrações apropriada e a rota de administração. Tal informação pode então ser usada para determinar as doses úteis e as rotas para a administração nos seres humanos. A eficácia terapêutica/profilática e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrões nas culturas de células ou nos animais experimentais, p.ex., a EDso (a dose terapeuticamente efetiva em 50% da população) e a LD50 (a dose letal para 50% da população). A razão de doses entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico, e pode ser expressa como a razão, LD50/ED50. As composições farmacêuticas que exibem grandes índices terapêuticos são preferidas. A dosagem pode variar dentro desta faixa, dependendo da forma de dosagem empregada, da sensibilidade do paciente, e da rota de administração.
[0166]A dosagem e a administração são ajustadas para proporcionarem níveis suficientes do(s) agente(s) ativo(s) ou para manterem 0 efeito desejado. Os fatores que podem ser levados em conta incluem a gravidade do estado da doença, a saúde geral do paciente, a idade, 0 peso, e 0 sexo do paciente, a dieta, 0 tempo e a frequência de administração, a(s) combinação(ões) de fármacos, as sensibilidades às reações, e a tolerância/resposta à terapia. As composições farmacêuticas de atuação longa podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, a cada semana, ou uma vez a cada duas semanas, dependendo da meia-vida e da taxa de depuração da formulação particular.
[0167]As composições farmacêuticas contendo os compostos ativos da presente invenção podem ser manufaturadas em um modo que é, em geral, conhecido, p.ex., por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, preparação de drágeas, pulverização, emulsificação, encapsulação, captura, ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas em um modo convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis compreendendo excipientes e/ou auxiliares que facilitam 0 processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Obviamente, a formulação apropriada é dependente da rota de administração escolhida.
[0168]As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem as soluções aquosas (onde solúvel em água) ou as dispersões estéreis e os pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersão injetável estéril. Para a administração intravenosa, os veículos adequados incluem a solução salina fisiológica, a água bacteriostática, o Cremophor EL® (BASF, Parsippany, N.J.) ou a solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida até o ponto em que exista a fácil capacidade de injetar por meio de seringa. Ela deve ser estável sob as condições de manufatura e armazenagem e deve ser conservada contra a ação contaminante de micro-organismos, tais como as bactérias e os fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e similar), e suas misturas adequadas. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido, no caso de dispersão, e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser obtida por diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, tais como manitol, sorbitol, cloreto de sódio, na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser efetuada por inclusão na composição de um agente que retarde a absorção, por exemplo, o monoestearato de alumínio e a gelatina.
[0169]As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas por incorporação do composto ativo, na quantidade requerida, em um solvente apropriado com um ingrediente ou uma combinação dos ingredientes relacionados acima, conforme requerido, seguida por esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são preparadas por incorporação do composto ativo em um veículo estéril que contenha um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos a partir daqueles rela- cionados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação são a secagem a vácuo e a liofilização que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução previamente filtrada estéril dele.
[0170]As composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um veículo farmaceuticamente aceitável, comestível. Elas podem ser encerradas em cápsulas gelatinosas ou prensadas em comprimidos. Para o propósito de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, trociscos, ou cápsulas. As composições orais podem também ser preparadas usando um veículo fluido para uso como um líquido para a limpeza bucal, onde o composto no veículo fluido é aplicado oralmente e agitado e expectorado ou engolido. Os agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis, e/ou os materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, as pílulas, as cápsulas, os trociscos e similares podem conter quaisquer dos ingredientes a seguir, ou compostos de uma natureza similar: um aglutinante, tal como a celulose microcristalina, a goma tragacanto ou a gelatina; um excipiente, tal como o amido ou a lactose, um agente desintegrante, tal como o ácido algínico, o Primogel, ou o amido de milho; um lubrificante, tal como o estearato de magnésio ou o Sterotes; um agente de deslizamento, tal como o dióxido de silício coloidal; um agente adoçante, tal como a sacarose ou a sacarina; ou um agente aromatizante, tal como a essência de hortelã-pimenta, salicilato de metila, ou laranja.
[0171]Para a administração por inalação, os compostos são distribuídos na forma de um spray aerossol a partir de recipiente pressurizado ou dispensador, o qual contém um propulsor adequado, p.ex., um gás, tal como o dióxido de carbono, ou um nebulizador.
[0172]A administração sistêmica pode também ser por meio transmucoso ou transdérmico. Para a administração transmucosa ou transdérmica, são utilizados penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada, na formulação. Tais penetrantes são, em geral, conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, para a administração transmucosa, os detergentes, os sais biliares, e os derivados de ácido fu- sídico. A administração transmucosa pode ser efetuada através do uso de sprays nasais ou supositórios. Para a administração transdérmica, os compostos ativos são formulados em unguentos, pomadas, géis, ou cremes, conforme em geral conhecidos na técnica.
[0173]Os compostos ativos podem ser preparados com veículos farmaceuticamente aceitáveis que protegerão o composto contra a rápida eliminação do corpo, tais como uma formulação de liberação controlada, incluindo os implantes e os sistemas de distribuição microencapsulados. Os polímeros biocompatíveis, biodegradáveis, podem ser usados, tais como o etileno acetato de vinila, os polianidridos, o poli(ácido glicólico), o colágeno, os poliortoésteres, e o poli(ácido láctico). Os métodos para a preparação de tais formulações serão aparentes para aqueles versados na técnica. Os materiais podem também ser obtidos comercialmente a partir da Alza Corporation e da Nova Pharmaceuticals, Inc. As suspensões lipossômicas (incluindo os lipossomos alvejados para as células infectadas com anticorpos monoclonais para os antígenos virais) podem também ser usadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estas podem ser preparadas de acordo com os métodos conhecidos para aqueles versados na técnica, por exemplo, conforme descrito na Pat. U.S. No. 4.522.811.
[0174]É especialmente vantajoso formular as composições orais ou parente- rais na forma de unidade de dosagem pela facilidade da administração e pela uniformidade da dosagem. A forma de unidade de dosagem, como usada neste documento, refere-se às unidades fisicamente distintas, adequadas como dosagens unitárias para o paciente a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. As especificações para as formas de unidades de dosagens da invenção são ditadas pelas, e diretamente dependentes das, características únicas do composto ativo e pelo efeito terapêutico particular a ser atingido.
[0175]Nas aplicações terapêuticas, as dosagens das composições farmacêuticas usadas de acordo com a invenção variam dependendo do agente, da idade, peso, e condição clínica do paciente receptor, e da experiência e julgamento do médico ou do profissional que administra a terapia, entre outros fatores que afetam a dosagem selecionada. As dosagens podem variar de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg. Nos aspectos preferidos, as dosagens podem variar de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Em um aspecto, a dose estará na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 1 g; cerca de 10 mg a cerca de 500 mg; cerca de 20 mg a cerca de 400 mg; cerca de 40 mg a cerca de 400 mg; ou cerca de 50 mg a cerca de 400 mg, em doses individuais, divididas, ou contínuas (dose esta que pode ser ajustada para o peso do paciente em kg, a área de superfície do corpo em m2, e a idade em anos). Em certas modalidades, a quantidade por forma de dosagem pode ser cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg, p.ex., cerca de 0,1,0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 100 mg ou mais. Em uma modalidade, a quantidade pode ser cerca de 20 mg. Em uma modalidade, a quantidade pode ser cerca de 50 mg.
[0176]Em outra modalidade, a invenção proporciona composições (p.ex., composições farmacêuticas) com características farmacocinéticas desejáveis. Por exemplo, as composições da invenção podem proporcionar um nível no sangue do composto de fórmula (I) que, após o metabolismo na forma terapeuticamente ativa (i.e., o cidofovir), resulta em níveis no sangue do metabólito que não induzem a toxicidade (p.ex., a nefrotoxicidade).
[0177]Uma quantidade efetiva de um agente farmacêutico é aquela que pro- porciona uma melhora objetivamente identificável, conforme observada pelo médico ou outro observador qualificado. Conforme usado neste documento, o termo "maneira efetiva de dosagem" refere-se à quantidade de um composto ativo para produzir o efeito biológico desejado em um paciente ou célula.
[0178]Em outra modalidade, o CMX001 ou outra composição da presente invenção pode ser administrada a um paciente como uma única dose. Em outra modalidade, o CMX001 ou outra composição da presente invenção pode ser administrada a um paciente em múltiplas doses. As múltiplas doses podem ser administradas regularmente, por exemplo, uma vez a cada 12 horas, uma vez ao dia, a cada 2 dias, a cada 3 dias, a cada 4 dias, a cada 5 dias, a cada 6 dias, a cada 7 dias, a cada 8 dias, a cada 9 dias, a cada 10 dias, a cada 11 dias, a cada 12 dias, a cada 13 dias, a cada 14 dias ou a cada 15 dias. Por exemplo, as doses podem ser administradas duas vezes por semana. Além disso, cada dose individual pode ser administrada com uma dosagem igual ou uma diferente.
[0179]Por exemplo, um paciente pode ser administrado com uma primeira dose de 2 mg/kg, seguida por uma ou mais doses adicionais a 2 mg/kg. Por exemplo, um paciente pode ser administrado com uma primeira dose de 2 mg/kg, seguida por uma ou mais doses adicionais a 1 mg/kg. Por exemplo, um paciente pode ser administrado com uma primeira dose de 2 mg/kg, seguida por uma ou mais doses adicionais a 3 mg/kg. Por exemplo, um paciente pode ser administrado com uma primeira dose de 4 mg/kg, seguida por uma ou mais doses adicionais a 4 mg/kg.
[0180]As múltiplas doses podem também ser administradas em intervalos de tempo variáveis. Por exemplo, as primeiras 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 ou mais doses podem ser administradas em um intervalo de 6 dias, seguidas por doses adicionais administradas em um intervalo de 7 dias. Por exemplo, as primeiras 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 ou mais doses podem ser administradas em um intervalo de 7 dias, seguidas por doses adicionais administradas em um intervalo de 3 dias.
[0181]Em outra modalidade, a invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo um composto de fórmula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A para tratamento terapêutico e/ou profilático de infecção virai em um paciente, onde a dita forma de dosagem oral, com a administração a um ser humano em uma dosagem de 2 mg/kg do dito composto, proporciona uma AUCo- inf do dito composto de cerca de 2000 a cerca de 4000 h*ng/ml_, p.ex., cerca de 2500 a cerca de 3000 h*ng/ml_. Em algumas modalidades, a AUCo-inf do dito composto é cerca de 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, ou 4000 h*ng/ml_ ou qualquer faixa nisto. A AUCo-inf pode ser determinada por quaisquer dos métodos bastante conhecidos na técnica e conforme descrito nos exemplos aqui contidos.
[0182]Em outra modalidade, a invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo um composto de fórmula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A para tratamento terapêutico e/ou profilático de infecção virai em um paciente, onde a dita forma de dosagem oral, com a administração a um ser humano em uma dosagem de 2 mg/kg do dito composto, proporciona uma Cmáx do dito composto de cerca de 100 a cerca de 500 ng/mL, p.ex., cerca de 200 a cerca de 400 ng/mL. Em algumas modalidades, a Cmáx do composto é cerca de 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, ou 500 ng/mL ou qualquer faixa nisto. A Cmáx pode ser determinada por quaisquer dos métodos bastante conhecidos na técnica e conforme descrito nos exemplos aqui contidos.
[0183]Em outra modalidade, a invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo um composto de fórmula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A para tratamento terapêutico e/ou profilático de infecção virai em um paciente, onde a dita forma de dosagem oral, com a administração a um ser humano em uma dosagem de 2 mg/kg do dito composto de fórmula (I) e o metabolismo do dito composto de fórmula (I) em cidofovir, proporciona uma Cmáx do dito cidofovir que é menos do que cerca de 30% da Cmáx do dito composto de fórmula (I), p.ex., menos do que cerca de 20% da Cmáx do dito composto de fórmula (I). Em algumas modalidades, a Cmáx do metabólito (i.e., o cidofovir) é menos do que cerca de 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, ou 10% da Cmáx do composto de fórmula (I).
[0184]Em outra modalidade, a invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo um composto de fórmula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A, onde, com a administração a um ser humano em uma dosagem de 2 mg/kg do dito composto de fórmula (I), proporciona uma AUCo-inf do cidofovir de cerca de 1000 a cerca de 5000 h*ng/ml_, p.ex., cerca de 1500 a cerca de 4000 h*ng/ml_. Em algumas modalidades, a AUCo-inf do cidofovir é cerca de 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000, 4100, 4200, 4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900, ou 5000 h*ng/ml_ ou qualquer faixa nisto.
[0185]Em outra modalidade, a invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo um composto de fórmula (I) tendo uma pureza de mais do que 91% ou estando na Forma A, onde, com a administração a um ser humano em uma dosagem de 2 mg/kg do dito composto de fórmula (I), proporciona uma Cmáx do cidofovir de cerca de 10 a cerca de 100 ng/mL, p.ex., cerca de 20 a cerca de 70 ng/mL. Em algumas modalidades, a Cmáx do composto de fórmula (I) é cerca de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, ou 100 ng/mL ou qualquer faixa nisso.
[0186]Em certas modalidades, a forma de dosagem oral proporciona mais do que uma das características farmacocinéticas descritas acima, p.ex., a AUCo-inf ou a Cmáx do composto de fórmula (I) ou do metabólito (i.e., cidofovir) ou a razão de Cmáx do metabólito (i.e., cidofovir) para o composto de fórmula (I), p.ex., 2, 3, 4, ou mais das características farmacocinéticas em qualquer combinação.
[0187]O comportamento farmacocinético de uma composição variará algo de paciente para paciente dentro de uma população. Os números descritos acima para as composições da invenção são baseados no comportamento médio em uma população. A presente invenção é pretendida para incluir as composições que, na média, incidem nas faixas divulgadas, embora seja entendido que certos pacientes possam situar-se fora das faixas.
[0188]As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, pacote, ou dispensador, juntamente com instruções para a administração.
[0189]Os compostos da presente invenção são capazes de adicionalmente formar sais. Todas estas formas são também contempladas dentro do escopo da invenção reivindicada.
[0190]Conforme usado neste documento, os "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos derivados dos compostos da presente invenção, onde o composto de origem é modificado preparando-se os seus sais de ácido ou base. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados aos sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como aminas, álcali, ou sais orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos, e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário do composto de origem formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem, porém não estão limitados àqueles derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados de 2-acetoxibenzóico, 2-hidroxietano sulfônico, acético, ascórbico, benzeno sulfônico, benzóico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfônico, 1,2-etano sulfônico, fumárico, glicoeptônico, gli- cônico, glutâmico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabâmico, bromídri- co, clorídrico, iodídrico, hidroximaléico, hidroxinaftóico, isetiônico, láctico, lactobiôni- co, lauril sulfônico, maléico, málico, mandélico, metano sulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicíclico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, tolueno sulfônico, e aos ácidos de amina que ocorrem comumente, p.ex., glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.
[0191]Os outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o ácido hexanóico, o ácido ciclopentano propiônico, o ácido pirúvico, o ácido malônico, o ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, o ácido cinâmico, o ácido 4- clorobenzenossulfônico, o ácido 2-naftalenossulfônico, o ácido 4-toluenossulfônico, o ácido canforassulfônico, o ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, o ácido 3-fenilpropiônico, o ácido trimetilacético, o ácido butilacético terciário, o ácido mucô- nico, e similares. A presente invenção também inclui os sais formados quando um próton ácido presente no composto de origem for substituído por um íon de metal, p.ex., um íon de metal alcalino, um íon alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenar-se com uma base orgânica, tal como a etanolamina, a dietanolamina, a trietanolamina, a trometamina, a N-metilglucamina, a dietilamina, o dietilaminoetanol, a etilenodiamina, o imidazol, a lisina, a arginina, a morfolina, a 2-hidroxietilmorfolina, a dibenziletilenodiamina, a trimetilamina, a piperidina, a pirrolidina, a benzilamina, o hidróxido de tetrametilamônio e similares.
[0192]Deve ser entendido que todas as referências aos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem as formas de adição de solventes (solvatos) ou as formas de cristais (polimorfos), como definidas neste documento, do mesmo sal.
[0193]Os compostos da presente invenção podem também ser preparados como ésteres, por exemplo, ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, um grupo de função ácido carboxílico em um composto pode ser convertido em seu éster correspondente, p.ex., um éster metílico, etílico ou outro éster. Também, um grupo álcool em um composto pode ser convertido em seu éster correspondente, p.ex., um acetato, propionato ou outro éster.
[0194]Os compostos da presente invenção podem também ser preparados como pró-medicamentos, por exemplo, pró-medicamentos farmaceuticamente aceitáveis. Os termos "pró-medicamento"e "promedicamento" são usados de modo in- tercambiável neste documento e referem-se a qualquer composto que libere um fármaco de origem ativo in vivo. Visto que se sabe que os pró-medicamentos aumentam diversas qualidades desejáveis das substâncias farmacêuticas (p.ex., solubilidade, biodisponibilidade, manufatura, etc.), os compostos da presente invenção podem ser liberados na forma de pró-medicamentos. Desse modo, pretende-se que a presente invenção cubra os pró-medicamentos dos compostos presentemente reivindicados, os métodos de liberar os mesmos e as composições contendo os mesmos. Pretende-se que os "pró-medicamentos"incluam quaisquer veículos covalen- temente ligados que liberem um fármaco de origem ativo da presente invenção in vivo quando tal pró-medicamento for administrado a um paciente. Os pró- medicamentos na presente invenção são preparados modificando-se os grupos funcionais presentes no composto em um modo tal que as modificações sejam clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, até o composto de origem. Os pró- medicamentos incluem os compostos da presente invenção onde um grupo hidróxi, amino, sulfidrila, carbóxi ou carbonila é ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para formar um grupo hidroxila livre, amino livre, sulfidrila livre, carbóxi livre ou carbonila livre, respectivamente.
[0195]Os exemplos de pró-medicamentos incluem, porém não estão limitados aos ésteres (p.ex., acetato, dialquilaminoacetatos, formatos, fosfatos, sulfatos e derivados de benzoato) e carbamatos (p.ex., N,N-dimetilaminocarbonila) de grupos funcionais hidróxi, ésteres (p.ex., ésteres etílicos, ésteres morfolinoetanol) de grupos funcionais carboxila, derivados de N-acila (p.ex., N-acetila) bases de N-Mannich, bases de Schiff e enaminonas de grupos funcionais amino, oximas, acetais, cetais e ésteres de enol de grupos funcionais cetona e aldeído nos compostos da invenção, e similares. Ver Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, Nova York- Oxford (1985).
[0196]Os compostos, ou os seus sais, ésteres ou pró-medicamentos farma-ceuticamente aceitáveis, são administrados de modo oral, nasal, transdérmico, pulmonar, por inalação, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutâneo, intramuscular, intravenoso, retal, intrapleural, intratecal e parenteral. Em uma modalidade, o composto é administrado oralmente. Alguém versado na técnica reconhecerá as vantagens de certas rotas de administração.
[0197]O regime de dosagem que utiliza os compostos é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo o tipo, a espécie, a idade, o peso, o sexo e a condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a rota de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular ou o sal dele empregado. Um médico ou veterinário comumente versado pode prontamente determinar e prescrever a quantidade efetiva do fármaco, requerida para prevenir, impedir ou interromper o progresso da condição.
[0198]As técnicas para a formulação e a administração dos compostos divulgados da invenção podem ser encontradas em Remington: the Science and Practice of Pharmacy,19a edição, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Em uma modalidade, os compostos descritos neste documento, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são usados em preparações farmacêuticas em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem as cargas sólidas inertes ou os diluentes e as soluções aquosas ou orgânicas estéreis. Os compostos estarão presentes em tais composições farmacêuticas em quantidades suficientes para proporcionar a quantidade de dosagem desejada na faixa descrita neste documento.
[0199]Será apreciado que os métodos divulgados neste documento são adequados para a preparação dos compostos desejados tanto em grande escala, quanto em pequena escala. Nas modalidades preferidas dos métodos descritos neste documento, os ésteres de fosfonato podem ser preparados em uma grande escala, por exemplo, em uma escala de produção industrial, em vez de em uma escala experimental/de laboratório. Por exemplo, um processo do tipo batelada de acordo com os métodos da divulgação permite a preparação de bateladas de pelo menos 1 g, ou pelo menos 5 g, ou pelo menos 10 g, ou pelo menos 100 g, ou pelo menos 1 kg, ou pelo menos 100 kg do produto de éster de fosfonato. Além disso, os métodos permitem a preparação de um produto de éster de fosfonato tendo uma pureza de pelo menos 98%, ou pelo menos 98,5%, como medida por HPLC. Nas modalidades preferidas de acordo com a divulgação, estes produtos são obtidos em uma sequência de reação que não envolve a purificação por qualquer forma de cro-matografia (p.ex., cromatografia gasosa, HPLC, LC preparativa, cromatografia por exclusão de tamanho, e similar).
[0200]Todas as patentes, os pedidos de patentes, e as publicações mencionados neste documento são, pelo presente, incorporados por referência em suas totalidades. Entretanto, onde uma patente, pedido de patente, ou publicação contendo definições expressas for incorporada por referência, estas definições expressas devem ser entendidas aplicarem-se à patente, pedido de patente, ou publicação incorporada na qual elas são encontradas, e não ao restante do texto deste pedido, em particular as reivindicações deste pedido.
[0201]Deve ser entendido que, embora a invenção tenha sido descrita em conjunção com as suas modalidades específicas preferidas, a descrição precedente, assim como os exemplos que se seguem, são pretendidos para ilustrar e não limitar o escopo a invenção. Será entendido por aqueles versados na técnica que podem ser feitas diversas alterações e equivalentes podem substituir, sem sair do escopo da invenção, e adicionalmente que outros aspectos, vantagens e modificações serão aparentes para aqueles versados na técnica à qual a invenção diz respeito.
[0202]Todas as porcentagens e razões usadas neste documento, salvo indicação em contrário, são em peso. As outras características e vantagens da presente invenção são aparentes a partir dos diferentes exemplos. Os exemplos proporcionados ilustram os diferentes componentes e a metodologia útil na prática da presente invenção. Os exemplos não limitam a invenção reivindicada. Com base na presente divulgação, o técnico versado pode identificar e empregar outros componentes e metodologia útil para praticar a presente invenção.
Exemplos
[0203]Salvo especificação em contrário, os instrumentos analíticos e os parâmetros usados para os compostos descritos nos Exemplos são como se seguem:
[0204]Os dados de RMN foram adquiridos no Jeol 300, modelo JNM- ECP300. A amostra era. As amostras de CMX212 por RMN foram preparadas em D6-DMSO (~10 mg/ml). As amostras de CMX001 por RMN eram soluções de D3- MeOD saturadas com CMX001.
[0205]Os dados de XRD foram coletados em um Rigaku Ultima IV com radiação de Cu Koc (40 kV, 44 mA) de 2 a 50 graus 2-teta, em uma taxa de varredura de 2 graus/min e largura de amostragem de 0,020 grau. As amostras de pós foram espalhadas sobre suportes padrões de amostras (lâmina de vidro). Uma centrífuga de amostra foi usada durante a análise (60 rpm).
[0206]O instrumento de HPLC usado era um Agilent 1100 Series. Os Detalhes Analíticos são como se seguem: Reagentes e Materiais Água (H2O), qualidade cromatográfica Metanol (MeOH), qualidade cromatográfica Acetato de Amónio, Grau ACS Etilenodiamino tetracetado dissódico (EDTA), Grau ACS Padrão de Referência de Citosina Padrão de Referência ACC-338.1 (CMX212) Padrão de impureza de bis-tritila Seringa adaptada com um filtro de seringa de 0,45 pm Coluna: Phenomenex Synergi Polar-RP, 150 mm x 3 mm, tamanho de partícula de 4 pm. Preparação da Fase Móvel Solução de Tampão a 50 mM:
[0207]Combinar 3,85 g de acetato de amónio e 18,6 mg de EDTA dissódico com 1000 ml_ de água, e misturar para dissolver os sólidos. Filtrar através de um filtro de 0,45 pm.
Fase Móvel A: Solução de Tampão a 50 mM/Metanol (35/65)
[0208]Combinar 350 ml_ de Solução de Tampão a 50 mM e 650 ml_ de Metanol. Misturar bem e sonicar por 5 minutos para desgaseificar. Fase Móvel B: 100% de Metanol Parâmetros de Operação Detecção: UV a 274 nm ou 225 nm Volume de Injeção: 5 pL Temperatura da Coluna: 30°C Vazão: 0,8 mL/min Gradiente:
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Tempo de Corrida: 35 minutos Tempos de Retenção Aproximados:
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*TRR = (Tempo de Retenção da impureza de bis-tritila) / (Tempo de Retenção de CMX-212)
Exemplo 1 Preparação da (S)-N1-[(2-hidróxi-3-trifenilmetóxi)propil1 citosina (CMX212)
[0209]Sob uma atmosfera inerte, p.ex., nitrogênio, na temperatura ambiente, um reator foi carregado com o éter (S)-tritil glicidílico (40,0 kg, 126,4 moles), a citosina (12,8 kg, 115,2 moles), o carbonato de potássio (1,7 kg, 12,3 moles), e a N, N- dimetilformamida anidra (51,2 kg) e foram aquecidos a 85-95 °C por 9 horas. A mistura de reação foi esfriada para 60-70 °C e finalizada com tolueno (150,4 kg). A pasta semifluida resultante foi esfriada para -5 a 0 °C, filtrada, lavada com tolueno (25,6 kg), e então lavada com acetona (3 x 25,7 kg). A torta de filtro foi suspensa em acetona (128,0 kg) e aquecida a aproximadamente 56 °C por 30 minutos, então esfriada para abaixo de 0 °C e filtrada. A torta foi lavada com acetona (25,6 kg) e secada in vacuo a 45 °C até um peso constante, produzindo 32,4 kg (65,8%) de CMX212 como um sólido branco a branco-sujo. A pureza típica por HPLC (AUC) foi >99% no comprimento de ondas de 274 nm e foi >98% no comprimento de ondas de 225 nm. A RMN-1H estava consistente com a estrutura. Ponto de fusão = 215 °C (decompo-sição). Tabela 1. Resumo dos Parâmetros de Reação para a CMX212
Figure img0019
Figure img0020
Exemplo 2 Preparação do éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)etóxi]metillmono[3-(hexadecilóxi)propílicol do ácido fosfônico (CMX001)
[0210]Sob uma atmosfera inerte, p.ex., nitrogênio, na temperatura ambiente, um reator foi carregado com a CMX212 (14,5 kg, 33,9 mol), o CMX203 (21,2 kg, 37,2 moles), o di-íerc-butóxido de magnésio (6,1 kg, 35,7 moles), e a N, N- dimetilformamida (44,9 kg). A mistura de reação foi aquecida a 77 a 83 °C por três a quatro horas. A mistura de reação foi concentrada por meio de destilação até aproximadamente metade da N, A/-dimetilformamida ser removida. O concentrado foi diluído com acetato de isopropila (120,1 kg) e as substâncias orgânicas combinadas são lavadas sequencialmente com HCI a 0,5 M [aproximadamente 151,42 litros (40 gal.)] e salmoura 151,42 litros [(40 gal)]. A fase orgânica foi destilada para remover o acetato de isopropila. O concentrado foi diluído com metanol (87,0 kg) e concentrado novamente para remover o acetato de isopropila residual. A pureza típica por HPLC (AUG) do CMX225 bruto foi >92% no comprimento de ondas de 225 nm e foi >94% no comprimento de ondas de 274 nm. O concentrado contendo o CMX225 bruto foi diluído com metanol (76,8 kg) e gás cloreto de hidrogênio (3,8 kg) e foi car-regado para o reator abaixo do nível do solvente. (Era importante controlar a taxa de adição de gás HCI para manter a temperatura de reação entre 5 e 15 °C.). Assim que a adição de HCI estava completa, a reação foi mantida abaixo de 18 °C por 2 horas, então filtrada para remover o material insolúvel. O filtrado foi diluído com água [115,45 litros (30,5 gal.)] e a mistura foi ajustada no pH para 2,3-2,7 com hidró- xido de sódio a 1,0 N. Os sólidos foram filtrados e lavados sequencialmente com água [42,02 litros (11,1 gal.)] e acetona (2 x 29,0 kg). A torta de filtro foi empastada em acetona (101,5 kg) a aproximadamente 40 °C por 1 hora, então filtrada e lavada com acetona (2 x 29,0 kg). A pureza típica por HPLC (AUC) do CMX001 bruto foi >97% no comprimento de ondas de 274 nm e foi >76% no comprimento de ondas de 225 nm. O produto bruto foi aquecido a 70 °C em metanol (101,5 kg) para proporcionar uma solução homogênea, esfriado para 15-25 °C por 2 horas, filtrado, e lavado com metanol (29,2 kg). A pureza típica por HPLC (AUC) foi >98% após a primeira recristalização. O produto foi recristalizado uma segunda vez a partir de metanol (75,9 kg), filtrado, lavado com metanol (29,0 kg), e secado in vacuo a 50 °C até um peso constante, para produzir 14,8 kg (77,7%) de CMX001 como um sólido branco a branco-sujo. A pureza típica por HPLC (AUC) foi >99% (ver a Fig. 9). A RMN-1H estava consistente com a estrutura (ver as figs. 8(a)-(d)). Tabela 2. Resumo dos Parâmetros de Reação para o CMX225
Figure img0021
[0211]As bases adicionais usadas que produziram o CMX225 incluem: terc- butóxido de sódio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, metóxido de sódio, e terc-amil alcóxido de sódio.
[0212]Os solventes adicionais usados que produziram o CMX225 incluem: DMSO, HMPA, DMA, e NMP. Tabela 3. Resumo dos Parâmetros de Reação para o CMX001
Figure img0022
[0213]Os ácidos adicionais usados para a de-tritilação incluem: cloreto de acetila.
[0214]Os solventes adicionais usados que produziram o CMX001 incluem: diclorometano.
[0215]Os solventes adicionais usados para a recristalização incluem: metanol :acetona:água, etanol, metanol:acetona, metanol:água. Observou-se que, quando o t-butóxido de potássio era usado no acoplamento de CMX212 e CMX203, o nível de subproduto N4-alquilado (ou bis-alquilado) gerado era significativamente maior (p.ex., pelo menos cinco vezes maior) do que utilizando o t-butóxido de magnésio.
Exemplo 3 Preparação do metanossulfonato de hexadecila (4)
[0216]Sob uma atmosfera inerte, p.ex., nitrogênio, um reator foi carregado com o 1-hexadecanol 3 (3,78 kg), o diclorometano anidro (40 L) e a diisopropiletila- mina (2,21 kg). A mistura de reação foi esfriada para -5 a 5 °C e o cloreto de meta- nossulfonila (1,87 kg) foi adicionado, em uma taxa controlada, durante 2 horas, para assegurar que a temperatura de reação fosse mantida abaixo de 5 °C. Após a adição estar completa, a mistura foi aquecida para 20 a 30 °C e agitada por uma a duas horas. A reação foi monitorada por GC-MS e foi considerada completa quando a taxa de conversão era > 95%. A reação foi mantida a 20 a 30 °C enquanto estava sendo diluída com água (15 L). A camada orgânica foi separada, lavada com água (0,50 kg), e concentrada até a secura para produzir 4 como um sólido amarelo claro (4,87 kg, 96%). A pureza típica por HPLC (AUC) foi >95%. A RMN- H estava consistente com a estrutura. Tabela 4. Resumo dos Parâmetros de Reação para 4
Figure img0023
1 A base adicional que produziu 4 inclui: trietilamina (1,3 equiv. mol). 2 Os solventes adicionais usados que produziram 4 incluem: tolueno e dicloroetano.
Exemplo 4 Preparação de 3-(hexadecilóxi)propan-1-ol (5)
[0217]Sob uma atmosfera inerte, p.ex., nitrogênio, um reator foi carregado com o 1,3-propanodiol (4,07 kg) e a NMP (30 L). A reação foi esfriada para -5 a 5 °C e mantida sob uma atmosfera inerte. O hidreto de sódio (1,07 kg, 60% em óleo mineral) foi cuidadosamente adicionado, em porções. Após a adição estar completa, a reação foi agitada na temperatura ambiente por umas 2 horas adicionais. Uma solução de metanossulfonato de hexadecila 4 (4,39 kg) dissolvido em NMP (10 L) foi adicionada lentamente à mistura de reação, a 20 a 55 °C. A solução resultante foi agitada por 12 a 28 horas, a 20 a 35 °C. A reação foi monitorada por GC-MS e foi considerada completa quando a taxa de conversão era ≥ 95%. A mistura de reação foi esfriada até -5 a 5 °C e lentamente diluída com água (15 L). A reação foi extraída com acetato de etila (2 x 25 L). A fase orgânica foi lavada com água (20 L), secada sobre Na2SO4 e concentrada para dar um óleo marrom. O produto bruto foi dissolvido em metanol (20 L) e envelhecido a 20 a 30 °C por 12 horas. As impurezas sólidas resultantes foram filtradas e descartadas e o filtrado foi concentrado. A acetoni- trila (40 L) foi adicionada ao concentrado e a mistura foi envelhecida a 5 a 15 °C por 16 horas. O sólido foi filtrado e secado a 25 a 30 °C para proporcionar 5 como um sólido branco (3,1 kg, 77%). A pureza típica por HPLC (AUC) foi >95%. A RMN-1H estava consistente com a estrutura. Tabela 5. Resumo dos Parâmetros de Reação para 5
Figure img0024
3 Os solventes adicionais usados que produziram 5 incluem: 2-metil tetraidrofurano, N, N-dimetilformamida, e tolueno. Os solventes adicionais usados para recristalizar 5 incluem: acetato de etila:acetonitrila (1:2 v/v).
Exemplo 5 Preparação do Sal sódico do éster P-[[[(4-metilfenil)sulfonil]óxi]metil]-, mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (CMX203)
[0218]Sob uma atmosfera inerte, p.ex., nitrogênio, um reator foi carregado com o (tosilóxi)metiloxifosfonato de dietila (6, 4,00 kg) e a acetonitrila anidra (36 L). O bromotrimetilsilano (6,65 kg) foi cuidadosamente adicionado à reação. Assim que a adição estava completa, a reação foi agitada a 20 a 30 °C por 1 hora e então aquecida para 55 °C e agitada por umas duas horas adicionais. A mistura foi esfriada para 20 a 30 °C e concentrada in vacuo. O concentrado foi dissolvido em diclo rometano anidro (36 L) e o cloreto de oxalila (5,52 kg) foi adicionado lentamente, durante duas horas. Observou-se uma evolução excessiva de gás da reação. A reação foi agitada por duas horas e a N, /V-dimetilformamida (DMF) (2,0 ml_) foi adicionada. Após a adição da DMF, a reação foi agitada por 12 a 16 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar o 4-metilbenzenossulfonato de (diclorofosfo- ril)metila (7) como um óleo marrom. 7 foi dissolvido em diclorometano anidro (36 L) e o 3-(hexadecilóxi)propan-1-ol (5) (3,25 kg) foi adicionado. A reação foi esfriada para -5 a 5 °C e a piridina (2,56 kg) foi adicionada, gota a gota. Após a reação estar completa, a mistura foi agitada a 20 a 30 °C por duas horas e então finalizada pela adição lenta de água (5,0 L). Os primeiros 500 ml_ de água foram adicionados durante 30 minutos devido a uma forte exoterma. O restante da água foi adicionado durante 15 minutos. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada durante 30 minutos e a agitação foi continuada por uma hora. A mistura foi ajustada no pH para 2,0 com o ácido clorídrico a 6 N. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x10 L), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar um óleo marrom. O produto bruto foi dissolvido em 2- propanol (50 L) e o hidróxido de sódio a 6 N (4,0 ml_) foi adicionado. A solução foi mantida em 20 a 30 °C por três dias. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com 2-propanol (12 L). A torta de filtro foi secada in vacuopara dar o CMX203 como um sólido branco (4,50 kg, 73% com base no 3-(hexadecilóxi)propan-1-ol (5)). Tabela 6. Resumo dos Parâmetros de Reação para o Intermediário 7
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4 O solvente adicional usado que produziu 7 inclui: diclorometano. Tabela 7. Resumo dos Parâmetros de Reação para 5
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5 A base adicional usada que prod uziu o CMX203 inclui: trietilamina (1,5-3,0 equiv. mol) 6 As condições de recristalização adicionais que proporcionaram o CMX203 in- cluem:
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[0219]Durante a recristalização, as temperaturas variaram de 20-55 °C e o tempo de recristalização variou de 1-20 horas.
Exemplo 6 Preparação da (S)-N1-[(2-hidróxi-3-trifenilmetóxi)propill citosina (CMX212)
[0220]Sob uma atmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente, um reator foi carregado com a citosina, o éter (S)-tritil glicidílico, o carbonato de potássio, e a A/,/V-dimetilformamida anidra. A mistura de reação foi aquecida e mantida a 85 até 95 °C até estar completa, então esfriada para 60 a 70 °C. A mistura de reação foi finalizada com água, agitada na temperatura ambiente e filtrada. Os sólidos úmidos foram secados por destilação azeotrópica com tolueno, esfriados para 25 ±5 °C, e filtrados. Os sólidos foram empastados em acetona a 35 ±5 °C, filtrados e secados sob vácuo a 50 ±5 °C até que o produto contivesse menos do que, ou igual a, 0,5% de solventes residuais. Rendimento: aproximadamente 36,1 kg a 40,9 kg (84,4 a 95,6 moles) de CMX212; 75 a 85% com base na citosina. Monitoramento do processo: HPLC- Término da reação, material de partida (citosina) é < 5% de AUC. Tabela 8. Materiais usados para a preparação da CMX212 do Exemplo 6
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Exemplo 7 Preparação do éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1- Íhidroximetil)etóxi1metil1mono[3-(hexadecilóxi)propílico1 do ácido fosfônico (CMX001)
[0221]Sob uma atmosfera de nitrogênio, na temperatura ambiente, um reator foi carregado com CMX212, CMX203, di-terc-butóxido de magnésio, e N,N- dimetilformamida anidra. A mistura de reação foi aquecida e mantida a 77 a 83 °C até estar completa. A mistura de reação foi concentrada até aproximadamente metade de seu volume original, então esfriada para entre 25 e 30 °C. O acetato de isopropila foi adicionado ao reator e extraído com HCI a 0,5 M, então solução de salmoura. A fase orgânica foi destilada a vácuo para remover o acetato de isopropila. O metanol foi adi-cionado e a reação foi concentrada para remover qualquer acetato de isopropila residu-al. O intermediário resultante (CMX225) foi dissolvido em metanol, esfriado e o gás clo-reto de hidrogênio foi carregado para o reator abaixo da superfície do metanol. A reação foi agitada até estar completa, então filtrada para remover qualquer material insolúvel. A mistura foi finalizada com água e o pH foi ajustado para aproximadamente 2,5 com o hidróxido de sódio. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água, então acetona. Os sólidos foram empastados em acetona a aproximadamente 40 °C e filtrados. O produto bruto foi recristalizado a partir de metanol e secado. O produto foi recristalizado a partir de metanol uma segunda vez e secado sob vácuo a aproximadamente 50 °C até que houvesse menos do que, ou igual a, 0,5% de solventes residuais remanescentes. Ren-dimento: aproximadamente 12,4 kg a 14,3 kg (22,0 a 25,4 moles) de CMX001; 65 a 75 % com base na CMX212. Monitoramento do processo: HPLC - Etapa 2A; a CMX212 é < 5% de AUG; Etapa 2B: o subproduto N4-alquilado (impureza do processo) é < 1% de AUC. Tabela 9: Materiais usados para a preparação do CMX001 do Exemplo 7
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[0222]Observou-se também que quando a (S)-N1-[(2,3-diidróxi)propil] citosi- na foi usada para acoplar com o CMX203, em vez da CMX212, não se formou nenhum CMX0001 sob as mesmas condições de reação. Exemplo 8 Processo de preparação do éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximeti0etóxilmetillmono[3-(hexadecilóxi)propílicol do ácido fosfônico (CMX001) descrito no WO 2005/08788
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[0223]Sintese da N4-monometoxitritil-O3-tritil-diidroxipropilcitosina (11): A N4- monometoxitritilcitosina (10) (3,44 g, 8,9 mmoles) e o hidreto de sódio (0,043 g, 1,78 mmol) foram agitados em dimetilformamida (DMF) (50 ml_), na temperatura ambiente, por uma hora. A mistura de reação foi tratada com éter (S)-tritil glicidílico (2,5 g, 8,0 mmoles) e aquecida a 105 °C por sete horas. O produto bruto foi dissolvido em clorofórmio e lavado com água, concentrado, e purificado por cromatografia em coluna para proporcionar o produto desejado em 89% de rendimento.
[0224]Síntese do éster hexadeciloxipropílico de N4-monometoxitritil-03-tritil- cidofovir (12): O hidreto de sódio (0,14 g, 6,0 mmoles) foi adicionado a uma solução de N4-monometoxitritil-03’-tritil-diidroxipropilcitosina (0,70 g, 1,0 mmol) em DMF (10 ml_). O éster hexadeciloxipropílico de fosfonato de toluenossulfoniloximetila (HDP- TsOMPA) (0,82 g, 1,05 mmol) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada a 70 °C por 24 horas, então esfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi extraída com clorofórmio e lavada com água, secada, concentrada, e purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o produto desejado em 47% de rendimento.
[0225]Síntese do Hexadeciloxipropil-cidofovir (CMX001): O éster hexadeciloxi- propílico de N4-monometoxitritil-03'-tritil-cidofovir (0,38 g, 0,35 mmol) foi tratado com ácido acético a 80% (10 ml_) e agitado a 55 °C durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (20% de metanol em diclorometano) para proporcionar o produto desejado em 70% de rendimento. O rendimento global de CMX001 foi 18%. Exemplo 9 Processo de preparação do éster hexadeciloxipropílico de fosfonato de toluenossulfoniloximetila (HDP-TsOMPA) descrito no WO 2005/08788
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[0226]Sintese do toluenossulfoniloximetilfosfonato de piridinio (13): O tolue- nossulfoniloximetilfosfonato de dietila (6) (1,0 g, 3,1 mmoles) foi dissolvido em ace-tonitrila seca (25 ml_) e a mistura foi esfriada em um banho de gelo e agitada magne-ticamente. O bromotrimetilsilano (1,42 g, 9,3 mmoles) foi adicionado todo de uma vez. A mistura foi agitada por 4 horas. O solvente foi evaporado para deixar um óleo espesso. O metanol/piridina (30 ml_) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 min. O solvente foi evaporado e o resíduo foi combinado com a p-dioxana e agi- tado. Os cristais brancos foram coletados e recristalizados a partir de etanol (EtOH) para produzir 750 mg de produto (73%).
[0227]Síntese do éster hexadeciloxipropílico de fosfonato de toluenossulfo- niloximetila (HDP-TsOMPA): A uma solução de toluenossulfoniloximetilfosfonato de piridínio (1,0 g, 3,0 mmoles) em tolueno seco (20 ml_) foi adicionado o cloreto de oxalila (0,39 mL, 4,5 mmoles) e a DMF (0,02 ml_, 0,3 mmol) em uma porção. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O tolueno e o cloreto de oxalila em excesso foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido novamente em tolueno (10 mL). O 3-hexadecilóxi-1-propanol (5) (0,81 mL, 2,7 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente, durante a noite. O tampão de hidrogênio carbonato de trietil amónio (10 mL) foi adicionado à mistura, que foi agitada por 30 min. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (50 mL), lavado com água (2x10 mL) e o solvente evaporado para dar 1 grama de produto bruto. As impurezas foram removidas por cromatografia em coluna flash (sílica gel, 15% de EtOH/diclorometano) Rendimento = 0,60 g (40%).
[0228]Não está claro a partir da descrição do WO 2005/08788 se o HDP- TsOMPA era um sal de trietil amónio, um sal de sódio, um ácido livre, ou uma mistura deles. Exemplo 10 Preparação do éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)etóxi1metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílicol do ácido fosfônico (CMX001) usando o cidofovir cíclico, como descrito na US 6.716.825
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[0229]Conforme descrito na US 6.716.825, na Etapa 1 do esquema acima mencionado, o cidofovir foi suspenso em N,N-DMF e a N,N'-dicicloexil-4-morfolina- carboxamida foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite para dissolver o cidofovir. A solução clara foi então carregada para um funil de adição e lentamente adicionada (30 min) a uma solução de piridina quente (60 °C), agitada, contendo a 1,3-dicicloexil carbodiimida. A mistura de reação resultante foi agitada a 100 °C por 16 h, esfriada até a temperatura ambiente e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura de reação foi adsorvida sobre sílica gel e o produto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando eluição com gradiente (CH2CI2 e MeOH), seguida por CH2Cl2/MeOH/H2O a 5:5:1. As frações contendo 0 produto foram combinadas e concentradas em vácuo. O produto, 0 sal de DCMC de cidofovir cíclico, foi isolado em um rendimento de 44%. Na etapa 2, uma solução de sal de DCMC de cidofovir cíclico em N,N-DMF seca foi carregada com 0 1-bromo-3- hexadeciloxipropano e a mistura foi agitada e aquecida a 80 °C por 6 h. A solução foi concentrada em vácuo, o resíduo adsorvido sobre sílica gel e purificado por cro- matografia em coluna flash usando eluição com gradiente (CH2CI2 e etanol). O pro-duto foi eluído com CH2Cl2/EtOH a 90:10. As frações contendo 0 produto puro foram concentradas em vácuo. O hexadeciloxipropil-cidofovir cíclico foi obtido em um ren-dimento de 55%. Na Etapa 3, 0 hexadeciloxipropil-cidofovir cíclico foi dissolvido em NaOH a 0,5 M e agitado na temperatura ambiente por 1,5 h. O ácido acético aquoso a 50% foi então adicionado, gota a gota, para ajustar 0 pH para 9. O hexadeciloxi-propil-cidofovir cíclico precipitado foi isolado por filtração, enxaguado com água, e secado. O produto foi cristalizado a partir de p-dioxana/água a 3:1 para dar 0 hexa-deciloxipropil-cidofovir (HDP-CDV, i.e., CMX001).
Exemplo 10A
[0230]0 processo conforme descrito na US 6.716.825, de acordo com 0 Exemplo 10, foi repetido como se segue, com modificações insignificantes.
[0231]Síntese do hexadeciloxipropil-cidofovir cíclico: A uma solução hetero-gênea de cidofovir cíclico (39 g, 0,131 mol, 1 equiv., adquirido da Gilead Sciences) em A/,/\/-DMF (2,0 L), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada a N, M- dicicloexil-4-morfolinacarboxamidina (DCMC) (0,131 mol, 38,51 g, 1 equiv.). Esta foi agitada durante a noite. Isto dissolveu a maior parte do sólido na mistura de reação. A esta solução foi adicionado 0 1-bromo-3-hexadeciloxipropano (238,45 g, 0,656 mol, 5 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até 80 °C e agitada por 6 horas. A mistura de reação bruta foi concentrada in vacuo a 80 °C. A mistura de reação bruta foi absorvida sobre sílica gel (300 g) e purificada por meio de cromatografia em coluna (800 g de SÍO2). A coluna foi eluída com diclorometano (6 L) para remover 0 1- bromo-3-hexadeciloxipropano em excesso. A fase de solvente foi então trocada para CH2Cl2:EtOH a 9:1 (32 L). O produto ocorreu com este sistema de solventes. As frações 30 - 39 foram combinadas para dar 0 hexadeciloxipropil-cidofovir cíclico (17,8 g) em um rendimento de 25%.
[0232]Síntese do hexadθciloxipropil-cidofovir (HDP-CDV) com pH ajustado para 5,5 após a hidrólise: Ao hexadeciloxipropil-cidofovir cíclico (4,00 g, 1,0 equivalente) foi adicionado o hidróxido de sódio a 0,5 N (118 ml_, 8,0 equivalentes). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h. A solução permaneceu turva por toda a hidrólise. O pH foi ajustado para 2,78 (o pH desejado era 2,5) por adição lenta de ácido acético concentrado (200 ml_). Neste pH, a reação era uma solução. O pH foi então ajustado para 5,5 usando NaOH a 3 N e a mistura foi agitada durante a noite, na temperatura ambiente. O sólido resultante foi filtrado e secado ao ar (3,76 g de produto bruto). Este material foi cristalizado por dissolução em 100 ml_ de uma mistura de p- dioxana/água a 3:1, a 65 °C. A reação heterogênea foi filtrada e deixada em repouso na t.a. por ~2 h, então colocada em um refrigerador, durante a noite.
[0233]O produto foi filtrado e secado ao ar por 1,5 h. O funil de filtro foi transferido para um forno a vácuo e o material foi secado a 46 °C por 48 h. A reação produziu 0,93 g de um sólido amorfo branco-sujo.
[0234]Síntese do hexadeciloxipropil-cidofovir (HDP-CDV) com pH ajustado para 4,51 após a hidrólise: Ao hexadeciloxipropil-cidofovir cíclico (4,00 g, 1,0 equi-valente) foi adicionado o hidróxido de sódio a 0,5 N (118 ml_, 8,0 equivalentes). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h. A solução permaneceu turva por toda a hidrólise. O pH foi ajustado para 4,51 (o alvo era 4,5) usando ácido acético concentrado (9 ml_). O sólido resultante foi filtrado (o sólido filtrou em menos do que 3 minutos) e secado sob vácuo, durante a noite. Foram obtidos 3,5 g de um sólido branco (pó fino). Este material foi cristalizado a partir de p-dioxana:água (3:1). A tentativa inicial de usar uma taxa de 10 mL/g, a 65 °C, não foi bem sucedida. Muito pouco material dissolveu nesta taxa. Uns 85 ml_ adicionais de dioxana:água (3:1) foram usados. A solução heterogênea foi filtrada através de um funil de vidro sinte- rizado, embora quente. A filtração ocorreu aproximadamente em 20 segundos. A solução foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e então colocada em refrige- rador, durante a noite. O sólido resultante foi filtrado (o sólido filtrou em menos do que 1 minuto). O sólido (pó branco) foi secado no forno a vácuo, a 46 °C, por 48 horas (643 mg).
[0235]Síntese do hexadeciloxipropil-cidofovir (HDP-CDV) com pH ajustado para 3,51 após a hidrólise: Ao hexadeciloxipropil-cidofovir cíclico (4,00 g, 1,0 equiva-lente) foi adicionado o hidróxido de sódio a 0,5 N (118 mL, 8,0 equivalentes). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h. A solução permaneceu turva por toda a hidrólise. O pH foi ajustado para 3,51 por adição, gota a gota, de ácido acético concentrado (55 mL) e a reação foi deixada em repouso, na temperatura ambiente, por 3 h. O produto foi filtrado e secado ao ar, durante a noite. O sólido branco resultante ainda estava úmido pela manhã. Supondo que o sólido branco pesasse ~3,6 g quando completamente secado, com base nos outros dois produtos brutos secados descritos acima, a cristalização foi iniciada por adição de 40 mL de uma mistura a 3:1 de p-dioxana/água e aquecimento até 65 °C. Continuou-se a adição de p-dioxana/água a 3:1, em porções de 10 mL cada vez, levando a temperatura de volta para 65 °C. O material estava quase completamente dissolvido após a adição de um total de 110 mL de dioxana/água a 3:1, a 65 °C. A mistura foi filtrada e armazenada na temperatura ambiente, por 4 h, então colocada em um refrigerador, durante a noite.
[0236]O produto foi filtrado e secado ao ar por 1,5 h, obtendo 1,61 g de um sólido branco. Uma amostra de 200 mg foi colocada de volta sobre um funil de vidro sinterizado e secada ao ar por 48 h. O 1,41 g restante foi secado em um forno a vácuo, a 46 °C, por 48 h. A amostra secada ao ar sobre o funil de vidro sinterizado pesava 0,27 g (116-018B). A amostra de 1,41 g, secada no forno a vácuo, pesava 1,29 g (116-018A). Ambas as amostras eram sólidos brancos cristalinos.
[0237]Também se observou que, quando o pH pós-hidrólise foi ajustado para 9 usando ácido acético concentrado, não foi observada nenhuma precipitação de HDP-CDV, contrário ao que foi descrito na US 6.716.825. Ademais, observou-se que, quando o pH era maior do que 3,5 pós-hidrólise, gerou-se uma mistura de ácido livre de HDP-CDV e sal sódico de HDP-CDV. Também se observou que, quando o pH foi ajustado para 2,78, gerou-se uma solução (a partir de uma solução heterogênea). Sem desejar estar ligado pela teoria, isto é muito provavelmente devido ao fato que a protonação do grupo amino da citosina gerou o sal de acetato de HDP- CDV, que é solúvel no solvente de reação. Todas as amostras de HDP-CDV produzidas neste exemplo eram de pureza menor (79-91% p/p), comparada à alta pureza (>99% p/p) produzida no Exemplo 2 ou 7.
Exemplo 11 Estudo da cristalinidade do CMX001
[0238]O estudo de Difração de Raios X de Pó foi efetuado sobre quatro lotes da Forma A mórfica do CMX001 gerada pelo processo descrito no Exemplo 2 acima mencionado, i.e., lotes nos. 1-5, e um lote da Forma B do CMX001, i.e., lote no. 6, gerada por recristalização do CMX001 bruto seguindo o procedimento descrito na US 6.716.825 (i.e., usando p-dioxana/água a 3:1) de acordo com o Exemplo 10A. A Forma B mórfica foi caracterizada como um hidrato não estequiométrico de CMX001.
[0239]O dado para cada lote é proporcionado nas Tabelas 10-15 abaixo e os difratogramas de cada lote são proporcionados como Figs. 1-6. Tabela 10. Dados de XRD para o Lote no. 1 da Forma A
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Tabela 11. Dados de XRD para o Lote no. 2 da Forma A
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Tabela 12. Dados de XRD para o Lote no. 3 da Forma A
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Tabela 13. Dados de XRD para o Lote no. 4 da Forma A
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Tabela 14. Dados de XRD para o Lote no. 5 da Forma A
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Tabela 15. Dados de XRD para o Lote no. 6
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[0240]Conforme evidente pelos difratogramas de raios X de pó, os Lotes nos. 1-5 da Forma A exibiram substancialmente os mesmos padrões de pó. De fato, todas as bateladas produzidas pelo processo descrito no Exemplo 2, conforme examinadas, eram consistentemente a Forma A. Como também evidente pelos difratogramas de raios X de pó sobrepostos na Fig. 7, a Forma A e a Forma B exibiram padrões de pó diferentes e distintos. Um resumo dos difratogramas contrastantes é mostrado na Tabela 16 abaixo. Tabe a 16. Diferenças da XRD de pó entre a Forma A e a Forma B
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Exemplo 12 Formulações de Comprimidos
[0241]Foram desenvolvidas diversas concentrações de comprimidos para o CMX001. Os comprimidos foram prensados a partir de uma mistura comum, ao mesmo tempo variando a carga de fármaco para as diferentes concentrações. As formas de dosagens de 20 mg, 50 mg e 100 mg, respectivamente, são comprimidos redondos, biconvexos, com as dimensões 7,3 mm x 3,5 mm, 7,9 mm x 3,8 mm, e 10,5 mm x 4,4 mm. O CMX001 como o ácido livre foi formulado como comprimidos de liberação imediata, de compressão direta, contendo 20, 50 ou 100 mg de CMX001 (ver as Tabelas 17 e 18). Tabela 17. Composição dos Comprimidos de CMX001 de 20 mg
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y A quantidade de CMX001 foi ajustada com base no fator de pureza da substância de fármaco. x O peso alvo do manitol foi ajustado para manter uma constante em uma base por comprimido. Tabela 18. Composição dos Comprimidos de CMX001 de 50 e 100 mg
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y A quantidade de CMX001 foi ajustada com base no fator de pureza da substância de fármaco. x O peso alvo do manitol foi ajustado para manter uma constante em uma base por comprimido.
Exemplo 13 Estudos da Estabilidade
[0242]Os estudos da estabilidade para os comprimidos de 50 mg e 100 mg foram completados. As Tabelas 19 e 20 mostram os resultados para os comprimidos de 50 mg e 100 mg, respectivamente. Tabela 19. Dados de Estabilidade para os Comprimidos de CMX001,50 mg
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Tabela 20. Dados de Estabilidade para os Comprimidos de CMX001, 100 mg
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Exemplo 14 Sal de Monoamônio do CMX001
[0243]O ácido livre do CMX001 foi convertido no sal de monoamônio usando o método a seguir. Um frasco de fundo redondo de 5 litros foi equipado com um agitador mecânico, sonda de temperatura e adaptador de entrada de gás. O frasco foi carregado com o ácido livre do CMX001 (87,3 g, 0,155 mol), o 2-propanol (180 ml) e o hidróxido de amónio a 28-30 % (13 ml). A reação foi agitada e levada ao refluxo (62-80 °C) para atingir a dissolução (10 min). Observação: A solução não foi deixada agitar por mais do que 15 min no refluxo. A solução foi deixada esfriar até menos do que 25 °C por 16 ±8 h. A mistura foi esfriada para 5 ±5 °C por um mínimo de 1 h. O produto foi filtrado e lavado com 2-propanol esfriado (5 ±5 °C, 430 ml). O produto, um sólido branco, foi secado a 30-35 °C por 25 h e 10 min ±2 h. Rendimento: aproximadamente 86,8 g (0,15 mol) de sal de monoamônio do CMX001; 96,7% do teórico com base no ácido livre do CMX001. Monitoramento do processo: pH da solução de sal de amónio do CMX001.
EQUIVALENTES
[0244]A invenção pode ser concretizada em outras formas específicas, sem sair do espírito ou das suas características essenciais. As modalidades precedentes são, portanto, para serem consideradas, em todos os aspectos, ilustrativas, em vez de limitando a invenção descrita neste documento. O escopo da invenção é, desse modo, indicado pelas reivindicações em anexo, em vez de pela descrição precedente, e todas as alterações que incidam no significado e na faixa de equivalência das reivindicações são pretendidas para serem incluídas neste sentido.

Claims (20)

1. Forma mórfica do éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (Forma A), CARACTERIZADA por um padrão de difração de raios X incluindo picos em torno de 5,5, 19,3, 20,8, e 21,3 graus 2θ.
2. Forma mórfica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por um padrão de difração de raios X substancialmente similar àquele apresentado na FIG. 4.
3. Forma mórfica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que é produzida por um processo de purificação que compreende a recrista-lização de uma preparação bruta do éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1 - (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico a partir de metanol.
4. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compre-ende uma forma mórfica como definida na reivindicação 1 e um veículo farmaceuti-camente aceitável.
5. Método para sintetizar a forma mórfica do éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo- 1 (2H)-pirimidinil)-1 -(hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico (Forma A) como definida na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) contatar a citosina com o éter (S)-tritil glicidílico, na presença de um car-bonato de metal e um primeiro solvente orgânico adequado, para formar a (S)-N1- [(2-hidróxi-3-trifenilmetóxi)propil] citosina; (b) contatar a (S)-N1 -[(2-hidróxi-3-trifenilmetóxi)propil] citosina com sal sódico do éster P-[[[(4-metilfenil)sulfonil]óxi]metil]-, mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico, na presença de di-terc-butóxido de magnésio e um segundo solvente or-gânico adequado, para formar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)-2-(trifenilmetóxi)etil]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fos-fônico; (c) contatar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)- 2-(trifenilmetóxi)etil]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico com um agente de remoção do grupo protetor, na presença de metanol, para formar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1 -(hidroximetil)etóxi]metil]mono[3- (hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico bruto; e (d) recristalizar o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-piri midinil)-1- (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico bruto em um terceiro solvente orgânico adequado.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro solvente orgânico adequado é a A/,/V-dimetilformamida.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo solvente orgânico adequado é a A/,/V-dimetilformamida.
8. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o terceiro solvente orgânico adequado é metanol.
9. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o produto obtido compreende menos do que 1,5% de material N4-alquilado.
10. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o di-terc-butóxido de magnésio tem uma pureza superior a 98%.
11. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico produzido tem uma pureza > 99%.
12. Forma mórfica B de éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico, CARACTERIZADA por um padrão de difração de raios X incluindo picos em torno de 5,8, 12,5 e 24,0 graus 20.
13. Forma mórfica, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA por um padrão de difração de raios X incluindo ainda um pico a 11,6 graus 20.
14. Forma mórfica, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA por um padrão de difração de raios X incluindo ainda picos em 11,6 e 17,4 graus 20.
15. Forma mórfica, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA por um padrão de difração de raios X incluindo ainda picos em 11,6, 17,4, 20,8 e 21,6 graus 20.
16. Forma mórfica, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA por um padrão de difração de raios X substancialmente similar àquele apresentado na FIG. 6.
17. Forma mórfica, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA por um padrão de difração de raios X substancialmente similar àquele apresentado na FIG. 7, lote 6.
18. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compre-ende uma Forma Mórfica B de éster [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)etóxi]metil]mono[3-(hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico como de-finida na reivindicação 12 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
19. Uso de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica B de éster [[(S)-2- (4-amino-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)etóxi]metil]mono[3- (hexadecilóxi)propílico] do ácido fosfônico conforme definida na reivindicação 12 CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tra-tamento de uma infecção virai em um indivíduo.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção virai é selecionada do grupo que consiste em: vírus da imunodefici-ência humana (HIV), influenza, vírus do herpes simples (HSV), vírus do herpes hu-mano 6 (HHV-6), citomegalovírus (CMV), vírus da hepatite B e C, vírus Epstein-Barr (EBV), vírus da varicela zoster, varíola maior e menor, vacínia, varíola, varíola bovina, varíola do camelo, varíola do macaco, vírus ebola, papiloma vírus, adenovirus ou vírus do polioma, incluindo o vírus de John Cunningham (JCV), vírus BK e vírus va- cuolizante dos símios 40 ou vírus símio 40 (SV40).
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