CN103087053A - 噁二唑类化合物的制备以及抗炎治疗中的应用 - Google Patents
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Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
一类噁二唑类衍生物，其特征是它有如下通式：，结构式中R为：
Description
技术领域
本发明涉及一类噁二唑类衍生物及其制备方法与作为抗炎药物的用途。
背景技术
免疫性疾病是指免疫调节失去平衡影响机体的免疫应答而引起的疾病，一般是指自身免疫病，免疫排斥也是免疫性疾病的重要一种。近年来，自身免疫病和免疫排斥反应是困然人们的重要疾病，而服用常见的抗炎药物会出现恶心，呕吐等副作用。因而发现有效的具有抗肝癌细胞增殖活性的新化合物是一个很迫切的任务。
在免疫系统中，T细胞有着十分重要的作用，其功能的正常发挥是获得性细胞免疫的核心环节，而T细胞功能的失调则会导致一系列自身免疫性疾病，许多研究表明，在肝炎，类风湿关节炎等炎症性疾病的病理过程中均有过度活化的T细胞的参与，因而，发现和研究能影响T细胞活化或者对活化的T细胞的功能具有调节作用的化合物或药物，对免疫性疾病的治疗有着重要的意义。
1，4-苯并二恶烷-6-羧酸具有活性好，低毒，分子量不高，脂溶性好等一系列作为作为药物的优点，文献报道1，4-苯并二恶烷-6-羧酸具有多种药理作用，如抗病毒、抗氧化、抗炎、抗肿瘤等。研究表明，1，4-苯并二恶烷-6-羧酸能抑制多种炎症介质和细胞因子的产生，具有抗炎和抗过敏效应，提示1，4-苯并二恶烷-6-羧酸有一定的免疫抑制作用。1，3，4-噁二唑杂环化合物具有抗炎、抗菌、抗惊厥、抗肿瘤等生物活性。基于以上研究我们以1，4-苯并二恶烷-6-羧酸为前体合成一系列的噁二唑类化合物，使合成的化合物具有低毒性和高效的抗炎活性，为发现高效低毒的抗炎药物打下基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的噁二唑类衍生物及其制备方法与用途。
本发明的技术方案如下：
一类噁二唑类衍生物，它具有如下通式：
结构式中R为：
一种制备上述噁二唑类衍生物的方法，它包括如下步骤：
步骤一：取0.05mmoL 1，4-苯并二恶烷-6-羧酸加入50mL无水乙醇，并加入5mL的浓硫酸，回流过夜。减压蒸馏约剩五分之一，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，并依次用饱和的NaHCO3和饱和的NaCl洗涤，最后用无水MgSO4干燥，减压蒸馏即可得到目标化合物。
步骤二：将步骤一中产生的酯溶解在50mL的无水乙醇中，并加入15ml的水合肼，回流过夜。将反应后的溶剂减压蒸馏，直至没有液体流出，加入水，得到白色的固体酰肼。
步骤三：取0.015moL步骤二中得到的酰肼和等摩尔的羰基化合物加入到50mL 的圆底烧瓶中，加入30mL无水乙醇，7.5mL水，加热使之溶解，加入0.3mL冰乙酸，回流5h。反应后倒入水中，将析出的固体过滤，水洗，干燥后经无水乙醇重结晶得到目标化合物。
步骤四：取0.001mL步骤三中的化合物加入25mL的圆底烧瓶中，并加入5mL乙酸酐，2mL冰乙酸，加热回流1h，冷却后倒入冰水中，搅拌，将析出的固体过滤，水洗，干燥后用无水乙醇重结晶得到目标化合物。
实验结果表明，本实验的噁二唑类化合物对ConA刺激的小鼠原代T淋巴细胞具有良好的抗炎活性。因此可以用于制备抗炎药物的先导化合物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例一：2-苯基-3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物5a)的制备
取0.0015moL酰肼和等摩尔的羰基化合物加入到50mL的圆底烧中，加入30mL无水乙醇，7.5mL水，加热使之溶解，加入0.3mL冰乙酸，回流5h。反应后倒入水中，将析出的固体过滤，水洗，干燥后经无水乙醇重结晶得到西弗碱。取烘干后0.001mol的西弗碱和等摩尔的苯甲醛加入25mL的圆底烧瓶中，加入5mL乙酸酐和2mL冰乙酸，加热回流1h，冷却后倒入冰水中，搅拌，直至有固体析出，将析出的固体过滤，水洗，干燥后用无水乙醇重结晶即可得到纯净的化合物4a(白色晶体)。Yield 85％；mp：129-130℃，1H NMR(CDCl3，300MHz)：2.33(s，3H)，4.26-4.32(m，4H)，6.89-6.92(m，1H)，7.05(s，1H)，7.37-7.40(m，5H)，7.42-7.48(m，2H).MS(ESI)：325.1(C18H17N2O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H16N2O4：C，66.66；H，4.97；N，8.64；O，19.73.Found：C，66.68；H，4.99；N，8.63.
实施例二：2-(2-氯苯基)3-乙酰基5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物5b)的制备
制备方法同实施例一。以临Cl苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。White crystal，Yield 69％，mp：171-172℃，1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ：2.26(s，3H)，4.29-4.30(m，4H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.41-7.51(m，3H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H).MS(ESI)：359.8(C18H16ClN2O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H15ClN2O4：C，60.26；H，4.21；N，7.81.Found：C，60.24；H，4.21；N，7.83.
实施例三：2-(4-硝基苯基)-3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物5c)的制备
制备方法同实施例一。以对硝基苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到黄色晶体状目标化合物。Yield 60％；mp：151-152℃1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.25(s，3H)，4.28-4.31(m，4H)，7.01(d，J＝8.40Hz，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.32-7.36(m，1H)，7.76(d，J＝8.79Hz，2H)，8.29(d，J＝8.61Hz，2H).MS(ESI)：370.10(C18H16N3O6，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H15N3O6：C，58.54；H，4.09；N，11.38；O，25.99.Found：C，58.53；H，4.09；N，11.40.
实施例四：2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物5d)的制备
制备方法同实施例一。以对甲氧基苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。White crystal，Yield 70％，mp：153-154℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.22(s，3H)，3.76(s，3H)，4.29-4.30(m，4H)，6.96-7.00(m，3H)，7.09(s，1H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H).MS(ESI)：355.4(C19H19N2O5，[M+H]+).Anal.Calcd for C19H18N2O5：C，64.40；H，5.12；N，7.91.Found：C，64.42；H，5.10；N，7.90.
实施例五：2-(4-甲基苯基)-3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物5e)的制备
制备方法同实施例一。以对甲基苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。White crystal，yield 62％，mp：115-116℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.22(s，3H)，2.31(s，3H)，4.28-4.30(m，4H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.22-7.24(m，3H)，7.30-7.33(m，3H).MS(ESI)：339.4(C19H19N2O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C19H18N2O4：C，67.44；H，5.36；N，8.28.Found：C，67.40； H，5.35；N，8.30.
实施例六：2-(3-甲氧基苯基)-3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物5f)的制备
制备方法同实施例一。以3-甲氧基苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。White crystal，yield 64％，mp：124-125℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.22(s，3H)，3.74(s，3H)，4.28-4.29(m，4H)，6.96-6.99(m，4H)，7.09(s，1H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.33(m，2H).MS(ESI)：355.4(C19H19N2O5，[M+H]+).Anal.Calcd for C19H18N2O5：C，64.40；H，5.12；N，7.91.Found：C，64.45；H，5.10；N，7.92.
实施例七：2-(2-氟苯基)-3-乙酰基-5(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物5g)的制备
制备方法同实施例一。以临氟苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。White crystal，yield 76％，mp：127-128℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.35(s，3H)，4.26-4.33(m，4H)，6.88-6.91(m，1H)，7.07-7.18(m，2H)，7.23(s，4H)，7.34-7.40(m，4H).MS(ESI)：343.3(C18H 16FN2O4，[M+H]+).Anal.Calcd forC18H15FN2O4：C，63.15；H，4.42；F，5.55；N，8.18.Found：C，63.11；H，4.43；N，5.57.
实施例八：2-(3-溴苯基)-3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物5h)的制备
制备方法同实施例一。以间溴苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。White crystal，yield 64％，mp：142-143℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.34(s，3H)，4.28-4.32(m，4H)，6.90-6.93(m，1H)，7.00(s，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.38-7.44(m，3H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝1.7Hz，1H).MS(ESl)：404.2(C18H16BrN2O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H15BrN2O4：C，53.62；H，3.75；N，6.95.Found：C，53.66；H，3.74；N，6.93.
实施例九：2-(萘-1-基)-3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物5i)的制备
制备方法同实施例一。以1-萘甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。White crystal，yield 66％，mp：167-168℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.45(s，3H)，4.24-4.27(m，4H)，6.84-6.91(m，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.44-7.63(m，4H)，7.75(s，1H)，7.90(d，J＝7.7Hz，2H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H).MS(ESI)：375.4(C22H19N2O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C22H18N2O4：C，70.58；H，4.85；N，7.48.Found：C，70.56；H，4.86；N，7.46.
实施例十：2-(2，4-二氯苯基)-3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物5j)的制备
制备方法同实施例一。以2，4-二氯苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。White crystal，yield 65％，mp：136-138℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.25(s，3H)，4.29-4.30(m，4H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.46-7.53(m，2H)，7.75(d，J＝1.62Hz，1H).MS(ESI)：394.2(C18H15Cl2N2O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H14Cl2N2O4：C，54.98；H，3.59；Cl，18.03；N，7.12.Found：C，54.95；H，3.61；N、7.10.
实施例十一：2-(3-氟苯基)-3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物5k)的制备
制备方法同实施例一。以间氟苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。White crystal，yield 69％，mp：129-130℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.24(s，3H)，4.28-4.31(m，4H)，7.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.25-7.35(m，5H)，7.46-7.53(m，1H).MS(ESI)：343.3(C18H16FN2O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H15FN2O4：C，63.15；H，4.42；F，5.55；N，8.18.Found：C，63.12；H，4.40；N，8.19.
实施例十二：2-(4-氟苯基)-3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物5l)的制备
制备方法同实施例一。以对氟苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。White crystal，yield 69％，mp：123-124℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.32(s，3H)，4.27-4.32(m，4H)，6.89-6.92(m，1H)，7.03-7.09(m，3H)，7.37-7.40(m， 2H)，7.43-7.48(m，2H).MS(ESI)：343.3(C18H16FN2O4，[M+H]+).Anal.Calcd forC18H15FN2O4：C，63.15；H，4.42；N，8.18.Found：C，63.18；H，4.40；N，8.15.
实施例十三：乙酸-4-(3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酯(化合物5m)的制备
制备方法同实施例一。以对羟基苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。White crystal，yield 66％，mp：143-144℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.24-2.27(m，6H)，4.29-4.31(m，4H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17-7.20(t，J＝5.78Hz，3H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H).MS(ESI)：383.4(C20H19N2O6，[M+H]+).Anal.Calcd for C20H18N2O6：C，62.82；H，4.74；N，7.33.Found：C，62.85；H，4.72；N，7.32.
实施例十四：乙酸-2-(3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酯(化合物5n)的制备
制备方法同实施例一。以水杨醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。White crystal，yield 60％，mp：158-160℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.12-2.18(m，6H)，4.26-4.29(m，4H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13-7.19(m，3H)，7.26-7.32(m，2H)，7.46-7.51(m，2H).MS(ESI)：383.4(C20H19N2O6，[M+H]+).Anal.Calcd for C20H18N2O6：C，62.82；H，4.74；N，7.33.Found：C，62.85；H，4.72；N，7.32.
实施例十五：乙酸-2-(3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-氯基苯酯(化合物5o)的制备
制备方法同实施例一。以5-Cl水杨醛代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Light yellow，yield 65％，mp：192-193℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.12-2.17(m，6H)，4.30-4.31(m，4H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.20-7.31(m，3H)，7.55-7.59(m，1H)，7.63(s，1H).MS(ESI)：417.8(C20H18ClN2O6，[M+H]+).Anal.Calcd for C20H17ClN2O6：C，57.63；H，4.11；N，6.72.Found：C，57.60；H，4.12；N，6.74.
实施例十六：乙酸-2-(3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-溴基苯酯(化合物5p)的制备
制备方法同实施例一。以5-Br水杨醛代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Light yellow，yield 67％，mp：204-206℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.11-2.17(m，6H)，4.28-4.31(m，4H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.30(dd，J＝8.43Hz，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ESI)：462.3(C20H18BrN2O6，[M+H]+).Anal.Calcd for C20H17BrN2O6：C，52.08；H，3.71；N，6.07.Found：C，52.04；H，3.73；N，6.06.
实施例十七：乙酸-2-(3-乙酰基-5-(2，3二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-4，6-二氯苯酯(化合物5q)的制备
制备方法同实施例一。以3，5-2Cl水杨醛代替实例一中的苯甲醛，得到褐色晶体状目标化合物。brown crystal，yield 66％，mp：156-157℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.14-2.18(m，6H)，4.29-4.30(m，4H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(s， 1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝2.6Hz，1H)，7.91(d，J＝2.6Hz，1H).MS(ESI)：452.3(C20H17Cl2N2O6，[M+H]+).Anal.Calcd forC20H16Cl2N2O6：C，53.23；H，3.57；N，6.21.Found：C，53.20；H，3.58；N，6.22.
实施例十八：乙酸-2-(3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-4，6-二溴苯酯(化合物5r)的制备
制备方法同实施例一。以3，5-2Br水杨醛代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Light yellow crystal，yield 61％，mp：177-178℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.16-2.17(m，6H)，4.30-4.32(m，4H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.21(s，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13(d，J＝1.3Hz，1H).MS(ESI)：540.2(C20H17Br2N2O6，[M+H]+).Anal.Calcd forC20H16Br2N2O6：C，44.47；H，2.99；N，5.19.Found：C，44.44；H，2.98；N，5.21.
实施例十九：2-(4-苄氧基苯基)-3-乙酰基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-1，3，4-噁二唑(化合物5s)的制备
制备方法同实施例一。以4-苄氧基苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。White crystal，yield 69％，mp：131-132℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.22(s，3H)，4.29-4.30(m，4H)，5.12(s，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03-7.08(t，J＝7.4Hz，3H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.45(m，8H).MS(ESI)：540.2(C25H23N2O5，[M+H]+).Anal.Calcd for C25H22N2O5：C，69.76；H，5.15；N，6.51.Found：C，69.73；H，5.12；N，5.54.
实施例二十：本发明合成的新型的噁二唑类化合物对ConA引起的小鼠淋巴细胞增殖具有明显的抑制作用。
1.实验材料和方法
1.1药品与试剂
RPMI-1640培养基(Gibco)内含100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，用双蒸水配制，调PH值至7.3，于1000mL容量瓶中定容，过滤灭菌，4℃保存，临用前加10％灭活除菌的新生牛血清(Newborn Bovine Serum，南京亚荣)；刀豆蛋白A(ConcanavalinA，ConA，Sigma)；噻唑蓝(MTT，Sigma)；鼠源IL-2，环孢素A(Cyclosporin A，CsA，Sigma)；
1.2实验动物
BALB/c雌性小鼠，6-8周龄，18-22克，购自扬州大学实验动物中心；饲养于21±2℃，正常饲料，自由饮水。动物的实验操作严格的按照善待实验动物的指导性意见(中华人民共和国国家科学技术委员会，2006)，所有实验操作均尽量减少动物的痛苦，损伤和使用数量。
1.3小鼠淋巴细胞悬液的制备
无菌取小鼠颈部，腋下，腹股沟淋巴结，置于有RPMI-1640的培养皿中，轻轻挤压并用移液管反复吹打使细胞分散。通过滤网(400目)过滤，4℃，1000rpm离心5min，去上清，RPMI-1640重悬沉淀，得细胞悬液。用台盼蓝染色，细胞计数并检测存活率，再调成所需浓度。
1.4细胞毒实验
取制备好的小鼠淋巴细胞，以5×105cells/well置96孔培养板中，加入不同浓度药物，于37℃，5％CO2，培养24h。终止培养前4h加入20μL MTT(4mg/mL)培养基溶液。4h后吸去上清，每孔加入200μL二甲亚砜，振荡，使沉淀完全溶解，570nm处测量吸光度，观察药物是否存在细胞毒作用。
1.5ConA所致的正常小鼠淋巴细胞增殖试验
取制备好的小鼠淋巴细胞，以5×105cells/well置96孔培养板中，在终浓度5μg/mL Con A，以及不同浓度药物的共存下置37℃，5％CO2，培养72h。终止培养前4h加入20μL MTT(4mg/mL)培养基溶液或氚标记的胸腺嘧啶。4h后吸去上清，每孔加入200μL二甲亚砜，振荡，使沉淀完全溶解，570nm处测吸光度，观察药物对细胞增殖的抑制效果。
2.实验结果
抑制率的计算：细胞生长的抑制率按照下列公式计算：
抑制率＝[1-(测试样品OD值-空白OD值)/(阴性对照OD值-空白OD值)]×100
Table 1.噁二唑类化合物1-19对ConA引起的小鼠淋巴细胞增殖的抑制率。
Claims (4)
1.一类噁二唑类衍生物，其特征是它有如下通式：
结构式中R为：
2.一种制备上述的噁二唑类衍生物的方法，它由下列步骤组成：
步骤1.取0.05mmoL 1，4-苯并二恶烷-6-羧酸加入50mL无水乙醇，并加入5mL的浓硫酸，过夜回流。减压蒸馏约剩五分之一，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，并依次用饱和的NaHCO3和饱和的NaCl洗涤，最后用无水MgSO4干燥，减压蒸馏即可得到相应的酯。
步骤2.将步骤一中产生的酯溶解在50mL的无水乙醇中，并加入15ml的水合肼，回流过夜。将反应后的溶剂减压蒸馏，直至没有液体流出，加入水，得到白色的固体酰肼。
步骤3.取0.015moL步骤二中得到的酰肼和等摩尔的苯甲醛系列化合物加入到50mL的圆底烧瓶中，加入30mL无水乙醇，7.5mL水，加热使之溶解，加入0.3mL冰乙酸，回流5h。反应后倒入水中，将析出的固体过滤，水洗，干燥后经无水乙醇重结晶得到目标化合物。
步骤4.取0.001mL步骤三中产生的西弗碱加入25mL的圆底烧瓶中，并加入5mL乙酸酐，2mL冰乙酸，加热回流1h，冷却后倒入冰水中，搅拌直至有固体析出，将析出的固体抽滤，水洗，干燥后用无水乙醇重结晶得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的噁二唑类衍生物的制备方法。
4.权利要求1所述的噁二唑类衍生物在制备抗炎药物中的应用。
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