CN103097368A - 用于治疗癌症的三环内酯 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于在相关疾病或病症例如癌症的治疗中抑制IL-6/STAT信号和/或PI3K/NF-κB信号的新型化合物。还公开了包含这些新型化合物的药物组合物，其用途和其方法。

Description

用于治疗癌症的三环内酯
技术领域
本发明涉及新的三环类化合物、包含这类化合物的药物组合物以及通过使用这类化合物治疗或缓解病况尤其是癌症的方法。
背景技术
IL-6是在免疫调节、血细胞生成、炎症和肿瘤生成领域具有多种生物学活性的多效细胞因子。其通过多种细胞类型产生并且对大量并且不同的细胞群和组织起作用。将IL-6与IL-6受体结合导致位于细胞膜的两种gp130分子的募集和复合物形成。两种gp130蛋白的细胞内二聚化将酪氨酸激酶的Janus家族（JAK）成员募集至络合物，使得能够进行转磷酸作用。JAK随后将包括gp130受体的另外的靶磷酸化，其磷酸化对于信号传导及转录激活因子（STAT）主要是STAT3和STAT1的磷酸化和活化来说是必需的。STAT的激活导致归因于同源或异源二聚化的稳定的STAT复合物的形成。STAT-蛋白的磷酸化和二聚化同样暴露了其核定位信号区，导致复合物易位至核上以便与靶基因的启动子区（包括周期素D、c-myc、p21、p27、Bcl-2和VEGF）结合。
在健康的生命体中，IL-6以受到包含例如糖皮质激素和儿茶酚胺类的复杂合网络控制的低水平表达。然而，越来越多的证据表明IL-6在各种疾病病况包括自身免疫性、炎性和恶性疾病中的病理学作用。这些病况与增强的IL-6信号通路活化偶联，并且来自IL-6靶基因的不受抑制的产物可由于通路中一个或几个不同步骤/蛋白中的突变而产生。正常地，STAT3活化是被严格调控的而活化的STAT3蛋白通过磷酸酶去磷酸化并且转运出细胞核。不正常和解除调控的STAT3在实体和血液肿瘤包括乳腺肿瘤、肺部肿瘤、脑部肿瘤、结肠肿瘤、前列腺肿瘤、淋巴瘤和白血球过多症中都促进细胞增殖和细胞生存。
同样，IL-6信号通路与Ras/MAPK-和PI3K信号通路偶联。这些是调节例如细胞的增殖、存活和分化的主要信号通路并且它们在各种人类疾病包括癌症和炎性疾病中频繁突变。例如，PI3K-通路中的转录因子NF-κB的不正常调节于是癌症发育和进行以及化疗中的抗性有关。而且在NF-κB和STAT3之间有显著的相互作用（相互干扰），包括重叠基因、共转录和共定位，并且由此NF-κB和STAT3合作促进几种癌症的发育。
(-)-肉盘菌内酯（Galiellalactone）是从具有IL-6/STAT3信号的亚微摩尔抑制的木腐真菌分离的天然产物。
Eur.J.Org.Chem.2004,2783-2790中Nussbaum等人报道(-)-肉盘菌内酯的单个功能基团的修饰。然而，所获得的类似物中的大多数变为无活性或者比(-)-肉盘菌内酯活性更低。
FEBS Letters2000,484,1-6中Weidler等人报道(-)-肉盘菌内酯的生物学作用表面上归因于对STAT3二聚物与它们的调控元件的结合的直接抑制。
US6,512,007描述了使用肉盘菌内酯作为治疗例如炎性过程的药物。
用于死亡例如癌症的预防、终止和减少额治疗在很多方面都是不足的。因此，调节或抑制上文描述的IL-6/STAT信号和/或PI3K/NF-κB信号的有效的化合物是所期望的。
发明内容
本发明寻求缓和、减轻、克服或消除上文鉴定的缺陷中的至少一种例如一种或多种。
因此，根据本发明的一个方面，提供了一种化合物，其可由(I)或(II)的通式表示
Figure BDA00002753015200021
其中R1和R1’独立地选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基、C3-8非芳香族碳环、C0-5亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基OC(O)C1-5氟烷基、C0-3亚烷基OC1-5烷基、OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2（其中C0-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基NHC0-5烷基、C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、C0-3亚烷基NH芳基、C0-3亚烷基NH杂芳基、C0-3亚烷基C(O)NHC0-5烷基、C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基C(O)N(C4-5亚烷基)、C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基、3-至8-元非芳香族杂环、C0-3亚烷基芳基、C0-3亚烷基杂芳基、卤代、C0-1亚烷基氰基、SC0-5烷基、C0-3亚烷基SO2C0-5烷基、硝基、C(O)C0-C5烷基、C(O)C1-C5氟烷基、N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基和N(C0-C5烷基)SO2C1-5氟烷基；R2和R2’独立地选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基、C3-8非芳香族碳环、C0-5亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基OC1-5氟烷基、C0-3亚烷基OC(O)C1-5烷基、OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2（其中C0-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基NHC0-5烷基、C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、C0-3亚烷基NH芳基、C0-3亚烷基NH杂芳基、C0-3亚烷基C(O)NHC0-5烷基、C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基C(O)N(C4-5亚烷基)、C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基、3-至8-元非芳香族杂环、C0-3亚烷基芳基、C0-3亚烷基杂芳基、卤代、C0-1亚烷基氰基、SC0-5烷基、C0-3亚烷基SO2C0-5烷基、硝基、C(O)C0-C5烷基、C(O)C1-C5氟烷基、N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基和N(C0-C5烷基)SO2C1-5氟烷基；R3和R3’独立地选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基、C3-8非芳香族碳环、C0-5亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基OC(O)C1-5氟烷基、C0-3亚烷基OC1-5烷基、OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2（其中C0-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基NHC0-5烷基、C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、C0-3亚烷基NH芳基、C0-3亚烷基NH杂芳基、C0-3亚烷基C(O)NHC0-5烷基、C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基C(O)N(C4-5亚烷基)、C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基、3-至8-元非芳香族杂环、C0-3亚烷基芳基、C0-3亚烷基杂芳基、卤代、C0-1亚烷基氰基、SC0-5烷基、C0-3亚烷基SO2C0-5烷基、硝基、C(O)C0-C5烷基、C(O)C1-C5氟烷基、N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基和N(C0-C5烷基)SO2C1-5氟烷基；R4和R4’独立地选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基、C3-8非芳香族碳环、C0-5亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基OC1-5氟烷基、C0-3亚烷基OC(O)C1-5烷基、OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2（其中C0-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基NHC0-5烷基、C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、C0-3亚烷基NH芳基、C0-3亚烷基NH杂芳基、C0-3亚烷基C(O)NHC0-5烷基、C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基C(O)N(C4-5亚烷基)、C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基、3-至8-元非芳香族杂环、C0-3亚烷基芳基、C0-3亚烷基杂芳基、卤代、C0-1亚烷基氰基、SC0-5烷基、C0-3亚烷基SO2C0-5烷基、硝基、C(O)C0-C5烷基、C(O)C1-C5氟烷基、N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基和N(C0-C5烷基)SO2C1-5氟烷基；R5选自由下列组成的组：OC0-5烷基、OC1-5氟烷基、OC(O)C1-5烷基、OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2（其中C0-5烷基可以是相同或者不同的）、NHC0-5烷基、N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、NH芳基、NH杂芳基、3-至8-元非芳香族杂环（其经由所述非芳香族杂环的可取代的杂原子连接）、SC0-5烷基、S(O)C0-5烷基、SO2C0-5烷基和N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基；R6选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基和C3-8非芳香族碳环；以及R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’中的至少一个包含碳原子、氧原子或氮原子；作为游离碱，以其不带电荷的质子化形式的酸、药学上可接受的加成盐、溶剂化物、其盐的溶剂化物、纯化的非对映体、纯化的对映体、非对映体混合物、外消旋混合物、非消旋混合物、从两个杂原子的氢移位获得的相应的互变异构形式和/或从酮式-烯醇式互变异构获得的相应的互变异构形式。
根据另一个方面，提供了式(I)的化合物，其中式(I)的化合物的R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5以及5a和7a位置的氢原子的相对或绝对立体化学为
Figure BDA00002753015200041
根据还有另一个方面，提供了式(II)的化合物，其中式(II)的化合物的R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、5a位置的氢原子和7a和7b位置的氧原子的相对或绝对立体化学为
根据还有另一个方面，R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’中的至少一个选自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
根据还有另一个方面，R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’中的至少一个选自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
根据还有另一个方面，R2、R2’R3、R3’、R4和R4’中的至少一个选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
根据还有另一个方面，R3、R3’、R4和R4’中的至少一个选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
根据还有另一个方面，R4和R4’中的至少一个选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
根据还有另一个方面，R4和R4’中的一个或两者可以是H。
根据还有另一个方面，R1和R1’两者可以是H或R1和R1’中的一个可以是H而R1和R1’中的另一个可以是甲基。
根据还有另一个方面，R6可以是C1-5烷基并且R5可以是OH、OC1-5、OC1-5氟烷基或OC(O)C1-5烷基。
根据还有另一个方面，R1、R1’、R2、R2’R3、R3’、R4和R4’可以独立地选自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组；R5可以是OH、NHC0-5烷基、NH芳基或NH杂芳基；并且R6可以是C1-5烷基。
根据还有另一个方面，式(I)或(II)的化合物可以选自由下列组成的组：
Figure BDA00002753015200061
其中所表明的立体化学是相对立体化学。
根据本发明的还有另一个方面，式(I)或(II)的化合物可以是结晶形式。
根据本发明的还有另一个方面，提供了一种药物组合物，其可包含式(I)或(II)的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本发明的还有另一个方面，提供了一种药物组合物，其可包含式(I)或(II)的化合物和至少一种另外的治疗剂。
根据本发明的还有另一个方面，所述至少一种另外的治疗剂选自由下列组成的组：白蛋白结合型紫杉醇、阿地白介素、阿仑单抗、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞吡坦、三氧化二砷、阿扎胞苷、盐酸苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、硼替佐米、博莱霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、西妥昔单抗、顺铂、氯苯吩嗪、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、盐酸柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、盐酸右丙亚胺、多西他赛、盐酸阿霉素、盐酸阿霉素脂质体、艾曲波帕、盐酸表柔比星、盐酸厄洛替尼、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、磷酸氟达拉滨、氟脲嘧啶、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、替伊莫单抗、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、脂质体阿糖胞苷、甲氨蝶呤、奈拉滨、尼洛替尼、Ofatumumab、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、盐酸帕洛司琼、帕尼单抗、盐酸帕唑帕尼、培门冬酶、培美曲塞二钠、普乐沙福（Plerixafor）、普拉曲沙、盐酸雷洛昔芬、拉布立酶、重组HPV双价疫苗、重组HPV四价疫苗、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、Sipuleucel-T、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、滑石、柠檬酸他莫昔芬、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、盐酸拓泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、I131碘托西莫单抗、曲妥单抗、硫酸长春新碱、伏立诺他和唑来膦酸。
根据本发明的还有另一个方面，式(I)或(II)的化合物或包含其任一个的药物组合物可被用于治疗。
根据本发明的还有另一个方面，式(I)或(II)的化合物或包含其任一个的药物组合物可用于制造治疗IL-6/STAT信号相关的病症或PI3K/NF-κB信号相关的病症的药物。
根据本发明的还有另一个方面，所述病症可以是实体癌、血液癌、良性肿瘤、过度增生疾病、炎症、自身免疫性疾病、移植物或移植体排斥反应、移植物或移植体的延迟的生理功能、神经退行性疾病或病毒感染。
根据本发明的还有另一个方面，所述病症可以是肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈部癌、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、肉瘤、肝细胞癌、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、皮肤T淋巴细胞瘤、霍奇金病、间变性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、心脏粘液瘤、卡斯尔曼病、动脉粥样硬化、2型糖尿病、痴呆、骨质疏松、高血压、冠状动脉疾病、关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、过敏症、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、COPD、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、中风和缺血再灌注损伤、C型肝炎、疱疹、卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）引起的感染、Epstein-Barr病毒相关的感染或银屑病。
根据本发明的还有另一个方面，提供用于治疗或预防治疗IL-6/STAT信号相关的病症或PI3K/NF-κB信号相关的病症的方法，其中有效量的式(I)或(II)的化合物或有效量的包含式(I)或(II)的化合物的药物组合物被施用于需要这些治疗的受治疗者。
此外，本发明的不同实施方案的有利特征定义于所附的权利要求和下文的详细描述中。
详述
定义
在本申请和本发明的上下文中，应用下列定义：
术语“加成盐”预期意指通过加入药学上可接受的酸例如有机或无机酸或者药学上可接受的碱形成的盐。所述有机酸可以是但不限于乙酸、丙酸、甲磺酸、苯磺酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸或马来酸。所述无机酸可以是但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸。所述碱可以是但并不限于氨和碱金属或碱土金属的氢氧化物。术语“加成盐”也包括其水合物和溶剂加成的形式，如水合物和醇化物。
如本文所用的，“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
如本文所用的，单独或者作为后缀或前缀使用的“烷基”预期包括具有1至12个碳原子或者如果提供特定数目的碳原子那么预期该特定数目的的支链和直链两种的饱和脂肪族碳氢基团。例如“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。当表明烷基基团的特定数目是整数0（零）时，预期氢原子作为烷基基团位点处的取代基。例如“N(C0烷基)2”等同于“NH2”（氨基）。
如本文所用的，单独或者作为后缀或前缀使用的“烷烯基”或“亚烷基”预期包括具有1至12个碳原子或如果提供特定数目的碳原子那么预期该特定数目的直链饱和脂肪族碳氢基团。例如“C1-6烷烯基”或“C1-6亚烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷烯基或亚烷基。当表明烷烯基或亚烷基基团的特定数目是整数0（零）时，预期键连接至烷烯基或亚烷基基团被取代的基团上。例如“NH(C0亚烷基)NH2”等同于“NHNH2”（肼基）。如本文所用的，通过亚烷基或烷烯基基团连接的基团预期与亚烷基或烷烯基基团的第一个和最后一个碳连接。在亚甲基的实例中，第一个和最后一个碳是相同的。例如“H2N(C2亚烷基)NH2”、“H2N(C3亚烷基)NH2”、“N(C4亚烷基)”、“N(C5亚烷基)”和“N(C2亚烷基)2NH”分别等同于1,2-二氨基乙烷、1,3-二氨基丙烷、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
亚烷基或烷烯基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
如本文所用的，“烷氧基（alkoxy）”或“烷氧基（alkyloxy）”预期意指具有所指示的数目的通过氧桥连接的碳原子的如上文所定义的烷基基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和丙炔氧基。相似地，“烷基硫代”或“硫代烷基”代表具有所指示的数目的通过硫桥连接的碳原子的如上文所定义的烷基基团。
如本文所用的，单独或者作为后缀或前缀使用的“氟代烷基”、“氟代亚烷基”和“氟代烷氧基”是指其中与相应的烷基、亚烷基和烷氧基基团的碳中的任一个连接的一个、两个或三个氢被氟代取代的基团。
氟烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基和3-氟丙基。
氟亚烷基的实例包括但不限于二氟亚甲基，氟亚甲基，2,2-二氟亚丁基和2,2,3-三氟亚丁基。
氟代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基和2,2-二氟丙氧基。
如本文所用的，无论单独还是作为后缀或前缀使用，“非芳香族碳环”预期意指具有3至8个环碳原子的非芳香族的饱和和不饱和的碳单环，例如环丙基、环戊基、环己烯基、环戊烯基和环己烯基。如果给出了前缀，例如C3-C6，那么所述碳环包含所示数目的碳原子，例如3、4、5或6个碳原子。相应地，例如“C6非芳香族碳环”包括环己基和环己烯基。非芳香族不饱和碳环与芳基不同，因为芳基是指芳香族环结构，包含至少一个芳香族环。
如本文所用的，无论单独还是作为后缀或前缀使用，“环烷基”预期是指具有3至8个环碳原子的饱和的碳单环，例如环丙基、环戊基和环己基。如果给出了前缀，例如C3-C6，那么所述环烷基包含所示数目的碳原子，例如3、4、5或6个碳原子。相应地，C6环烷基相应于环己基。
如本文所用的，无论单独还是作为后缀或前缀使用，“环烷烯基”预期是指具有4至8个环碳原子的单不饱和的碳单环，例如环戊烯基和环己烯基。如果给出了前缀，例如C3-C6，那么所述环烷烯基包含所示数目的碳原子，例如3、4、5或6个碳原子。相应地，C6环烷烯基相应于环己烯基。
如本文所用的，术语“可取代的”是指可与氢共价连接并另一种取代基可取代所述氢存在的原子。可取代原子的非限制性实例包括吡啶的碳原子。根据这一定义，吡啶的氮原子不是可取代的。而且，根据相同的定义，咪唑中位点3的亚胺氮不是可取代的，而位点1的亚胺氮是可取代的。
如本文所用的，术语“芳基”是指包含至少一个芳香族环的由5至14个碳原子构成的环结构。含有5、6、7和8个碳原子的环结构将是单环芳香族基团，例如苯基。含有8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构将是多环的，例如萘环，芳香族环可以在一个或多个环位点被取代。术语“芳基”同样包括具有两个或多个环状环的多环的环系统，其中两个或更多个碳原子是两个邻接环共用的（所述环是“稠合环”），其中所述环中的至少一个是芳香族的，例如另一个环形环可以是环烷基、环烷烯基、环烷炔基、芳基和/或杂环基。
术语邻、间、对分别用于1,2-,1,3-和1,4-双取代的苯。例如，名称1,2-双甲基苯和邻双甲基苯是同义的。
如本文所用的，“杂芳基（heteroaryl）”或“杂芳基（hetaryl）”是指具有至少一个具有芳香族表征（例如6个离域电子）的环或至少两个具有芳香族表征（例如4n+2个离域电子，其中“n”是整数）的轭合环并且包含多达14个碳原子并具有至少一个杂原子环成员例如硫、氧或氮的芳香族杂环。杂芳基（heteroaryl）或杂芳基（hetaryl）基团包括单环和双环（例如具有2个稠合环）系统。杂芳基（heteroaryl）或杂芳基（hetaryl）基团的芳香族环可以在一个或多个环位点被取代。
杂芳基（heteroaryl）或杂芳基（hetaryl）的实例包括但不限于吡啶基（pyridyl）（例如吡啶基（pyridinyl））、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基（furyl）（例如呋喃基（furanyl））、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、二氢吲哚基以及类似物。
如本文所用的，“非芳香族杂环“是指包含至少一个杂原子环成员例如硫、氧或氮的单环。这些单环的环可以是饱和或不饱和的。然而非芳香族杂环与杂芳基基团不同。
非芳香族杂环的实例包括但不限于吗啉基、哌嗪基、3H-二氮丙啶-3-基、环氧乙烷基、吖丙啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基。
如本文所用的，术语“相对立体化学”例如当诸如是指例如画出结构时是关于例如结构的取代基或基团的相对空间排布。例如，如果通过以某个方向画出分子的取代基或基团来表示相对立体化学，那么该分子的相应的镜面图像将具有相同的相对立体化学。另一方面，如果通过以某个方向画出分子的取代基或基团来表示“绝对立体化学“，那么预期分子的特定的对映体。
具体实施方式
根据本发明的一个方面，相应地提供可用通式(I)或(II)表示的化合物：
其中R1和R1’独立地选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基、C3-8非芳香族碳环、C0-5亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基OC(O)C1-5氟烷基、C0-3亚烷基OC1-5烷基、OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2（其中C0-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基NHC0-5烷基、C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、C0-3亚烷基NH芳基、C0-3亚烷基NH杂芳基、C0-3亚烷基C(O)NHC0-5烷基、C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基C(O)N(C4-5亚烷基)、C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基、3-至8-元非芳香族杂环、C0-3亚烷基芳基、C0-3亚烷基杂芳基、卤代、C0-1亚烷基氰基、SC0-5烷基、C0-3亚烷基SO2C0-5烷基、硝基、C(O)C0-C5烷基、C(O)C1-C5氟烷基、N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基和N(C0-C5烷基)SO2C1-5氟烷基；R2和R2’独立地选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基、C3-8非芳香族碳环、C0-5亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基OC1-5氟烷基、C0-3亚烷基OC(O)C1-5烷基、OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2（其中C0-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基NHC0-5烷基、C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、C0-3亚烷基NH芳基、C0-3亚烷基NH杂芳基、C0-3亚烷基C(O)NHC0-5烷基、C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基C(O)N(C4-5亚烷基)、C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基、3-至8-元非芳香族杂环、C0-3亚烷基芳基、C0-3亚烷基杂芳基、卤代、C0-1亚烷基氰基、SC0-5烷基、C0-3亚烷基SO2C0-5烷基、硝基、C(O)C0-C5烷基、C(O)C1-C5氟烷基、N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基和N(C0-C5烷基)SO2C1-5氟烷基；R3和R3’独立地选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基、C3-8非芳香族碳环、C0-5亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基OC(O)C1-5氟烷基、C0-3亚烷基OC1-5烷基、OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2（其中C0-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基NHC0-5烷基、C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、C0-3亚烷基NH芳基、C0-3亚烷基NH杂芳基、C0-3亚烷基C(O)NHC0-5烷基、C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基C(O)N(C4-5亚烷基)、C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基、3-至8-元非芳香族杂环、C0-3亚烷基芳基、C0-3亚烷基杂芳基、卤代、C0-1亚烷基氰基、SC0-5烷基、C0-3亚烷基SO2C0-5烷基、硝基、C(O)C0-C5烷基、C(O)C1-C5氟烷基、N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基和N(C0-C5烷基)SO2C1-5氟烷基；R4和R4’独立地选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基、C3-8非芳香族碳环、C0-5亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基OC1-5氟烷基、C0-3亚烷基OC(O)C1-5烷基、OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2（其中C0-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基NHC0-5烷基、C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、C0-3亚烷基NH芳基、C0-3亚烷基NH杂芳基、C0-3亚烷基C(O)NHC0-5烷基、C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基C(O)N(C4-5亚烷基)、C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基、3-至8-元非芳香族杂环、C0-3亚烷基芳基、C0-3亚烷基杂芳基、卤代、C0-1亚烷基氰基、SC0-5烷基、C0-3亚烷基SO2C0-5烷基、硝基、C(O)C0-C5烷基、C(O)C1-C5氟烷基、N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基和N(C0-C5烷基)SO2C1-5氟烷基；R5选自由下列组成的组：OC0-5烷基、OC1-5氟烷基、OC(O)C1-5烷基、OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2（其中C0-5烷基可以是相同或者不同的）、NHC0-5烷基、N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、NH芳基、NH杂芳基、3-至8-元非芳香族杂环（其经由所述非芳香族杂环的可取代的杂原子连接）、SC0-5烷基、S(O)C0-5烷基、SO2C0-5烷基和N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基；R6选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基和C3-8非芳香族碳环；以及R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’中的至少一个包含碳原子、氧原子或氮原子；作为游离碱，以其不带电荷的质子化形式的酸、药学上可接受的加成盐、溶剂化物、其盐的溶剂化物、纯化的非对映体、纯化的对映体、非对映体混合物、外消旋混合物、非消旋混合物、从两个杂原子的氢移位获得的相应的互变异构形式和/或从酮式-烯醇式互变异构获得的相应的互变异构形式。优选地，所述化合物是根据式(I)的化合物。
根据式(I)的化合物（其中R2,R2′,R3,R3’,R4和R4’中的至少一个包含碳原子、氧原子或氮原子）已经令人惊讶地发现与(-)-肉盘菌内酯相比在抑制IL-6/STAT信号并且尤其是在抑制癌细胞增殖上更加有效。而且，同样，用于获得根据式(I)的化合物的根据式(II)的合成中间体已经发现具有与根据式(I)的相应化合物相似的生物学活性。
非对映体或非消旋混合物中的各个非对映体或对映体可分别以相同的量存在以组成后者情况下的外消旋混合物或以不同的量存在。然而，如果非对映体或对映体中的一个占优势是优选的。因此，非对映体或对映体中的一个多于50%，例如多于75%、90%、95%或甚至多于99%是优选的。
优选地，式(I)化合物的R1,R1’,R2,R2’,R3,R3’,R4,R4’,R5以及位于5a和7a位点的氢原子的相对立体化学以及甚至更优选地绝对立体化学为：
Figure BDA00002753015200131
优选地，式(II)的化合物的R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、5a位置的氢原子以及7a和7b位置的氧原子的相对以及甚至更优选的绝对立体化学为
Figure BDA00002753015200141
优选地，任一种C3-8非芳香族碳环是环己基、环戊基或环丙基。
优选地，任一种杂芳基是五元杂芳基，例如噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基或异噁唑基，或6元杂芳基，例如吡啶基或嘧啶基。
优选地，任一种3-至8-元的非芳香族杂环是哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基。优选地，这些杂环经由可取代的氮原子相连。
优选地，任一种芳基是苯基或萘基，其可进一步由0至4个优选地0至2个取代基取代。这些取代基的实例包括C1-5烷基例如甲基或乙基、C1-5氟烷基例如三氟甲基、卤代例如F或Cl或C0-5亚烷基OC0-5烷基例如CH2OCH3。
优选地，任一种卤代是氟代、氯代或溴代。
当R5是OC0-5烷基时，OC0-5烷基基团优选地为OH。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R1,R1’,R2,R2’R3,R3’,R4和R4’可独立地选自由H,C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。式(I)的化合物的R5可选自OH、NHC0-5烷基、NH芳基和NH杂芳基。式(II)的化合物的R6可以是C1-5烷基。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R1,R1’,R2,R2’R3,R3’,R4和R4’可独立地选自由H,C1-5烷基、C0-5亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基NHC0-5烷基、C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基、3-至8-元的非芳香族杂环、C0-3亚烷基芳基和C0-3亚烷基杂芳基所组成的组。式(I)的化合物的R5可选自OC0-5烷基、OC(O)C1-5烷基、NHC0-5烷基、N(C1-5烷基)2（其中C1-5烷基可以是相同或者不同的）、N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、NH芳基和NH杂芳基。因此，R5可以是OH、OMe或OC(O)C1-5烷基，例如R5是OH。式(II)的化合物的R6可以是C1-5烷基，例如甲基。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R1,R1’,R2,R2’,R3,R3’,R4和R4’中的至少一个可独立地选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R2,R2’,R3,R3’,R4和R4’中的至少一个可独立地选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R3,R3’,R4和R4’中的至少一个可独立地选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R4和R4’中的至少一个可独立地选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R1和R1’中的至少一个可独立地选自由C1-5烷基例如甲基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。因此，R1和R1’中的至少一个可以是C1-5烷基例如甲基。
根据一个实施方案，R6可以是C1-5烷基而R5可以是OH、OC1-5烷基、OC1-5氟烷基或OC(O)C1-5烷基。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R1和R1’可独立地选自由H和甲基组成的组。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R1和R1’可以都是H。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R1和R1’中的一个可以是H而另一个是甲基。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R4和R4’可以都是H。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R2和R2’可以都是H。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R2和R2’可以都是甲基。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R2,R2’,R3和R3’中的至少一个例如R2,R2’,R3和R3’中的1个、2个、3个或全部4个可以是H。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的R2,R2’,R3和R3’可以全部同时是H。
根据一个实施方案，of式(I)或(II)的化合物R4和R4’可独立地选自由H和甲基组成的组。
根据一个实施方案，式(I)的化合物的R5可以是OH。
根据一个实施方案，式(II)的化合物的R6可以是C1-5烷基，例如甲基。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物的，R1或R1’中的一个可以是C1-5烷基，例如甲基而R1或R1’中的另一个可以是H，R2,R2’R3和R3’中的全部可以是H,R4或R4’中的一个可以是甲基、苯基或苄基而R4或R4’中的另一个可以是H或甲基，R5可以是OH,OC1-5烷基、OC1-5氟烷基,或OC(O)C1-5烷基，例如OH，并且R6可以是C1-5烷基，例如甲基。
根据一个实施方案，式(I)或(II)的化合物可选自由下列组成的组：
Figure BDA00002753015200171
为非对映体混合物、纯化的非对映体、外消旋混合物、非消旋混合物或纯化的对映体。优选地，所述化合物是外消旋混合物或更优选的具有上文所定义的立体化学的纯化的对映体。
根据一个实施方案，式I或II的化合物可以是结晶形式。例如这样的结晶形式可有利于包含式I或II的化合物的药物的制造。
根据一个实施方案，提供了可包含式I或II的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。这些药物组合物可进一步包含一种或多种不同的治疗剂。优选地，所述一种或多种不同的治疗剂选自具有与式I或II的化合物的作用机制不同的作用机制的组。所述治疗剂之间有益的协同效果之后可能发生，使得能够比如果仅使用所述治疗剂中的一种更有效的对抗例如疾病。相似地，如本文描述的对其他疾病和病况有效的本领域中熟知的其他治疗剂可有利地与式I或II的化合物组合使用，以便例如获得协同效果。
根据一个实施方案，提供了用于治疗或预防治疗IL-6/STAT信号相关的病症或PI3K/NF-κB信号相关的病症的方法，其中有效量的式(I)或(II)的化合物或有效量的如本文所公开的药物组合物被施用于需要这些治疗或预防的受治疗者。
根据本文公开的实施方案的药物组合物可以通过不同途经施用，例如但不限于静脉内、腹膜内、肌肉内、鼻腔内、皮下、舌下、直肠、口服或通过吸入或吹入。
本发明的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以被配制为常规的药物组合物，例如药物。所述药物组合物可包含与药学上可接受的载体或赋形剂关联的式I或II的化合物。
如本文所描述的，药物组合物可进一步包含药用稀释剂、稳定剂以及类似物。
药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括但不限于粉末、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁胶囊和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其还可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂起作用。固体载体也可以是密封材料。在粉末中，载体是微细的固体，其与微细的本发明的化合物或活性组分一起在混合物中。在片剂中，活性成分与具有必要的结合特性的载体以适当的比例混合并以所需的形状和尺寸压实。
为了制备栓剂组合物，低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物首先被熔化，并且将活性成分例如本发明的化合物通过例如搅拌分散于其中。然后将熔融的均匀的混合物倒入合适尺寸模具和使其冷却和固化。
合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂以及类似物。
术语组合物同样预期包括将活性组分与作为载体的包封材料一起配制以提供其中活性组分（具有或不具有其他载体）被载体包围的胶囊，所述载体由此与所述活性组分关联。相似地，包括扁胶囊。
片剂、粉末、扁胶囊和胶囊可以被用作适于口服施用的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳剂。例如，活性化合物的无菌水或水丙二醇溶液可以是适合于肠胃外施用的液体制剂。液体组合物也可配制成聚乙二醇水溶液中的溶液。
用于口服施用的含水溶液可以通过将活性组分例如本发明的化合物溶于水并且如所期望的加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。用于口服使用的含水悬浮液可通过将微细的活性组分与粘性物质例如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域中其它已知的悬浮剂一起分散在水中来制得。预期用于口服使用的示例性的组合物可以包含一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
取决于施用的模式，药物组合物将包含约0.05%w（重量百分比）至约99%w或约0.10%w至50%w的本发明的化合物，所有重量百分比基于所述组合物的总重量。
用于实行本发明的治疗上有效的量可以由本领域中一名普通的技术人员使用已知的标准包括个体患者的年龄、体重和响应来确定并且在有待治疗或预防的疾病的背景下说明。
“药学上可接受的”意指所使用的剂量和浓度没有在所施用的患者中导致任何不想要的效果的赋形剂。这些药学上可接受的赋形剂是本领域中熟知的。
根据本文实施方案的药物组合物可以药学上有效的剂量施用于患者。通过“药学上有效的剂量”意指足以产生与为其所施用的病况有关的所期望的效果的剂量。准确剂量取决于化合物的活性、施用的方式、病症和/或疾病的性质和严重度以及一般情况例如患者的年龄和体重。
根据实施方案，根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可被用于治疗。优选地，化合物是根据式I的化合物。特别地，这样的化合物或组合物可用于治疗IL-6/STAT信号相关的病症或PI3K/NF-κB信号相关的病症。这些病症的实例包括实体癌、血液癌、良性肿瘤、过度增生疾病、炎症、自身免疫性疾病、移植物或移植体排斥反应、移植物或移植体的延迟的生理功能、神经退行性疾病或病毒感染。
进一步地，根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可被用于预防或治疗癌症，例如实体癌或血液癌。这些实体癌包括但不限于肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈部癌、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、肉瘤和肝细胞癌。这些血液癌症包括但不限于慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病、间变性大细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。
此外，根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可用于预防或治疗良性肿瘤，包括例如心脏粘液瘤和卡斯特尔曼代病。
根据本发明的化合物可抑制增殖或血管发生，诱发细胞凋亡、对细胞凋亡敏感化或导致癌细胞包括癌干细胞例如白血病、前列腺和乳腺癌干细胞的细胞毒性。优选地，癌症表现出升高或不正常的STAT3信号或活性，组成型磷酸化或活化的STAT3或者增加的STAT3蛋白表达。
根据一个实施方案，根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可被用于抑制细胞的生长或迁移。这些细胞可以具有升高或不正常的STAT3信号或活性、组成型磷酸化或活化的STAT3或者增加的STAT3蛋白表达。因此，相关的疾病例如血脯氨酸过多症可通过根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物来治疗。
根据一个实施方案，根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可被用于预防或治疗IL-6介导的炎症和/或自身免疫性疾病，例如与急性期蛋白的产生有关的疾病。根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可被用于预防或治疗的疾病包括但不限于动脉粥样硬化、2型糖尿病、老年痴呆症、骨质疏松症、高血压、冠状动脉疾病。
根据一个实施方案，根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可被用于预防或治疗炎性和/或自身免疫性疾病，包括但不限于关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、过敏症、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、葡萄膜炎和COPD。此外，本发明的化合物可被用于抑制移植物或移植体排斥反应或者改善移植后这些移植物或移植体的生理学作用的开始。
根据一个实施方案，根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可被用于预防或治疗影响CNS的炎性、自身免疫性和神经退行性疾病，包括但不限于帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、中风和缺血再灌注损伤。
根据一个实施方案，根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可被用于预防或治疗慢性病毒感染，包括但不限于C型肝炎，疱疹，卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）引起的感染（KSHV）和Epstein-Barr病毒相关的感染
根据一个实施方案，根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可被用于预防或治疗血脯氨酸过多症，包括但不限于银屑病。
治疗性或预防性治疗特定病症所需要的剂量将必须取决于所治疗的宿主、使用的途经和所治疗的疾病的严重度而变化。
明显地，如本文所公开的根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可被用于制造在本文所公开的这些治疗中使用的药物。
进一步地，根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可被用于治疗或预防本文公开的这些病症的方法。这样的方法可包括向患有这样病症的受治疗者施用有效量的式I或II的化合物或有效量的如本文所公开的的药物组合物。
在本说明书的背景下，除非有相反的特别指示，术语“疗法”和“治疗”包括预防（prevention）或预防（prophylaxis）。术语“治疗的”和“治疗地”应当相应解释。
根据一个实施方案，治疗同样涵盖预治疗即预防性治疗。
当用于本文时，“预防（prevent）/预防（preventing）”不应被解释为意指使用根据本文公开的实施例的化合物或药物组合物以获得预防之后病况/疾病不会再次发生。而且，所述术语也不应当被解释为意指在这样使用以预防所述病况后至少在某种程度上病况不会发生。相反，“预防（prevent）/预防（preventing）”意指如果尽管这些使用有待预防的病况发生将比没有这样使用时较不严重。
根据一个实施方案，根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可被用作治疗各种疾病或病况的单一疗法。这些疾病或病况包括例如与升高或不正常的IL-6/STAT信号和/或PI3K/NF-κB信号有关的疾病或病况，例如癌症。
根据一个实施方案，根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可被用于与其他治疗或疗法组合，尤其是癌症疗法，包括化学疗法、放射疗法、基因疗法、细胞疗法和手术。此外，根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可增强抗肿瘤免疫介导的细胞毒性。因此，根据式I或II的化合物和另一种治疗或疗法或免疫介导的响应之间的协同效果可有利地发生。
根据一个实施方案，根据本文实施方案的药物组合物可以单独或者与其他治疗剂组合施用。这些剂可作为同一药物组合物的一部分混合或可单独施用。本领域中熟知的是与同一药物中机制上不相关的治疗剂的组合在治疗由例如不正常的免疫调控、不正常的血细胞生成、炎症或肿瘤生成所表征的病况或疾病的治疗上具有有益效果。凄然的治疗剂的实例包括但不限于抗癌剂例如Abraxane、阿地白介素、阿仑单抗、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞吡坦、三氧化二砷、阿扎胞苷、盐酸苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、硼替佐米、博莱霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、西妥昔单抗、顺铂、氯苯吩嗪、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、盐酸柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、盐酸右丙亚胺、多西他赛、盐酸阿霉素、盐酸阿霉素脂质体、艾曲波帕、盐酸表柔比星、盐酸厄洛替尼、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、磷酸氟达拉滨、氟脲嘧啶、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、替伊莫单抗、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、脂质体阿糖胞苷、甲氨蝶呤、奈拉滨、尼洛替尼、Ofatumumab、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、盐酸帕洛司琼、帕尼单抗、盐酸帕唑帕尼、培门冬酶、培美曲塞二钠、普乐沙福（Plerixafor）、普拉曲沙、盐酸雷洛昔芬、拉布立酶、重组HPV双价疫苗、重组HPV四价疫苗、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、Sipuleucel-T、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、滑石、柠檬酸他莫昔芬、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、盐酸拓泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、I131碘托西莫单抗、曲妥单抗、硫酸长春新碱、伏立诺他和唑来膦酸或类似物。
当在药物组合物例如药物中根据本文公开的技术方案的化合物与至少一种另一种治疗剂例如抗癌剂组合时，治疗上有效的量的药物组合物可包括比单独施用于相同疾病或病况的预防或治疗时分别确定的组分即根据本发明的化合物或治疗剂的治疗上有效的剂量少1至10倍。
因此，通过将根据本文所公开的实施方案的化合物与另一种治疗剂例如抗癌剂组合，与仅单独施用根据本发明的化合物或其他治疗剂相比获得协同效果是可能的。
例如，根据式I或II的化合物可被用于反转药物抗性和/或增强抗癌剂的效果，由此提供降低抗癌剂的剂量以避免副作用和/或增强功效的可能性。
根据一个实施方案，根据式I或II的化合物或包含式I或II的化合物的药物组合物可被用于在人类或动物例如犬、猫、马、牛或其他哺乳动物尤其是在家养动物中治疗各种疾病或病况。可治疗动物的与人类可被治疗的相同的疾病和病况。
根据一个实施方案，根据式（I）或（II）的化合物同样被用作开发和标准化用于估计具有相似活性的其他化合物的体外和体内测试系统的药理学工具。这样的体内测试系统包括在实验室动物例如猫、犬、兔、猴、猪、山羊、天竺鼠、大鼠和小鼠中的测试。而且，式（I）或（II）的化合物可被用作分子探针以鉴定和/或定位它们作用的靶（例如IL-6/STAT信号和/或PI3K/NF-κB信号关联的靶）以及用作体内、离体或体外诊断疾病或病症的诊断工具或这些探针的合成前体。式（I）或（II）的分子探针可包括活性的标记的即其中构成原子中的一个或多个已经用放射性或通过其他方式可检测的同位素以及本领域技术人员熟知的荧光化合物富集的式（I）或（II）的化合物。因此，根据式（I）或（II）的化合物可包括其中一个或多个原子已经用较重的同位素取代的化合物，例如氘对氢、碳13或碳14对碳12和/或氮15对氮14的取代。
尽管上文已经以对式（I）或（II）中不同基团的每一个给定的区别将多种选择单独描述为可能的实施方案，但这些选择的任何组合都是可能的。
因此，本发明的另外的实施方案涉及根据（I）或（II）的化合物，其中式（I）或（II）的至少两个不同的基团例如2个、3个、4个、5个或更多个不同基团将以对式（I）或（II）的不同基团中的每一个给定的区别从本文公开的所述多种选择中选择。
尽管上文已经参照特定的说明性实施方案描述本发明，但其并不预期限制于本文所展示的特定形式。上文提及的实施方案的任何组合应当被理解为在本发明的范围内。相反，本发明仅由所附的权利要求限制并且除了上文特定的之外其他的实施方法同样可能在所附权利要求的范围内。
在权利要求中，术语“包括（coomprise）/包括（comprising）”并不排除其他物类或步骤的存在。此外，尽管不同权利要求中可能包括各自的特征，但是这些是可能有利地组合的并且不同权利要求中的内容并未暗示特征的组合是不可行和/或有利的。此外，单数引用并不排除复数。术语“一（a）”、“一（an）”、“第一”、“第二”等并不排除复数。
本发明的另一个实施方案涉及将根据式（I）或（II）的化合物制备为游离碱、酸或其盐的工艺。而且，另外的实施方案涉及合成中间体，其在将式(I)或(II)的化合物合成为游离碱、酸或其盐中有用。这些中间体的特定和一般性的实施例于下文给出。而且这些中间体可包括可用于生产另一种根据式（I）或（II）的化合物的根据式（I）或（II）的化合物。
在下列这些工艺的整个描述中，应当理解的是，当需要时，适合的保护基团将以有机合成领域技术人员容易理解的方式与各种反应物和中间体连接并且随后被移除。使用这些保护基团的常规程序以及适合的保护基团的实例是本领域中熟知的。另外，这些程序和基团描述于文献中，例如在“Protective Groups in OrganicSynthesis（有机合成中的保护基团）”,第3版，T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,New York(1999)中。
还应当理解的是基团通过化学处理转化或取代为另一个基团或取代基可以在朝向最终产物的合成路径上的任何中间体或终产物上进行，其中转化的可能的类型仅由该阶段分子所携带的其他官能团与转化中所使用的条件或试剂的固有的不相容性所限制。这些固有的不相容性和通过以适当的顺序进行适当的转化和合成步骤来绕过它们的方法将是有机合成领域中的一般技术人员所容易理解的。
下文给出转化的实例并且应当理解的是所描述的转化不仅限于为其实例转化的一般基团或取代基。
对其他适合的转化的参考和描述在例如“Comprehensive OrganicTransformations–A Guide to Functional Group Preparations（综合有机转化-功能基团制备指南）”,第2版,R.C.Larock,Wiley-VCH,New York(1999)中给出。其他适合的反应的参考和描述描述于本领域中一名技术人员熟知的有机化学的教科书中，例如“March’s Advanced Organic Chemistry（March的高级有机化学）”,第5版,M.B.Smith,J.March,John Wiley&Sons(2001)或“Organic Synthesis（有机合成）”,第2版,M.B.Smith,McGraw-Hill,(2002)。
用于中间体和终产物纯化的技术包括例如柱或旋转盘上的直相和反相液相层析、尺寸排阻层析、重结晶、蒸馏和液-液或固-液提取，其是本领域一名技术人员容易理解的。
除了另外特别指出，术语“室温”和“环境温度”应当是指在16℃和25℃之间的温度。除了另外特别指出，术语“回流”应当是指参照所使用的溶剂使用所确定的溶剂的沸点或稍高的温度。应当理解的是微波可被用于加热反应混合物。
术语“快速层析”或“快速柱层析”应当是指使用有机溶剂或其混合物作为流动相在二氧化硅上进行的制备层析。
在下文给出的不同流程图中，如果没有特别定义，一般基团例如R-基团具有与本文上文所给出的相同的表示。
在下文给出的不同流程图中，除非另外指出，所显示的立体化学预期意指相对立体化学。
通过中间产物（III）的环氧化制备式（II）的最终化合物的方法（方案1）
Figure BDA00002753015200251
方案1.用于通过将根据如本文所公开的式(II）的化合物环氧化制备式(II）的最终化合物的非限制性方法的实例。
式（II）的最终化合物的制备可通过使用mCPBA、二甲基二氧杂环丙烷、三氟甲基二氧杂环丙烷、高酸或类似物的中间体（III）的电子富集双键的区域选择性和立体选择性环氧化获得。
通过内酯化制备式（I）的最终化合物的方法（方案2）
Methods of preparation of final compounds of formula(I)by lactonization(Scheme2)
Figure BDA00002753015200252
方案2：通过将如本文所公开的式(II）的化合物水解并且内酯化制备如本文所公开的式(I）的最终化合物的非限制性方法的实例。
在碱性或酸性条件下（II）的酯水解，之后的酸催化的环氧化物打开和随后的内酯化产生最终的内酯化合物（I）。
通过分子间[4+2]乙烯基丙二烯Diels-Alder环化制备式（III）的四氢茚中间体 的方法（方案3）
Figure BDA00002753015200261
方案3
X是离去基团例如但不限于卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯（toslylate）、碳酸酯、乙酸酯。在室温或使用常规加热或微波加热的升高的温度在1 bar至10 bar的CO气氛下在适合的溶剂例如甲苯中与醇R6OH一起，将中间体（IV）用Pd(0)源处理，或可选择地Pd(0)可从Pd(II)与适合的配位体优选地二齿配位体例如Xantphos，DPPP一起原位形成。CO可以从导气管使用或者从例如Mo(CO)6原位形成。
制备式（IV）的四氢茚中间体的方法（方案4）
Figure BDA00002753015200262
方案4
其中X是离去基团的结构（IV）的中间体可通过将中间体（V）的羟基基团转化为X来制备。这可通过在碱或用卤化剂存在的情况下用酰化剂处理（V）来完成。
制备式（V）的中间体的方法（方案6）
Figure BDA00002753015200263
方案6
可通过向醛中加入炔来制备式（V）的中间体。炔（VI）可通过例如用适合的碱例如正丁锂将炔去质子化以制得相应的金属乙炔化物而转化为亲核的金属乙炔化物。之后这些亲核的乙炔化物将与式（VII）的醛反应。
制备式（V）的中间体的方法（方案7）
Figure BDA00002753015200271
方案7
乙炔化锂亲核试剂可通过用正丁锂处理二溴烯烃（VIII）原位形成。所述乙炔化物可直接加至醛（VII）以形成中间体（V）。
制备式（VI）的中间体的方法（方案8）
Figure BDA00002753015200272
方案8
式（X）的乙烯基乙炔可通过钯催化的Sonogashira偶联从三甲基硅烷基乙炔和容易获得的式（XI）的乙烯基中间体来制备，其中X是卤素或三氟甲磺酸酯。偶联之后将三甲基硅烷基基团移除以获得中间体（VI）。
制备式（V）的中间体的方法（方案9）
Figure BDA00002753015200281
方案9
式（V）的中间体通过钯催化的Sonogashira偶联用容易获得的式（XI）的乙烯基中间体和式（XII）的中间体炔丙基醇制备，其中X是卤素或三氟甲磺酸酯。式（XII）的炔丙基醇可通过向醛（VII）加入三甲基硅烷基乙炔并且随后脱甲硅基而制备。
制备式（VII）的中间体醛的方法（方案10）
方案10
式（VII）的中间体醛可通过Claisen重排从烯丙基乙烯基醚（XIV）制备。Claisen重排可以是热反应或由路易斯酸催化。烯丙基乙烯基醚（XIV）通常通过将烯丙基醇与烷基乙烯基醚在催化数量的白蛋白酸或路易斯酸存在的条件下反应来制备。
制备式（VII）的中间体醛的方法（方案11）
Figure BDA00002753015200283
方案11
式（VII）的醛可通过相应的酯（XV,X1=O烷基）或酰胺（XV,X1=NR2）的还原来制备。可直接还原为醛或经过还原至相应的醇之后氧化。式（XV）的中间体可使用适合的键和活性的烷基化试剂例如（XVII）或（XVIII）通过式（XVI）的酰胺或酯的烷基化反应来制备，其中X2是良好的离去集团例如卤素或乙酸酯。
化合物实例
缩写
DMF        N，N’-二甲基甲酰胺
THF        四氢呋喃
sat.       饱和的
h          小时
r.t.       室温
Eq、equiv  当量
quant      定量
aq         含水的
Ph         苯
mCPBA      氯过氧苯甲酸
OAc        乙酸酯
DPPP       1,3-双(二苯膦基)丙烷
Me         甲基
Et         乙基
中间体的制备
下文是合成用于制备式I或II的中间体的非限制性实例
最终化合物的制备
下文是合成用于制备式I或II的非限制性实例
一般方法
所有材料从商业来源获得并且除非另外指示否则使用时无需进一步纯化。在N2下从钠/二苯甲酮羰基蒸馏THF，在N2下从CaH2蒸馏甲苯。除非另外说明，所有反应在标准干燥玻璃器具和大气环境中进行。在Merck预包被的硅胶铝片（60F254）上进行薄层层析（TLC），在UV光下检测并且用茴香醛/硫酸或PMA可视化。在SiO2(Matrex LC-胶:60A,35-70MY，Grace)上进行柱层析。使用Bruker DR400于室温记录1H和13C NMR谱。使用作为内标的CDCl3的残留溶剂信号相对于TMS以ppm给出化学位移（分别是7.27和77.23）。在JEOL JMDX303谱仪上记录质谱。
方案12
Figure BDA00002753015200301
制备相应于式（I）的化合物的内酯的一般方法（方案12）
将LiOH·H2O(1.2equiv)加至环氧化物(1.0equiv)在THF/H2O1:1中的溶液中。将溶液搅拌5h，加入另外的LiOH·H2O(1.2equiv)。搅拌7.5h之后将溶液用THF稀释并加入10%H2SO4。将溶液在用乙醚稀释前搅拌3天。分离各相并且将有机相用NaHCO3(sat)清洗、干燥(MgSO4)并浓缩。除非另外说明，进行快速层析(SiO2，庚烷/EtOAc2:1)获得所期望的产物。
实施例1
2a1-羟基-4,7,7-三甲基-4,5,5a,6,7,7a-六氢茚并[1,7-bc]呋喃-2(2a1H)-酮
Figure BDA00002753015200302
1H NMR(CDCl3)6.91(1H,d,J＝3.8Hz),4.30(1H,s),2.49(1H,m),2.43(1H,m),2.11(1H,m),1.87(1H,ddd,J＝14.6,6.5和2.4Hz),1.63(1H,dd,J＝10.0和4.2Hz),1.57(1H,dd,J＝10.2和4.1Hz),1.45(1H,dd,J＝13.2和6.9Hz),1.22(3H,d,J＝7.2Hz),1.17(3H,s),0.91(3H,s)
13C NMR(CDCl3)170.1,146.8,128.7,107.2,95.3,80.5,41.9,39.9,39.1,30.0,29.3,28.0,24.7,19.8
HRMS C13H19O3[M+1]计算值：223.1334，测量值：223.1345
实施例2
2a1-羟基-4-甲基-7-苯基-4,5,5a,6,7,7a-六氢茚并[1,7-bc]呋喃-2(2a1H)-酮
1H NMR(CDCl3)7.31(2H,m),7.22(1H,m),7.06(2H,d,J＝7.3Hz),7.01(1H,d,J＝3.9Hz),4.93(1H,d,J＝8.5Hz),3.53(1H,dt,J＝12.5和7.9Hz),2.56(1H,m),2.50(1H,m),2.00(2H,m),1.73(1H,ddd,J＝14.3,10.0和4.3Hz),1.60(1H,q,J＝12.5Hz),1.27(3H,d,J＝7.2Hz)
13C NMR(CDCl3)170.1,147.2,137.1,128.9,128.8,128.6,127.2,88.9,82.8,80.1,47.4,41.1,33.7,29.6,27.9,19.9
HRMS C17H18O3Na[M+1]计算值：293.1154，测量值：293.1147
实施例3
7-苄基-2a1-羟基-4-甲基-4,5,5a,6,7,7a-六氢茚并[1,7-bc]呋喃-2(2a1H)-酮
Figure BDA00002753015200312
1H NMR(CDCl3)7.27(2H,m),7.18(3H,m),6.93(1H,d,J＝3.8Hz),4.77(1H,d,J＝8.2Hz),2.85(1H,dd,J＝13.7和6.7Hz),2.52(1H,m),2.44(1H,m),2.36(1H,dd,J＝13.7和8.7Hz),2.28(1H,m),1.85(1H,ddd,J＝14.6,6.6和2.4Hz),1.64(2H,m),1.22(3H,d,J＝7.2Hz),1.01(1H,q,J＝12.3Hz)
13C NMR(CDCl3)171.0,147.2,140.4,128.9,128.8,128.6,126.3,89.3,80.1,43.3,41.1,35.6,33.7,29.5,27.8,19.8
HRMS C18H21O3[M+1]计算值：285.1491，测量值：285.1490
实施例4
5,5a,6,7,7a,7b-六氢-7b-羟基-4-甲基-6-苯基-茚并[1,7-bc]呋喃-2(4H)-酮
Figure BDA00002753015200321
其在使用庚烷/EtOAc(2:1)作为洗脱液的快速层析以及随后使用正己烷从2-丙醇研磨后以26%的产率作为暗黄色晶体获得。
1H NMR(CDCl3)7.33(2H,m),7.25(1H,m),7.17(2H,m),6.99(1H,d,J＝3.9Hz),4.98(1H,dd,J＝8.6和1.6Hz),3.23(1H,bs),2.72(1H,dt,J＝11.5和8.1Hz),2.50(2H,m),2.25(1H,ddd,J＝15.5,11.2和8.6Hz),2.16(1H,ddd,J＝15.5,8.0和1.5Hz),1.76(1H,ddd,J＝14.7,6.6和2.4Hz),1.60(1H,ddd,J＝14.7,9.8和4.3Hz),1.23(3H,d,J＝7.2Hz)
13C NMR(CDCl3)171.0,147.6,141.5,129.4,129.0,127.5,127.2,87.8,79.8,49.0,44.9,39.4,29.5,26.2,19.7
HRMS C17H18O3Na[M+Na]:293.1154，测量值：293.1148
实施例5
5,5a,6,7,7a,7b-六氢-7b-羟基-4,5,5-三甲基-茚并[1,7-bc]呋喃-2(4H)-酮
Figure BDA00002753015200322
其在使用庚烷/EtOAc(2:1)作为洗脱液的快速层析以及随后使用正己烷从2-丙醇研磨后以9%的产率作为白色晶体获得。
1H NMR(CDCl3)6.75(1H,dd,J＝3.4和1.2Hz),4.78(1H,dd,J＝9.2和2.1Hz),2.45(1H,bs),2.28(1H,m),2.12(2H,m),1.78(1H,m),1.67(1H,dd,J＝15.7和9.0Hz),1.35(1H,m),1.17(3H,d,J＝7.5Hz),1.11(3H,s),1.00(3H,s)
13C NMR(CDCl3)170.5,146.6,128.1,90.8,81.2,53.1,39.8,33.5,28.6,27.7,25.4,24.8,13.1
HRMS C13H19O3[M+1]计算值：223.1334，测量值：223.1339
实施例6
5,5a,6,7,7a,7b-六氢-7b-羟基-7-苄基-茚并[1,7-bc]呋喃-2(4H)-酮
Figure BDA00002753015200331
其在快速层析（庚烷:EtOAc,10:1）之后以37%的产率获得。
从异丙醇:醚重结晶产生膏状晶体。
1H NMR(CDCl3)7.27(2H,m),7.18(3H,m),7.10(1H,dd,J1=4.8Hz和J2=3.2Hz),4.75(1H,d,J＝7.92Hz),3.25(1H,bs),2.84(1H,dd,dd,J1=13.6Hz和J2=6.8Hz),2.52(1H,m),2.45(1H,dt,J1=7.9Hz和J2=2.8Hz),2.35(1H,dd,J1=13.7Hz和J2=8.6Hz),2.30(1H,m),2.26(1H,m)2.02(1H,m)1.63(2H,m)0.93(1H,q,J1=12.4Hz)
13C NMR(CDCl3)143.0,140.2,129.6,128.7,128.4,126.1,89.2,80.1,43.5,39.9,35.8,34.2,22.6,18.7
HRMS C17H18O3[M+1]计算值：271,1334，测量值：271.1339
方案13
Figure BDA00002753015200341
制备相应于式（II）的化合物的环氧化物的一般方法（方案13）。
将mCPBA(70%，1.3eq)于0℃加至相应的四氢茚（1.0eq）溶于CH2Cl2的溶液中。将混合物于0℃搅拌40分钟。加入饱和的Na2S2O3水溶液并且分离各相。将有机相用NaHCO3(sat)清洗、干燥(MgSO4)并浓缩。除非另外说明，进行快速层析(SiO2，庚烷/醚10:1)获得所期望的产物。
实施例7
5-甲基-2-苯基-1a,2,3,3a,4,5-六氢茚并[1,7a-b]环氧乙烯-7-羧酸甲酯
Figure BDA00002753015200342
1H NMR(CDCl3)7.32(3H,m),7.27(2H,m),7.19(2H,m),4.57(1H,s),3.75(3H,s),3.55(1H,t,J＝4.7Hz),2.80(1H,m),2.56(1H,m),2.24(1H,m),1.87(1H,m),1.63(2H,m),1.16(3H,d,J＝7.4Hz)
13C NMR(CDCl3)165.5,154.8,142.2,128.9,127.7,126.7,125.9,66.3,64.1,51.9,45.2,33.5,32.9,31.8,30.2,19.6
HRMS C18H20O3[M+1]计算值：285.1491，测量值：285.1486
实施例8
5-甲基-2-苯基-1a,2,3,3a,4,5-六氢茚并[1,7a-b]环氧乙烯-7-羧酸甲酯
Figure BDA00002753015200351
1H NMR(CDCl3)7.42(2H,m),7.31(3H,m),7.25(1H,m),4.56(1H,s),3.72(3H,s),3.19(1H,dd,J＝10.5和7.2Hz),2.80(1H,m),2.20(1H,m),1.91(2H,m),1.68(1H,dd,J＝13.0和3.2Hz),1.31(1H,dt,J＝12.0和10.6Hz),1.19(3H,d,J＝7.5Hz)
13C NMR(CDCl3)165.6,154.4,141.8,128.6,127.9,126.8,126.1,66.8,62.2,51.9,46.5,36.1,32.4,31.5,30.2,19.5
HRMS C18H20O3[M+1]计算值：285.1491，测量值：285.1493
实施例9
2-苄基-5-甲基-1a,2,3,3a,4,5-六氢茚并[1,7a-b]环氧乙烯-7-羧酸甲酯
Figure BDA00002753015200352
1H NMR(CDCl3)7.29(2H,m),7.22(4H,m),4.26(1H,s),3.70(3H,s),2.89(1H,dd,J＝13.4和7.8Hz),2.73(2H,m),2.29(1H,m),2.29(1H,m),2.01(1H,m),1.83(1H,dt,J＝13.0和6.3Hz),1.68(1H,m),1.53(1H,m),1.14(3H,d,J＝7.4Hz),0.10(1H,m)
13C NMR(CDCl3)165.6,154.2,141.2,129.2,129.0,128.6,126.1,65.7,63.2,51.8,43.1,37.3,35.6,31.5,30.3,30.1,19.5
HRMS C19H23O3[M+1]计算值：299.1647，测量值：299.1659
实施例10
2-苄基-5-甲基-1a，2,3,3a,4,5-六氢茚并[1，7a-b]环氧乙烯-7-羧酸甲酯
Figure BDA00002753015200361
1H NMR(CDCl3)7.31(2H,m),7.22(4H,m),4.31(1H,s),3.74(3H,s),2.73(2H,m),2.61(1H,m),2.54(1H,dd,J＝12.6和8.2Hz),2.00(1H,m),1.79(1H,dt,J＝13.0和6.3Hz),1.58(1H,dd,J＝3.2Hz),1.39(1H,dd,J＝12.6和7.4Hz),1.22(1H,m),1.14(3H,d,J＝7.4Hz)
13C NMR(CDCl3)165.6,154.3,140.2,129.2,129.0,128.7,126.3,66.8,63.3,51.8,41.7,36.8,33.1,31.8,30.3,28.8,19.5
HRMS C19H23O3[M+1]计算值：299.1647，测量值：299.1635
实施例11
2,2,5-三甲基-1a,2,3,3a,4,5-六氢茚并[1,7a-b]环氧乙烯-7-羧酸甲酯
Figure BDA00002753015200362
1H NMR(CDCl3)6.91(1H,d,J＝3.8Hz),4.30(1H,s),2.49(1H,m),2.43(1H,m),2.11(1H,m),1.87(1H,ddd,J＝14.6,6.5和2.4Hz),1.63(1H,dd,J＝10.0和4.2Hz),1.57(1H,dd,J＝10.2和4.1Hz),1.45(1H,dd,J＝13.2和6.9Hz),1.22(3H,d,J＝7.2Hz),1.17(3H,s),0.91(3H,s)
13C NMR(CDCl3)170.1,146.8,128.7,107.2,95.3,80.5,41.9,39.9,39.1,30.0,29.3,28.0,24.7,19.8
HRMS C13H19O3[M+1]计算值：223.1334，测量值：223.1345
实施例12
1a,2,3,3a,4,5-六氢-5-甲基-3-苯基-茚并[1,7a-b]环氧乙烯-7-羧酸甲酯
Figure BDA00002753015200371
以定量产量获得的1:0.4:0.2的非对映体混合物。
主要非对映体
1H NMR7.30(3H,m),7.22(2H,m),6.95(1H,dd,J＝5.3和1.4Hz),4.11(1H,s),3.74(3H,s),3.45(1H,dt,J＝11.2和7.9Hz),2.61(1H,m),2.50(1H,m),2.36(1H,dd,J＝14.0和7.5Hz),1.85(1H,m),1.41(1H,dt,J＝13.8和5.8),1.06(3H,d,J＝7.2Hz),0.95(1H,m)
13C NMR(CDCl3)165.7,154.5,149.8,142.1,128.7,128.5,126.5,65.8,63.4,51.9,41.0,37.7,30.7,30.0,29.3,18.8
HRMS C18H21O3[M+1]计算值：285.1491，测量值：285.1480
实施例13
1a,2,3,3a,4,5-六氢-3,3,5-三甲基-茚并[1,7a-b]环氧乙烯-7-羧酸甲酯
Figure BDA00002753015200372
以83%产率获得澄清的油形式的2:1非对映体混合物。
主要非对映体
1H NMR(CDCl3)7.22(1H,s,J＝5.2Hz),4.24(1H,s),3.73(3H,s),2.36(1H,m),2.08(1H,m),1.95(1H,dd,J＝11.3和7.2Hz),1.72(1H,m),1.62(1H,m),1.30(1H,m),1.04(3H,d,J＝7.4Hz),0.99(3H,s),0.93(3H,s)
13C NMR(CDCl3)165.7,154.1,125.7,62.5,61.0,51.8,44.1,43.8,34.0,28.3,25.1,23.5,17.8,14.9
次要非对映体
1H NMR(CDCl3)7.03(1H,d,J＝5.8Hz),4.14(1H,s),3.72(3H,s),2.26(1H,dd,J＝8.8和2.2Hz),2.08(2H,m),1.72(1H,m),1.62(1H,m),1.30(1H,m),1.07(3H,d,J＝7.2Hz),0.93(3H,s),0.82(3H,s)
13C NMR(CDCl3)165.6,149.6,126.5,65.6,65.7,51.8,43.0,42.8,36.0,28.3,26.2,23.7,21.2,15.4,
HRMS C14H21O3[M+1]计算值：237.1491，测量值：237.1488
实施例141a,2,3,3a,4,5-六氢-2-苄基-茚并[1,7a-b]环氧乙烯-7-羧酸甲酯
快速层析（庚烷：EtOAc，10:1）之后以72%的产率获得为黄色油的1:1非对映体混合物。
异构体
1H NMR(CDCl3)7.34(1H,m),7.29(2H,m),7.20(3H,m),4.32,(1H,s),3.72(3H,s),2.72(1H,m),2.52(1H,m),2.35(2H,m),1.85(2H,m),1.61(1H,m),1.57(1H,m),1.27(1H,m),0.88(1H,m)
13C NMR(CDCl3)149.4,140,0,129.0,128.4,126.1,66.8,62.9,51.6,42.6,38.6,37.1,26.4,30.0,28.6,27.5,23.3
异构体
1H NMR(CDCl3)7.34(1H,m),7.29(2H,m),7.20(3H,m),4.32,(1H,s),3.72(3H,s),2.88(1H,m),2.58(2H,m),2.26(2H,m),1.92(2H,m),1.40(1H,m),1.21(1H,m),0.91(1H,m)
13C NMR(CDCl3)149.4,140,0,129.0,128.4,126.0,68.8,66.8,51.6,41.3,38.6,37.3,36.5,28.6,27.7,26.4,23.3
HRMS C18H21O3[M+1]计算值：285.1491，测量值：285.1491
方案14
用于分子内乙烯基丙二烯Diels-Alder反应的一般程序（方案14）。
将Pd(OAc)2(0.2eq)和DPPP(0.2eq)称重加至预干燥的高压灭菌容器中并且在甲苯中悬浮。加入碳酸酯（1.0eq）于MeOH/甲苯2:1中的溶液之后用CO将整个溶液起泡。将高压灭菌密封并且通过反复通入1-2bar的CO并释放气压来替换空气。将混合物搅拌直到反应完成（通常过夜），之后用EtOAc稀释并且过滤通过硅藻土塞。将滤液浓缩并且通过硅胶上的柱层析（庚烷/Et2O1000:1）纯化粗产品
6-甲基-2-苯基-2,6,7,7a-四氢-1H-茚-4-羧酸甲酯
Figure BDA00002753015200392
快速层析之后以46%的产率获得的澄清油形式的非对映体混合物
主要异构体反式：
1H NMR(CDCl3)7.31(2H,m),7.22(3H,m),6.97(1H,d,J＝5.4Hz),6.34(1H,m),4.01(1H,m),3.79(3H,s),2.87(1H,m),2.67(1H,m),2.62(1H,dt,J＝12.6和7.2Hz),1.99(1H,dt,J＝12.7和9.5Hz),1.88(1H,m),1.55(1H,m),1.37(1H,t,J＝10.1Hz),1.16(3H,d,J＝7.3Hz)
13C NMR(CDCl3)167.2,146.5,146.1,138.2,131.2,129.0,128.6,127.6,126.3,51.8,51.3,42.5,39.5,35.8,31.3,20.0
次要异构体顺式：
1H NMR(CDCl3)7.31(2H,m),7.22(3H,m),6.97(1H,d,J＝5.4Hz),6.42(1H,t,J＝2.5Hz),4.01(1H,m),3.80(3H,s),3.00(1H,m),2.67(1H,m),2.62(1H,dt,J＝12.6和7.2Hz),2.15(1H,ddd,J＝12.6和7.2Hz),1.83(1H,m),1.55(1H,m),1.37(1H,t,J＝10.1Hz),1.16(3H,d,J＝7.3Hz)
13C NMR(CDCl3)167.2,146.7,145.8,138.1,130.2,129.0,128.6,127.4,126.3,51.3,50.4,40.1,38.2,36.0,31.5,20.0
HRMS C18H19O2[M-1]计算值：267.1385，测量值：267.1375
甲基2-苄基-6-甲基-2,6,7,7a-四氢-1H-茚-4-羧酸酯
Figure BDA00002753015200401
快速层析之后以60%的产率获得澄清油形式的非对映体混合物
主要异构体（顺式-顺式）
1H NMR(CDCl3)7.28(2H,m),7.21(3H,m),6.88(1H,d,J＝5.3Hz),6.23(1H,m),3.78(3H,s),3.01(1H,m),2.82(1H,m),2.75(1H,dd,J＝13.5和6.7Hz),2.60(1H,m),2.59(1H,m),1.92(1H,dd,J＝12.7和7.0Hz),1.76(1H,dt,J＝12.9和4.4Hz),1.51(1H,dt,J＝12.8和9.0Hz)1.40(1H,m),1.10(3H,d,J＝7.5Hz)
13C NMR(CDCl3)167.0,145.8,141.4,137.0,131.2,129.0,128.1,126.1,125.7,51.5,46.5,40.8,37.1,35.8,35.7,31.1,19.8
次要异构体（顺式-反式）
1H NMR(CDCl3)7.28(2H,m),7.21(3H,m),6.88(1H,d,J＝5.3Hz),6.28(1H,m),3.77(3H,s),3.09(1H,m),2.85(1H,dd,J＝13.4和7.0Hz),2.74(1H,m),2.64(1H,m),2.60(1H,m),2.21(1H,dt,J＝12.1和6.8Hz),1.77(1H,m),1.44(2H,m),1.10(3H,d,J＝7.5Hz),1.05(1H,m)
13C NMR(CDCl3)167.0,145.8,141.2,137.1,131.3,128.8,128.2,126.0,125.8,51.5,47.2,42.3,38.9,38.6,35.7,31.0,19.8
HRMS C19H21O2[M-1]计算值：281.1542，测量值：281.1529
2,2,6-三甲基-2,6,7,7a-四氢-1H-茚-4-羧酸甲酯
Figure BDA00002753015200411
快速层析之后以73%的产率获得的无色油。
1H NMR(CDCl3)6.86(1H,d,J＝5.4Hz),6.09(1H,d,J＝2.1Hz),3.77(3H,s),2.90(1H,m),2.59(1H,m),1.92(1H,dd,J＝12.0和6.7Hz),1.75(1H,ddd,J＝12.7,4.6和1Hz),1.42(1H,dt,J＝12.9和5.9Hz),1.26(1H,dd,J＝11.7和9.7Hz)1.15(3H,s),1.12(3H,d,J＝7.3Hz),1.07(3H,s)
13C NMR(CDCl3)167.3,145.9,138.1,134.4,126.3,51.7,46.8,44.7,38.2,35.9,31.2,29.7,27.2,20.0
HRMS C14H19O2[M-1]计算值：219.1385，测量值：219.1386
6-甲基-1-苯基-2,6,7,7a-四氢-1H-茚-4-羧酸甲酯
Figure BDA00002753015200412
快速层析之后以35%的产率获得的为无色油的3:1的非对映体混合物
主要异构体
1H NMR(CDCl3)7.33(3H,m),7.24(2H,m),6.90,(1H,d,J＝5.4Hz),6.34(1H,dd,J＝4.9和2.4Hz),3.82(3H,s),2.98(1H,td,J＝8.4和10.0Hz),2.87(2H,m),2.65(1H,m),2.65(1H,m),1.80(1H,ddd,J＝12.8,4.4和1.0Hz),1.51(1H,td,J＝12.8和5.8Hz),1.05(3H,d,J＝7.3)
13C NMR(CDCl3)167.3,145.8,144.3,136.3,128.7,128.4,128.2,127.9,127.3,52.8,51.9,46.8,41.4,34.4,31.3,20.1
次要异构体
1H NMR(CDCl3)7.33(3H,m),7.15(2H,m),6.84(1H,d,J＝5.5Hz),6.53(1H,dd,J＝5.2和2.6Hz),3.81(3H,s),3.55(1H,t,J＝7.8Hz),3.16(1H,m),3.09(2H,m),2.75(1H,m),2.75(1H,m),2.49(1H,m),1.07(3H,d,J＝7.3Hz)
13C NMR(CDCl3)167.3,145.6,144.5,135.6,126.5,126.5,126.3,126.2,126.0,52.8,51.8,45.7,43.4,41.0,29.3,19.9
HRMS C18H21O2[M+1]计算值：269.1542，测量值：269.1548
4,4,6-三甲基-2,6,7,7a-四氢-1H-茚-4-羧酸甲酯
Figure BDA00002753015200421
使用庚烷/EtOAc（100:1）作为洗脱液的快速层析之后以28%的产率获得澄清的油
1H NMR(CDCl3)6.84(1H,d,J＝5.8Hz),6.35(1H,dd,J＝5.1和2.5Hz),3.78(3H,s),2.69(1H,m),2.44(2H,m),2.16(1H,m),1.86(1H,m),1.55(1H,m),1.00(3H,d,J＝7.3Hz),0.90(3H,s),0.70(3H,s)
13C NMR(CDCl3)167.2,145.7,136.3,128.8,125.6,51.7,48.5,44.0,34.0,32.5,25.1,23.9,22.7,15.7
HRMS C14H19O2[M-1]计算值：269.1542，测量值：269.1548
2-苄基-2,6,7,7a-四氢-1H-茚-4-羧酸甲酯
Figure BDA00002753015200422
快速层析（庚烷：EtOAc，10:1）之后以56%的产率获得的为黄色油的2:1非对映体混合物
主要异构体
1H NMR(CDCl3)7.28(3H,m),7.19(2H,m),6.92,(1H,m),6.21(1H,m),3.76(3H,s),3.07(1H,m),2.84(2H,m),2.61(1H,m),2.37(1H,m),2.21(1H,t,J＝6.9Hz),1.94(1H,m),1.54(1H,m),1.29(1H,m),1.08(1H,t,J＝9.9Hz)
13C NMR(CDCl3)166.9,141.4,130.9,129.2,129.0,128.9,128.2,126.4,125.7,51.6,46.4,42.2,40.8.38.6,35.8,29.2,27.1
次要异构体
1H NMR(CDCl3)7.28(3H,m),7.19(2H,m),6.92,(1H,m),6.26(1H,m),3.77(3H,s),2.99(1H,m),2.73(2H,m),2.55(1H,m),2.37(1H,m),2.21(1H,t,J＝6.9Hz),1.98(1H,m),1.52(1H,m),1.24(1H,m),1.05(1H,t,J＝9.9Hz)
13C NMR(CDCl3)166.9,141.4,130.9,129.2,129.0,128.9,128.2,126.4,125.8,51.5,46.4,42.2,40.8.38.6,35.8,29.2,26.9
HRMS C18H21O2[M+1]计算值：269.1542，测量值269.1540
方案15
合成炔烃碳酸酯的一般程序（方案15）
将CBr4（2.0eq）和PPh3（4.0eq）于0℃加至巴豆醛（1.0eq）溶于CH2Cl2的溶液中。将混合物在黑暗中搅拌30分钟，之后用己烷稀释并且过滤通过硅藻土。将滤液小心浓缩并且溶解在无水THF（150mL）中。将溶液在氮气下冷却至-78℃。逐滴加入正丁锂（1.6M溶于己烷，1.0eq），之后将溶液搅拌1小时。逐滴加入另外的正丁锂（1.6M溶于己烷，1.0eq），完成加入时将混合物于室温搅拌1小时，之后冷却至-78℃。逐滴加入相应的4-戊烯（1.1eq）超过15分钟，将反应混合物搅拌20分钟，之后逐滴加入氯甲酸甲酯（1.1eq）。完成时用饱和的NH4Cl(aq)淬灭反应，将混合物用EtOAc稀释并分离各相，将水相用另外的EtOAc提取。将混合的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶上的柱层析（庚烷/EtOAc1000:1）纯化粗产品。
生物学实施例
实施例15
STAT3抑制
用由含有STAT-3转录因子的串联的4个重复M67结合位点的人工启动子驱动的荧光素酶报告质粒（4xM67pTATA TK-Luc）瞬时转染HeLa细胞（4x104/ml）。根据制造商说明使用Roti-Fect试剂（Carl Roth,Karlsruhe,Germany）进行转染24h。用不同浓度的提取物孵育30分钟后将转染的细胞用γ-干扰素刺激8h。之后将细胞溶解于25mM Tris-磷酸盐pH7.8,8mM MgCl2,1mM DTT,1%Triton X-100,和7%甘油中。如对5.1细胞所描述的测量荧光素酶活性。
γ-干扰素诱导与未刺激细胞相比5-6倍的荧光素酶活性诱导并且这表示在我们的实验中表示为γ-干扰素诱导的STAT-3活化的最大值水平（100%）的转活指数。下文结果表明这一测定中每种化合物的IC50。IC50意指将荧光素酶活性减少50%的每种化合物的浓度并且其通过GraphPad软件来计算。
STAT3抑制
Figure BDA00002753015200441
实施例16
癌细胞增殖
使用人类前列前癌细胞DU145、LNCaP（来自美国模式菌种收集中心,ATCC)和长期白介素-6(IL-6)激化的LNCaP细胞（LNCaP-IL6细胞）（Hobisch,Ramoner等人2001）。将细胞在补充了10%FBS和1%盘尼西林-链霉素的RPMI1640培养基中培养。将所有细胞于37℃在95%O2和5%CO2的潮湿气氛下培养。
进行WST-1增殖测定以研究测试条目对所培养的前列腺癌细胞的增殖和活力的影响。在96孔板中以2000个细胞/孔的密度在200μl培养基中培养LNCaP和DU145细胞。用0、2.5、5或10μM的特定物质处理细胞24h和48h。将样品一式三份进行。每孔加入20μl WST-1溶液（Roche Applied Science,Mannheim,Germany）并于37℃孵育4h。用多孔扫描分光光度计（ELISA读数仪）以450nm的波长和690nm的参考波长测量每孔的吸光度。结果表示为未处理的对照细胞的百分比或吸光度值。
%增殖(对比对照)
Figure BDA00002753015200451
Figure BDA00002753015200461
实施例17
癌细胞增殖
使用人类前列前癌细胞系DU145。将细胞在补充了10%FBS和1%盘尼西林-链霉素的RPMI1640培养基中培养。将所有细胞于37℃在95%O2和5%CO2的潮湿气氛下培养。
进行WST-1增殖测定以研究测试条目对所培养的前列腺癌细胞的增殖和活力的影响。在96孔板中以2000个细胞/孔的密度在200μl培养基中培养DU145细胞。使细胞静置24和48h。用0.5、1.0、2.5、5.0、10、25和50μM的特定物质处理细胞24h和48h。将样品一式三份进行。每孔加入20μl WST-1溶液（Roche AppliedScience,Mannheim,Germany）并于37℃孵育4h。用多孔扫描分光光度计（ELISA读数仪）以450nm的波长和690nm的参考波长测量每孔的吸光度。结果表示为未处理的对照细胞或吸光度值的百分比。
增殖(对比对照)Du145(%)
Figure BDA00002753015200462
Figure BDA00002753015200471
实施例18
NF-κB抑制
在Jurkat-LTR-Luc细胞系中测定(-)-肉盘菌内酯和本发明的化合物实例在抑制NF-κB依赖性转录活性上的效力。这一细胞模式已经被广泛用于筛选天然和合成的NF-κB抑制剂（Appendino等人，J Nat Prod.2007,70(4),608-612；J Nat Prod.2006,69(7),1101-1104;Marquez等人，Antiviral Res.2005,66(2-3),137-145）。将Jurkat5.1细胞用逐渐增加浓度的溶解于DMSO的化合物预孵育30分钟，之后用TNF-α(2ng/ml)刺激6h。将细胞在PBS中清洗两次并且于室温溶解于25mM Tris-磷酸盐、pH7.8,8mM MgCl2、1mM DTT、1%Triton X-100和7%甘油中15分钟。之后将溶解物旋转沉降并且将上清液用于使用Autolumat LB9510（BertholdTechnologies）测量荧光素酶活性。通过Bradford方法（Bio-Rad,Richmond，CA）确定蛋白浓度。下文结果表示这一测定中每种化合物的IC50。
Figure BDA00002753015200481

Claims (23)

1.根据式(I)或(II)的化合物：
Figure FDA00002753015100011
其中
R1和R1’独立地选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基、C3-8非芳香族碳环、C0-5亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基OC(O)C1-5氟烷基、C0-3亚烷基OC1-5烷基、其中C0-5烷基可以是相同或者不同的OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2、C0-3亚烷基NHC0-5烷基、其中C1-5烷基可以是相同或者不同的C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2、C0-3亚烷基N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、C0-3亚烷基NH芳基、C0-3亚烷基NH杂芳基、C0-3亚烷基C(O)NHC0-5烷基、其中C1-5烷基可以是相同或者不同的C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2、C0-3亚烷基C(O)N(C4-5亚烷基)、C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基、3-至8-元非芳香族杂环、C0-3亚烷基芳基、C0-3亚烷基杂芳基、卤代、C0-1亚烷基氰基、SC0-5烷基、C0-3亚烷基SO2C0-5烷基、硝基、C(O)C0-C5烷基、C(O)C1-C5氟烷基、N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基和N(C0-C5烷基)SO2C1-5氟烷基；
R2和R2’独立地选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基、C3-8非芳香族碳环、C0-5亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基OC1-5氟烷基、C0-3亚烷基OC(O)C1-5烷基、其中C0-5烷基可以是相同或者不同的OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2、C0-3亚烷基NHC0-5烷基、其中C1-5烷基可以是相同或者不同的C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2、C0-3亚烷基N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、C0-3亚烷基NH芳基、C0-3亚烷基NH杂芳基、C0-3亚烷基C(O)NHC0-5烷基、其中C1-5烷基可以是相同或者不同的C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2、C0-3亚烷基C(O)N(C4-5亚烷基)、C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基、3-至8-元非芳香族杂环、C0-3亚烷基芳基、C0-3亚烷基杂芳基、卤代、C0-1亚烷基氰基、SC0-5烷基、C0-3亚烷基SO2C0-5烷基、硝基、C(O)C0-C5烷基、C(O)C1-C5氟烷基、N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基和N(C0-C5烷基)SO2C1-5氟烷基；
R3和R3’独立地选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基、C3-8非芳香族碳环、C0-5亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基OC(O)C1-5氟烷基、C0-3亚烷基OC1-5烷基、其中C0-5烷基可以是相同或者不同的OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2、C0-3亚烷基NHC0-5烷基、其中C1-5烷基可以是相同或者不同的C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2、C0-3亚烷基N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、C0-3亚烷基NH芳基、C0-3亚烷基NH杂芳基、C0-3亚烷基C(O)NHC0-5烷基、其中C1-5烷基可以是相同或者不同的C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2、C0-3亚烷基C(O)N(C4-5亚烷基)、C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基、3-至8-元非芳香族杂环、C0-3亚烷基芳基、C0-3亚烷基杂芳基、卤代、C0-1亚烷基氰基、SC0-5烷基、C0-3亚烷基SO2C0-5烷基、硝基、C(O)C0-C5烷基、C(O)C1-C5氟烷基、N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基和N(C0-C5烷基)SO2C1-5氟烷基；
R4和R4’独立地选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基、C3-8非芳香族碳环、C0-5亚烷基OC0-5烷基、C0-3亚烷基OC1-5氟烷基、C0-3亚烷基OC(O)C1-5烷基、其中C0-5烷基可以是相同或者不同的OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2、C0-3亚烷基NHC0-5烷基、其中C1-5烷基可以是相同或者不同的C0-3亚烷基N(C1-5烷基)2、C0-3亚烷基N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、C0-3亚烷基NH芳基、C0-3亚烷基NH杂芳基、C0-3亚烷基C(O)NHC0-5烷基、其中C1-5烷基可以是相同或者不同的C0-3亚烷基C(O)N(C1-5烷基)2、C0-3亚烷基C(O)N(C4-5亚烷基)、C0-3亚烷基C(O)OC0-5烷基、3-至8-元非芳香族杂环、C0-3亚烷基芳基、C0-3亚烷基杂芳基、卤代、C0-1亚烷基氰基、SC0-5烷基、C0-3亚烷基SO2C0-5烷基、硝基、C(O)C0-C5烷基、C(O)C1-C5氟烷基、N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基和N(C0-C5烷基)SO2C1-5氟烷基；
R5选自由下列组成的组：OC0-5烷基、OC1-5氟烷基、OC(O)C1-5烷基、其中C0-5烷基可以是相同或者不同的OC2-3亚烷基N(C0-5烷基)2、NHC0-5烷基、其中C1-5烷基可以是相同或者不同的N(C1-5烷基)2、N(C0-5烷基)C(O)C1-5烷基、NH芳基、NH杂芳基、经由非芳香族杂环的可取代的杂原子连接3-至8-元非芳香族杂环、SC0-5烷基、S(O)C0-5烷基、SO2C0-5烷基和N(C0-C3烷基)SO2C1-C5烷基；
R6选自由下列组成的组：H、C1-5烷基、C1-5氟烷基和C3-8非芳香族碳环；以及
R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’中的至少一个包含碳原子、氧原子或氮原子；
作为游离碱，以其不带电荷的质子化形式的酸、药学上可接受的加成盐、溶剂化物、其盐的溶剂化物、纯化的非对映体、纯化的对映体、非对映体混合物、外消旋混合物、非消旋混合物、从两个杂原子的氢移位获得的相应的互变异构形式和/或从酮式-烯醇式互变异构获得的相应的互变异构形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物的R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5以及5a和7a位置的氢原子的相对或绝对立体化学为
Figure FDA00002753015100031
所述式(II)的化合物的R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、5a位置的氢原子以及7a和7b位置的氧原子的相对或绝对立体化学为
Figure FDA00002753015100032
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’中的至少一个选自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’中的至少一个选自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2、R2’R3、R3’、R4和R4’中的至少一个选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中R3、R3’、R4和R4’中的至少一个选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R4和R4’中的至少一个选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4和R4’中的一个或两者是H。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R1’两者是H或R1和R1’中的一个是H而R1和R1’中的另一个是甲基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是C1-5烷基并且R5是OH、OC1-5、OC1-5氟烷基或OC(O)C1-5烷基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1、R1’、R2、R2’R3、R3’、R4和R4’独立地选自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组；
R5是OH、NHC0-5烷基、NH芳基或NH杂芳基；并且
R6是C1-5烷基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是OH。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是C1-5烷基。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由下列组成的组：
其中所表示的立体化学是相对立体化学。
15.处于结晶形式的根据权利要求1-14中任一项所述的化合物。
16.包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物还包含至少一种另外的治疗剂。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述至少一种另外的治疗剂选自由下列组成的组：白蛋白结合型紫杉醇、阿地白介素、阿仑单抗、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞吡坦、三氧化二砷、阿扎胞苷、盐酸苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、硼替佐米、博莱霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、西妥昔单抗、顺铂、氯苯吩嗪、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、盐酸柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、盐酸右丙亚胺、多西他赛、盐酸阿霉素、盐酸阿霉素脂质体、艾曲波帕、盐酸表柔比星、盐酸厄洛替尼、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、磷酸氟达拉滨、氟脲嘧啶、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、替伊莫单抗、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、脂质体阿糖胞苷、甲氨蝶呤、奈拉滨、尼洛替尼、Ofatumumab、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、盐酸帕洛司琼、帕尼单抗、盐酸帕唑帕尼、培门冬酶、培美曲塞二钠、普乐沙福（Plerixafor）、普拉曲沙、盐酸雷洛昔芬、拉布立酶、重组HPV双价疫苗、重组HPV四价疫苗、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、Sipuleucel-T、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、滑石、柠檬酸他莫昔芬、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、盐酸拓泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗和I131碘托西莫单抗、曲妥单抗、硫酸长春新碱、伏立诺他和唑来膦酸。
19.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或根据权利要求14-16中任一项所述的组合物在治疗中的用途。
20.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或根据权利要求16-18中任一项所述的组合物在IL-6/STAT信号相关的病症或PI3K/NF-κB信号相关的病症的治疗中的用途。
21.根据权利要求20所述的化合物或组合物，其中所述病症是实体癌、血液癌、良性肿瘤、过度增生疾病、炎症、自身免疫性疾病、移植物或移植体排斥反应、移植物或移植体的延迟的生理功能、神经退行性疾病或病毒感染。
22.根据权利要求20或21所述的化合物或组合物，其中所述病症可以是肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈部癌、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、肉瘤、肝细胞癌、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、皮肤T淋巴细胞瘤、霍奇金病、间变性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、心脏粘液瘤、卡斯尔曼病、动脉粥样硬化、2型糖尿病、痴呆、骨质疏松、高血压、冠状动脉疾病、关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、过敏症、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、COPD、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、中风和缺血再灌注损伤、C型肝炎、疱疹、卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）引起的感染、Epstein-Barr病毒相关的感染和银屑病中的任一种。
23.一种治疗或预防IL-6/STAT信号相关的病症或PI3K/NF-κB信号相关的病症的方法，其中有效量的根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或有效量的根据权利要求16-18中任一项所述的药物组合物被施用于需要这些治疗的受治疗者。
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