CN103086817B - 一种多取代苯酚的制备方法 - Google Patents

一种多取代苯酚的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103086817B
CN103086817B CN201310044151.2A CN201310044151A CN103086817B CN 103086817 B CN103086817 B CN 103086817B CN 201310044151 A CN201310044151 A CN 201310044151A CN 103086817 B CN103086817 B CN 103086817B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
preparation
substituted
phenyl
oxygenant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201310044151.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103086817A (zh
Inventor
饶燏
杨兴林
单刚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tsinghua University
Original Assignee
Tsinghua University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tsinghua University filed Critical Tsinghua University
Priority to CN201310044151.2A priority Critical patent/CN103086817B/zh
Publication of CN103086817A publication Critical patent/CN103086817A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103086817B publication Critical patent/CN103086817B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种多取代苯酚的制备方法。所述多取代苯酚的结构式如式Ⅰ所示，该制备方法包括如下步骤：式Ⅱ所示取代苯在金属催化剂和氧化剂存在的条件下进行反应即得所述多取代苯酚；式Ⅰ和式Ⅱ中，R为COR2、CO2Et、CONHR2、NHCOR2或SO2NHR2，其中，R2为烷基或芳基；式Ⅰ和式Ⅱ中，R1表示苯环上2-位或3-位的取代基团，R1为H、F、Cl、Br、Me、NO2或者OMe。本发明具有选择性高、产率高、操作方便和原子经济性高等优点；本发明还可以合成一些用传统方法难以合成的多取代苯酚。

Description

一种多取代苯酚的制备方法
技术领域
本发明涉及一种多取代苯酚的制备方法。
背景技术
多取代苯酚在制药、农业化学品和高分子等领域有着重要作用，如2-羟基芳酮类、2-羟基苯甲酸类、2-羟基苯胺类、2-羟基磺酰胺类以及2-羟基苯甲醛类化合物（J.H.P.Tyman,Synthetic and Natural Phenols,Elsevier,New York,1996;Z.Rappoport,TheChemistry of Phenols,Wiley-VCH,Weinheim,2003;R.B.Bedford,S.J.Coles,M.B.Hursthouse,M.E.Limmert,Angew.Chem.2003,115,116;Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,112;R.Dorta,A.Tongi,Chem.Commun.2003,760;T.A.Boebel,J.F.Hartwig,J.Am.Chem.Soc.2008,130,7534.）。这些化合物是杂环合成和药物合成的重要中间体。比如2-羟基芳酮可以用于合成苯并呋喃酮、苯并二氢吡喃-4-酮和苯并噁唑等多种含氧杂环，也可以用于心血管药物塞利洛尔、醋丁洛尔和普罗帕酮等多种药物的合成（M.Cabrera,M.Simoens,G.Falchi,M.L.Lavaggi,O.E.Piro,E.E.Castellano,A.Vidal,A.Azqueta,A.Monge,A.L.D.Cerain,G.Sagrera,G.Seoane,H.Cerecetto,M.Gonzalez,Bioorg.Med.Chem.2007,15,3356;J.W.Coe,M.G.Vetelino,J.Org.Chem.2003,68,9964;N.Barbero,R.SanMartin,E.Dominguez,Tetrahedron 2009,65,5729;M.Moure,R.SanMartin,E.Dominguez,Angew.Chem.2012,124,3274;Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,3220;C.Chen,T.Andreani,H.Li,Org.Lett.2011,13,6300;H.Miyake,A.Nishimura,M.Yago,M.Sasaki,Chem.Lett.2007,36,332）。2-羟基苯胺衍生物和2-羟基芳酮是合成抗精神病药物洛沙平及其类似物二苯氧氮杂卓类（dibenzodiazepine）衍生物的重要中间体（D.Tsvelikhovsky，S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.2011,133,14228.Smits,R.1.;Herman,D.L.;Stegink,B.;Bakker,R.A.;Iwan J.P.de Esch;Leurs.R.J.Med.Chem.2006,49,4512）。2-羟基苯甲酸衍生物是合成治疗溃疡性结肠炎药物美沙拉嗪及其类似物的中间体（Neti,S.;Jaydeepkumar,L.Rasayan Journal of Chemistry,2009,2,688.）。
传统上合成多取代苯酚的方法包括有苄醇的氧化、卤代芳烃的水解、酯的Fries重排、苯甲醚类化合物的去甲基化等。这些方法往往具有一个或者几个缺点，比如产率低、选择性差等。
发明内容
本发明的目的是提供一种选择性高、产率高、操作方便和原子经济性高的多取代苯酚的制备方法。
本发明所提供的式Ⅰ所示多取代苯酚的制备方法，包括如下步骤：
式Ⅱ所示取代苯在金属催化剂和氧化剂存在的条件下进行反应即得所述多取代苯酚；
式Ⅰ          式Ⅱ
式Ⅰ和式Ⅱ中，R为COR2、CO2Et、CHO、CONHR2、NHCOR2或SO2NHR2，其中，R2为芳基或烷基；
式Ⅰ和式Ⅱ中，R1表示苯环上2-位或3-位的取代基团，R1为H、F、Cl、Br、Me、NO2或者OMe。
上述的制备方法中，所述芳基具体可为苯基或取代苯基，所述取代苯基中的取代基为F、Cl、Br、Me、OMe或OH；所述烷基具体可为甲基、乙基、异丙基、环己基、叔丁基或金刚烷基。
上述的制备方法中，所述金属催化剂可为二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体（[RuCl2(p-cymene)]2）、乙酸铑（Rh(OAc)2）或乙酸钯（Pd(OAc)2）；
所述金属催化剂的用量可为式Ⅱ所示取代苯的摩尔的2%~5%，具体可为2%、2.5%或5%。
上述的制备方法中，所述氧化剂可为过硫酸钾（K2S2O8）、二乙酸碘苯（PhI(OAc)2）或1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（选择性氟试剂，Selectfluor）；
所述氧化剂的用量可为式Ⅱ所示取代苯的摩尔的100%~200%，具体可为200%。
上述的制备方法中，所述反应的溶剂可为三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物。
上述的制备方法中，所述溶剂的添加量可为：每1mmol式Ⅱ所示取代苯需要添加0.5~20mL的所述溶剂，具体可为0.8~20mL、5~10mL、0.8mL、5mL、6.7mL、10mL或20mL。
上述的制备方法中，所述三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物中，所述三氟乙酸与所述三氟乙酸酐的体积比可为1~9：1，具体可为1：1、3：1或9：1。
上述的制备方法中，所述反应的温度可为50°C～100°C，具体可为50°C、60°C、80°C、85°C或100°C，时间可为2~14h，具体可为2h、3h、4h、7.5h、12h或14h。
上述的制备方法中，所述反应的温度也可为20°C~25°C，时间可为24~48h。
本发明提供的制备方法具有如下优点：
本发明具有选择性高、产率高、操作方便和原子经济性高等优点；本发明还可以合成一些用传统方法难以合成的多取代苯酚。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
实施例1、制备式1化合物
式1
在15ml的密封管里，依次加入2-氯二苯甲酮(65mg,0.30mmol)，K2S2O8(162mg,0.60mmol，为2-氯二苯甲酮的摩尔的200%)，Pd(OAc)2(3.3mg,0.015mmol，为2-氯二苯甲酮的摩尔的5%)，1.8ml TFA和0.2ml TFAA。将密封管封好，在100°C搅拌2小时。冷却到室温，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液到中性，然后用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，最后用硅胶柱分离，洗脱剂为甲苯/石油醚（3：1），旋转蒸发仪除去溶剂，得到式1化合物60mg，产率为87%。
式1化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)11.95(s,1H),7.53-7.34(m,5H),7.25(d,J=8.44Hz,1H),7.07(d,J=8.44Hz,1H),6.83(t,J=7.60Hz,1H);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)200.7,163.4,137.5,137.3,133.7,131.4,131.0,130.2,128.7,126.9,119.5,119.3,118.5;
LRMS(ESI)calcd for C13H10ClO2[M+H]+:233.04,found 232.97。
经确认为目标化合物。
实施例2、制备式2化合物
式2
在15ml的密封管里，依次加入N-甲基对甲苯磺酰胺(37mg,0.20mmol)，K2S2O8(108mg,0.40mmol，为N-甲基对甲苯磺酰胺的摩尔的200%)，Pd(OAc)2(2mg,0.010mmol，为N-甲基对甲苯磺酰胺的摩尔的5%)，1.0ml TFA和1.0ml TFAA。将密封管封好，在60°C搅拌12小时。冷却到室温，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液到中性，然后用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，最后用硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比10：1），旋转蒸发仪除去溶剂，得到式2化合物20mg，产率为50%。
式2化合物的表征数据如下：
`H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.62(s,1H),7.50(d,J=8.12Hz,1H),6.84(s,1H),6.81(d,J=8.28Hz,1H),6.65(s,1H),2.66(d,J=5.16Hz,3H),2.36(s,3H);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)155.4,146.9,128.5,121.8,119.1,118.4,29.2,21.7;
LRMS(ESI)calcd for C8H12NO3S[M+H]+:202.05,found 202.05。
经确认为目标化合物。
实施例3、制备式3化合物
式3
在圆底烧瓶里依次加入4-甲基苯基环己基甲酮(2g,9.9mmol)，PhI(OAc)2(6.4g,19.3mmol，为底物的摩尔的200%)，[Ru(p-cymene)Cl2]2(121mg,0.20mmol，为底物的摩尔的2%)，1ml TFA和7ml TFAA。在50°C搅拌14小时。冷却到室温，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液到中性，然后用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，最后用硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（100：1），旋转蒸发仪除去溶剂，得到式3化合物1080mg，产率为50%。
式3化合物的数据表征如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.61(s,1H),7.65(d,J=8.20Hz,1H),6.79(s,1H),6.70(d,J=8.20Hz,1H),3.29-3.23(m,1H),2.34(s,3H),1.88-1.34(m,10H);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)209.6,163.4,147.8,129.8,129.1,118.9,116.2,45.2,29.7,26.0,25.9,22.0;
LRMS(ESI)calcd for C14H19O2[M+H]+:219.14,found219.09。
经确认为目标化合物。
实施例4、制备式4化合物
式4
在15ml的密封管里，依次加入二苯甲酮(37mg,0.20mmol)，K2S2O8(108mg,0.40mmol，为二苯甲酮的摩尔的200%)，Rh(OAc)2(4mg,0.010mmol，为二苯甲酮的摩尔的5%)，1.8ml TFA和0.2ml TFAA。将密封管封好，在80°C搅拌3小时。冷却到室温，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液到中性，然后用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，最后用硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚/甲苯（5：1），旋转蒸发仪除去溶剂，得到式4化合物25mg，产率为62%。
式4化合物的数据表征如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.03(s,1H),7.68(d,J=7.08Hz,2H),7.61–7.57(m,2H),7.50(m,3H),7.07(d,J=8.36Hz,1H),6.87(t,J=7.96Hz,1H);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)201.8,163.4,138.1,136.5,133.8,132.1,129.3,128.5,119.3,118.8,118.6;
LRMS(ESI)calcd for C13H11O2[M+H]+:199.08,found 199.02。
实施例5、制备式5化合物
式5
在15ml的密封管里，依次加入N-(2，6-二氟苯甲酰基)邻氟苯胺(25mg,0.10mmol)，K2S2O8(54mg,0.20mmol，为N-(2，6-二氟苯甲酰基)邻氟苯胺的200%)，[Ru(p-cymene)Cl2]2(1.5mg,0.0025mmol，为N-(2，6-二氟苯甲酰基)邻氟苯胺的2.5%)，1.5ml TFA和0.5ml TFAA。将密封管封好，在80°C搅拌4小时。冷却到室温，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液到中性，然后用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，最后用硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（5：1），旋转蒸发仪除去溶剂，得到式5化合物24.3mg，产率为90%。
式5化合物的数据表征如下：
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.88(dd,J=10.4Hz,2.8Hz,1H),7.519(m,1H),7.09(t,J=8.0Hz,2H),6,85(m,1H),6.76(m,1H);13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ(ppm)161.2(dd,J=249.3Hz,11.2Hz,1C),161.1,157.2(d,J=233.1Hz,1C),145.1(d,J=2.2Hz,1C),133.5(t,J=10.1Hz,1C),127.6(d,J=12.1Hz,1C),116.6(d,J=8.8Hz,1C),115.8(t,J=20.1Hz,1C),113.0(m,1C),112.2(d,J=23.2Hz,1C),109.8(d,J=28.5Hz,1C);
LRMS(ESI)calcd for C13H9F3NO2[M+H]+:268.05,found 268.03。
实施例6、制备式6化合物
式6
在15ml的密封管里，依次加入苯甲酸乙酯(30mg,0.20mmol)，Selectluor(143mg,0.40mmol，为苯甲酸乙酯的200%)，[Ru(p-cymene)Cl2]2(3mg,0.005mmol，为苯甲酸乙酯的2.5%)，0.6ml TFA和0.4ml TFAA。将密封管封好，在85°C搅拌7.5小时。冷却到室温，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液到中性，然后用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，最后用硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚/甲苯、乙酸乙酯（100:20：0.3），旋转蒸发仪除去溶剂，得到式6化合物24mg，产率为73%。

Claims (2)

1.式Ⅰ所示多取代苯酚的制备方法，包括如下步骤：
式Ⅱ所示取代苯在金属催化剂和氧化剂存在的条件下进行反应即得所述多取代苯酚；
式Ⅰ和式Ⅱ中，R为NHCOR2，其中，R2为芳基；所述芳基为苯基或取代苯基，所述取代苯基中的取代基为F、Cl、Br、Me、OMe或OH；
式Ⅰ和式Ⅱ中，R1表示苯环上2-位或3-位的取代基团，R1为H、F、Cl、Br、Me、NO2或者OMe；
所述金属催化剂为二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体；
所述金属催化剂的用量为式Ⅱ所示取代苯的摩尔的2％～2.5％；
所述氧化剂为过硫酸钾或1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐；
所述氧化剂的用量为式Ⅱ所示取代苯的摩尔的100％～200％；
所述反应的溶剂为三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物；所述三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物中，所述三氟乙酸与所述三氟乙酸酐的体积比为1～9：1；
所述反应的温度为50℃～100℃，时间为2～14h；或所述反应的温度为20℃～25℃，时间为24～48h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂的添加量为：每1mmol式Ⅱ所示取代苯需要添加0.5～20mL的所述溶剂。
CN201310044151.2A 2013-02-04 2013-02-04 一种多取代苯酚的制备方法 Expired - Fee Related CN103086817B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310044151.2A CN103086817B (zh) 2013-02-04 2013-02-04 一种多取代苯酚的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310044151.2A CN103086817B (zh) 2013-02-04 2013-02-04 一种多取代苯酚的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103086817A CN103086817A (zh) 2013-05-08
CN103086817B true CN103086817B (zh) 2015-09-23

Family

ID=48200010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310044151.2A Expired - Fee Related CN103086817B (zh) 2013-02-04 2013-02-04 一种多取代苯酚的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103086817B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1935766A (zh) * 2006-10-16 2007-03-28 湘潭大学 常压合成烷氧基烷基取代苯酚
CN102086147A (zh) * 2009-12-04 2011-06-08 联化科技股份有限公司 一种取代苯酚的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1641732B1 (en) * 2003-07-04 2008-02-13 INEOS Phenol GmbH & Co. KG Process for the preparation of phenolic compounds, for separating phenol from cleavage product mixtures, and an apparatus
JP5486010B2 (ja) * 2008-10-10 2014-05-07 エクソンモービル・ケミカル・パテンツ・インク フェノールの製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1935766A (zh) * 2006-10-16 2007-03-28 湘潭大学 常压合成烷氧基烷基取代苯酚
CN102086147A (zh) * 2009-12-04 2011-06-08 联化科技股份有限公司 一种取代苯酚的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Pd-Catalyzed C—H Oxygenation with TFA/TFAA: Expedient Access to Oxygen-Containing Heterocycles and Late-Stage Drug Modification;Gang Shan等;《Angew.Chem.Int.Ed.》;20121119;第51卷;第13071页表1、左栏第1段、图示2、右栏第1段，第13072页图示3 *
Vedhagiri S. Thirunavukkarasu,Lutz Ackermann.Ruthenium-Catalyzed C—H Bond Oxygenations with Weakly Coordinating Ketones.《Organic Letters》.2012,第14卷(第24期),第6207页左栏第2段、表1、图示1,第6208页图示2、图示3,第6209页图示6. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103086817A (zh) 2013-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104447599B (zh) 一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法
Mondal et al. Copper promoted Chan–Lam type O-arylation of oximes with arylboronic acids at room temperature
CN104844401B (zh) 无催化剂合成1，4-二酮类化合物的方法
Ghorai et al. Aryne formation via the hexadehydro Diels-Alder reaction and their Ritter-type transformations catalyzed by a cationic silver complex
Zhang et al. Synthesis of isoflavones by room-temperature nickel-catalyzed cross-couplings of 3-iodo (bromo) chromones with arylzincs
Sato et al. N-Heterocyclic carbenes as ligands in palladium-catalyzed Tsuji–Trost allylic substitution
CN103086817B (zh) 一种多取代苯酚的制备方法
Kerdesky A novel and efficient method for the conversion of a trans-hexahydronaphthoxazine to a cis-isomer using boron tribromide
CN108467376A (zh) 一种二苯并呋喃衍生物的合成方法
CN107488155B (zh) 一种α，β-不饱和γ-内酯的制备方法
CN111484436A (zh) 一种在吲哚c3位引入异戊烯基的方法
Sonaglia et al. Multicomponent approach to the alkaloid-type 2-aza-7-oxabicyclo [4.3. 0] nonane framework
CN104262122A (zh) 一种1,4-丁烯二酮类化合物的合成方法
Dos Santos et al. Improved Ritter reaction with CF3-containing oxirane for an access to central units of protease inhibitors
CN106083690A (zh) 一种多取代3‑亚甲基吲哚酮的制备方法
CN107641101A (zh) 一种菲啶酮类化合物的制备方法
Lee et al. Novel method for the synthesis of β-substituted α-haloenones by rhodium (II)-catalyzed reactions of diazodicarbonyl compounds with benzyl halides
CN112939835A (zh) 一种β-内酰胺类化合物的合成方法
Rao et al. The Voight reaction on tertiary α-hydroxy ketones
CN101747271B (zh) 一种多取代的异喹啉类化合物的制备方法
CN106588984B (zh) 一种6-磷酰基取代菲啶类衍生物的制备方法
CN105085460B (zh) 一种4‑苯基香豆素类化合物的制备方法
CN106631793B (zh) 一种二苯并环庚烷衍生物的制备方法
CN111423405B (zh) 一种合成苯并吡喃3醇衍生物类化合物的方法
CN108774206A (zh) 一种含异苯并二氢吡喃-1-酮骨架的化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150923

Termination date: 20190204

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee