CN103087125B - 制备阿奇霉素一锅煮的工艺方法 - Google Patents

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Abstract

本发明主要公开了一种制备阿奇霉素一锅煮的工艺方法，由红霉素亚胺醚制备阿奇霉素不需要提取中间体，包括如下步骤：红霉素亚胺醚经催化氢化后，滤去催化剂，加入甲酸盐进行充分反应，过滤后回收至干，加入丙酮溶解，再加入甲酸盐，滴加甲醛，甲酸，在酸性条件下，进行甲基化反应，得到阿奇霉素后重结晶得二水阿奇霉素。本发明通过甲酸盐的应用,把还原反应和甲基化反应实现“一锅煮”，大大缩短了从红霉素亚胺醚到阿奇霉素的生产时间，减少了工序，同时减少了三废的排放，收率比原工艺提高1-5%，产品含量比原工艺提高0.5-1.5%。

Description

制备阿奇霉素一锅煮的工艺方法
技术领域
本发明涉及一种阿奇霉素的制备方法，涉及从红霉素亚胺醚合成阿奇霉素的一锅煮的制备方法，属于药物化学合成领域。
背景技术
阿奇霉素的合成工艺路线首次由克罗地亚的Pliva公司开发，共包括红霉素
A的肟化，贝克曼重排，加氢还原以及N-甲基化4个工艺步骤。如下：
该工艺路线一直在不断优化中，对各反应研究得比较多（赵佳苗等.阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展，化工技术与开发，2009,38，（4）：28-34.）收率和质量都比原工艺有改善.但是该合成阿奇霉素的路线比较长,工序多，不利于工业化生产，而“一锅煮”较能适应工业化生产。目前“一锅煮”有以下一些研究。
Bingwei（YangB.V.,IntermediateforAzithromycin.Wo9426758,1994-11-24）在红霉素A(E)肟贝克曼重排的冰乙酸溶液中用PtO2作催化剂在50atm氢气压力及室温条件下反应48小时，得氢化产物，收率为85.8%。该方法反应时间长，不利于技术的推广应用
William等(Heggie,William，Dr．，eta1．Preparationofazaerytnromycin，EP879823，1998-11-25)研究了氢化和甲基化一锅煮的方法。实验方法为：重排物溶于冰乙酸中，加入一定量的乙酸钠和5％Rh／C，在70arm氢气压力和40℃条件下反应3小时后，再加入一定量的甲醛溶液，在40atm氢气压力和40℃条件下反应20小时，得阿奇霉素纯度为97％，收率43.1％。2000年William等(Heggie，William，DeMouroVazAzevedoMendes．Processforthepreparationofazithromycin：US，6013778[P]．2000—01—11．)对上述一锅煮方法进行了进一步的研究,但是收率依然不高,不利于工业应用。
马敏等(马敏,姚国伟,史颖,等.阿奇霉素合成工艺的改进，精细化工，2006，23,（8）：781-783.)采用贝克曼重排反应和还原反应“一锅煮”的合成方法,以KBH4作为还原剂,还原重排物,得到的氮红霉素硼酸酯进行水解得到一水阿奇霉素,再重结晶等到二水阿奇霉素,以红霉素A肟计算,收率81%,HPLC测得W=98.4%.该工艺收率很高,质量也好,但是反应条件苛刻,操作繁琐,不利于工业化生产。
一锅煮工艺可以简化工序，缩短生产时间，但是以上工艺均不利于工业化生产。
发明内容
本发明旨在提供一种不需要提取中间体、三废少、收率高、操作简便的由红霉素亚胺醚制备阿奇霉素的工艺方法。
制备阿奇霉素一锅煮的工艺方法，其特征在于：由红霉素亚胺醚制备阿奇霉素不需要提取中间体，包括如下步骤：红霉素亚胺醚经催化氢化后，滤去催化剂，加入甲酸盐进行充分反应，过滤后回收至干，加入丙酮溶解，再加入甲酸盐，滴加甲醛，甲酸，在酸性条件下，进行甲基化反应，得到阿奇霉素后重结晶得二水阿奇霉素。
上述的甲酸盐通式为XCOOH，COOH-为甲酸根，X+为阳离子。甲酸盐优选甲酸钠。
上述的第一次加入的甲酸盐与红霉素亚胺醚的摩尔之比为0.87～3.48:1,优选2.17～2.61:1。
上述的第二次加入的甲酸盐与红霉素亚胺醚的摩尔之比为0.87～3.48:1,优选2.17～2.61:1。
上述酸性条件指pH=4.5～6.0，优选4.5～5.5。
本发明通过甲酸盐的应用,把还原反应和甲基化反应实现“一锅煮”，大大缩短了从红霉素亚胺醚到阿奇霉素的生产时间，减少了工序，同时减少了三废的排放，收率比原工艺提高1-5%，产品含量比原工艺提高0.5-1.5%。
具体实施方式
下面通过实施例子的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例子范围中.对照例为原工艺，实施例1-7为改进工艺。
对照例
步骤一：红霉素A6,9-亚胺醚30g（0.0411mol），加入12gPt/C,180ml甲醇,高氯酸调pH=5～6,充氢至P=0.83～0.86MPa,温度39～43℃，反应4小时毕，过滤除去金属催化剂。
步骤二：回收甲醇至干,加入丙酮30ml溶解,调碱pH10～12，滴加纯化水180ml后，冷却至25℃，抽滤烘干得到氮红霉素24.68g(0.0336mol)。
步骤三：将上步骤得到的氮红霉素24.68g(0.0336mol)加入丙酮50ml，滴加甲醛8ml(0.1027mol)，甲酸9ml(0.1996mol),甲酸调pH至5.0～6.0，40℃保温24h，点板监测至无还原物残留，反应毕，碱调至pH=10.2～10.7，分层，水层15ml丙酮萃取，合并丙酮层，结晶加水300ml后，降温至20℃，抽滤，减压烘干得二水阿奇霉素23.75g(0.0303mol),以红霉素A6,9-亚胺醚计算,收率为73.7%，含量97.05%。
实施例1
步骤一：同对照例步骤一
步骤二：料液中加入7.5g(0.110mol)甲酸钠，过滤除去固体，料液减压回收干，加入丙酮50ml，甲酸钠3.75g(0.0551mol)，滴加甲醛8ml(0.1207mol)，5～8ml(0.1109mol～0.1774mol)甲酸调pH至4.5～5.0，40℃保温24小时,点板监测至无还原物残留，反应毕，碱调至pH=10.2～10.7，搅拌后分层，水层15ml丙酮萃取，合并丙酮层，结晶加水300ml后，降温至20℃，抽滤得阿奇霉素粗品，50ml丙酮重结晶得二水阿奇霉素25.12g(0.0320mol),以红霉素A6,9-亚胺醚计算,收率为77.9%,HPLC含量98.07%。
实施例2
步骤一：同对照例步骤一
步骤二：料液中加入3g(0.0441mol)甲酸钠，过滤除去固体，料液减压回收至干，加入丙酮60ml，甲醛8ml(0.1207mol)，甲酸钠9.7g(0.143mol)，5～8ml(0.1109mol～0.1774mol)甲酸调pH至4.5～5.0，40℃保温24小时，点板监测至无还原物残留，反应毕，碱调至pH=10.2～10.7，搅拌后分层，水层15ml丙酮萃取，合并丙酮层，结晶加水300ml,降温至20℃,抽滤，抽滤得阿奇霉素粗品，50ml丙酮重结晶得二水阿奇霉素25.75g(0.0328mol),以红霉素A6,9-亚胺醚计算,收率为79.8%，HPLC含量97.79%。
实施例3
步骤一：同对照例步骤一
步骤二：料液中加入9.7g甲酸钠(0.143mol)，过滤除去固体，料液减压回收干，加入丙酮50ml，甲醛8ml(0.1207mol)，甲酸钠2.46g(0.0362mol)，5～8ml(0.1109mol～0.1774mol)甲酸调pH至5.0～5.5，40℃保温24小时，点板监测至无还原物残留，反应毕，碱调至pH=10.2～10.7，搅拌后分层，水层15ml丙酮萃取，合并丙酮层，结晶加水300ml后，降温至20℃，抽滤得阿奇霉素粗品，50ml丙酮重结晶得二水阿奇霉素减压烘干得阿奇霉素24.85g(0.0317mol),以红霉素A6,9-亚胺醚计算,收率为77.1%,HPLC含量98.6%。
实施例4
步骤一：同对照例步骤一
步骤二：料液中加入6.0g(0.0882mol)甲酸钠，过滤除去固体，料液减压回收干，加入丙酮50ml，甲醛8ml(0.1207mol)，甲酸钠6.0g(0.0882mol),5～8ml(0.1109mol～0.1774mol)甲酸调pH至5.0～5.5，40℃保温24小时,点板监测至无还原物残留，反应毕，碱调至pH=10.2～10.7，搅拌后分层，水层15ml丙酮萃取，合并丙酮层，结晶加水300ml后，降温至20℃，抽滤，50ml丙酮重结晶得二水阿奇霉素减压烘干得阿奇霉素25.08g（0.0319mol），以红霉素A6,9-亚胺醚计算，收率为77.6%，HPLC含量97.56%。
实施例5
步骤一：同对照例步骤一
步骤二：料液中加入18.6g（0.143mol）甲酸钙，过滤除去固体，料液减压回收干，加入丙酮50ml，甲醛8ml（0.1207mol），甲酸钙5g（0.0384mol），5～8ml(0.1109mol～0.1774mol)甲酸调pH至5.5～6.0，40℃保温24小时，点板监测至无还原物残留，反应毕，碱调至pH=10.2～10.7，搅拌后分层，水层15ml丙酮萃取，合并丙酮层，结晶加水300ml后，降温至20℃，抽滤，50ml丙酮重结晶得二水阿奇霉素减压烘干得阿奇霉素24.38g（0.0311mol）,以红霉素A6,9-亚胺醚计算,收率为75.7%,HPLC含量97.69%。
实施例6
步骤一：同对照例步骤一
步骤二：料液中加入甲酸钙5g（0.0384mol），过滤除去固体，料液减压回收干，加入丙酮50ml，甲醛8ml（0.1207mol），甲酸钙5g（0.0384mol），5～8ml(0.1109mol～0.1774mol)甲酸调pH至4.0～5.0，40℃保温24小时，点板监测至无还原物残留，反应毕，碱调至pH=10.2～10.7，搅拌后分层，水层15ml丙酮萃取，合并丙酮层，结晶加水300ml后，降温至20℃，抽滤，50ml丙酮重结晶得二水阿奇霉素减压烘干得阿奇霉素24.14g（0.0308mol）,以红霉素A6,9-亚胺醚计算,收率为74.9%,HPLC含量98.4%。
实施例7
步骤一：同对照例步骤一
步骤二：料液中加入18.6g（0.143mol）甲酸钙，过滤除去固体，料液减压回收干，加入丙酮50ml，甲醛8ml（0.1207mol），甲酸钙18.6g（0.143mol）,5～8ml(0.1109mol～0.1774mol)甲酸调pH至5.0～6.0，40℃保温24小时，点板监测至无还原物残留，反应毕，碱调至pH=10.2～10.7，搅拌后分层，水层15ml丙酮萃取，合并丙酮层，结晶加水300ml后，降温至20℃，抽滤，50ml丙酮重结晶得二水阿奇霉素减压烘干得阿奇霉素24.11g（0.0307mol）,以红霉素A6,9-亚胺醚计算,收率为74.7%,HPLC含量97.80%。

Claims (3)

1.制备二水阿奇霉素的工艺方法，其特征在于：由红霉素亚胺醚制备阿奇霉素不需要提取中间体，包括如下步骤：红霉素亚胺醚经催化氢化后，滤去催化剂，加入甲酸盐进行充分反应，过滤后回收至干，加入丙酮溶解，再加入甲酸盐，滴加甲醛，甲酸，在酸性条件下，进行甲基化反应，得到阿奇霉素后重结晶得二水阿奇霉素；
其中，所述的甲酸盐通式为XCOOH，COOH-为甲酸根，X+为阳离子；上述的第一次加入的甲酸盐与红霉素亚胺醚的摩尔之比为2.17～2.61:1；上述的第二次加入的甲酸盐与红霉素亚胺醚的摩尔之比为2.17～2.61:1；上述酸性条件指pH=4.5～6.0。
2.如权利要求1所述的制备二水阿奇霉素的工艺方法，其特征在于：所述的甲酸盐为甲酸钠。
3.如权利要求1所述的制备二水阿奇霉素的工艺方法，其特征在于：上述酸性条件指pH=4.5～5.5。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109293722B (zh) * 2018-10-12 2020-05-22 浙江国邦药业有限公司 一种阿奇霉素有关物质及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1304326B1 (en) * 2000-07-25 2006-03-15 Laboratorio Silanes, S.A. de C.V. Single-step process for preparing 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1)hexadeca-1(2)-en-8-ona and obtaining a new form of 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
WO2007029266A2 (en) * 2005-05-24 2007-03-15 Kopran Research Laboratories Ltd A process for preparing 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a
CN101712703A (zh) * 2009-11-18 2010-05-26 上海华理生物医药有限公司 一种阿奇霉素的制备方法及其中间体的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1304326B1 (en) * 2000-07-25 2006-03-15 Laboratorio Silanes, S.A. de C.V. Single-step process for preparing 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1)hexadeca-1(2)-en-8-ona and obtaining a new form of 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
WO2007029266A2 (en) * 2005-05-24 2007-03-15 Kopran Research Laboratories Ltd A process for preparing 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a
CN101712703A (zh) * 2009-11-18 2010-05-26 上海华理生物医药有限公司 一种阿奇霉素的制备方法及其中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
The Formic Acid-Formaldehyde Methylation of Amines;STANLEY H. PINE，等;《J. Org. Chem.》;19710331;第36卷(第6期);全文，尤其是第831页左栏第1段 *
阿奇霉素合成工艺的改进;马敏，等;《精细化工》;20060815;第23卷(第8期);全文 *

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