CN103073487B

CN103073487B - N-双取代硫代乙酰胺类化合物的合成方法

Info

Publication number: CN103073487B
Application number: CN201310012560.4A
Authority: CN
Inventors: 杨维清; 马梦林; 张园园; 任川洪; 王睿
Original assignee: Xihua University
Current assignee: Xihua University
Priority date: 2013-01-15
Filing date: 2013-01-15
Publication date: 2014-11-19
Anticipated expiration: 2033-01-15
Also published as: CN103073487A

Abstract

本发明公开了一种通式为TAM的2-吡啶酰氧基-N-双取代硫代乙酰胺类化合物及其合成方法。通式为TAM的目标化合物由通式为A和B的化合物进行反应得到。

Description

N-双取代硫代乙酰胺类化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及硫代乙酰胺类化合物及合成方法，特别是化学结构新颖的2-吡啶酰氧基-N-双取代硫代乙酰胺类化合物及其合成方法。

背景技术

硫代酰胺类化合物由于其结构特殊性，合成研究广泛，同时被大量用于抗肿瘤药物、杀菌剂、涂料、螯合纳米纤维材料、杀虫剂、除草剂等多个领域。如：专利（CN201210208459）报道了一种在水相中制备硫代酰胺衍生物的方法。专利（CN201210011728）报道了一种由肟直接制备硫代酰胺的方法。专利（CN201110057788）报道了具有抗肿瘤活性的5-芳基-3-(2-吡啶基)-4,5-二氢吡唑-1-硫代酰胺Au(III)配合物及其合成方法。专利（CN201010604102）报道了吸附重金属离子的硫代酰胺基螯合纳米纤维的制备方法。专利（CN201080043055）报道了用作杀虫剂的酰胺和硫代酰胺。专利（CN200980148694）报道了硫代酰胺化合物,其制备方法和使用方法。专利（CN200810236749）报道了硫代2,6-吡啶二甲酰胺骨架的钳形硫代酰胺配体及其络合物和用途。专利（CN200810051455）报道了一种β－羰基硫代酰胺类化合物的合成方法。专利（CN200810045496）报道了具有镇静活性的5-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-3-芳基-4,5-二氢吡唑-1-硫代酰胺类化合物的制备。专利（CN200680003468）报道了含硫代酰胺基团的防腐涂料。专利（CN200580010830）报道了作为黄体酮受体调节剂的硫代酰胺衍生物。专利（CN200480018297）报道了作为杀真菌剂的N-炔基-2-(取代的芳氧基)烷基硫代酰胺衍生物。文献（期刊，《应用化学》，2006年12期，P1354-1357）报道了一类新型吡唑N-硫代酰胺类衍生物的合成与杀菌活性。文献（期刊，《合成化学》，2006年03期，P272-274）报道了一类新型吡唑硫代酰胺衍生物的合成方法，其中部分化合物具有杀菌活性。文献（期刊，《离子交换与吸附》，2006年05期，P392-401）报道了硫代酰胺用于纤维合成硫代酰胺螯合功能纤维。文献（期刊，《浙江化工》，2008年10期，P3-5）报道了硫代酰胺的绿色化学合成方法，在胺催化下，硫化氢和腈加成反应生成硫代酰胺,其原子经济性为100%。

美国专利局（US4645525）于1987年2月24日公开了拜尔公司（Bayer Aktiengesellsch- aft，US4645525），通式为（图1）的乙酰胺类化合物及其合成方法。文献EP0841324、US5792872、US5808153、US5895818、EP0678502、US6025514、EP0298338、DE4003078、现代农药（2002年第2期，P8-10）等进一步报道了通式为的乙酰胺类化合物及其合成方法。然而，在目前公开文献报道中，未见本发明所描述的2-吡啶酰氧基-N-双取代硫代乙酰胺类化合物的报道。

发明内容

本发明的目的在于报道一种结构新颖通式为TAM的2-吡啶酰氧基-N-双取代硫代乙酰胺类化合物及其合成方法（图2）。

本发明内容用简图描述如下：

通式为TAM的目标化合物由通式为A和B的化合物进行反应得到（图3）。其中，通式A和B的中X、Y、Z的指代同通式TAM相同。

通式为A的中间体化合物由通式为C的取代硝基苯类化合物为起始原料，经过还原氨化、催化加氢、硫代酰胺中间体、酯化、水解等反应过程合成得到（图4）。

通式为F的化合物由通式为J的硫代乙酰卤，经过卤代反应得到（图5）。其中，通式J的中R⁴的指代同通式F相同。

通式为B的化合物通过购买或者按照参考文献或者参考类似文献进行合成。

上述发明内容进一步描述如下：

上述通式为F的中间体合成工艺步骤为：在三颈瓶中依次加入溶剂、通式为J的硫代乙酰卤、自由基反应引发剂，在20℃下分批加入卤代试剂，然后升温反应，TLC板监测原料反应完全，停止反应。常规反应后处理，得到通式为F的中间体。

上述通式为E的中间体合成工艺步骤为：在高压反应釜中依次加入溶剂、通式为C和D的原料、金属催化剂，加热到一定温度，通入氢气，维持一定压力，直到通式为C的原料反应完全。常规反应后处理，得到通式为E的中间体。

上述通式为G的中间体合成工艺步骤为：在三颈瓶中依次加入溶剂、通式为E和F的中间体，加热到一定温度，释放出卤化氢气体，直到通式为E的中间体反应完全。常规反应后处理，得到通式为G的中间体。

上述通式为H的中间体合成工艺步骤为：在三颈瓶中依次加入溶剂、通式为G的中间体、无水乙酸钠，加热到一定温度进行反应，直到通式为G的中间体反应完全，冷却反应，过滤除去反应生成的无机盐。再进行其它常规反应后处理，得到通式为H的中间体。

上述通式为A的中间体合成工艺步骤为：在三颈瓶中依次加入一定浓度的氢氧化钠水溶液、通式为H的中间体，加热到一定温度进行反应，直到通式为H的中间体反应完全，冷却反应。进行常规反应后处理，得到通式为A的中间体。

上述通式为TAM的目标产物合成工艺步骤为：在反应装置中依次加入溶剂、酯化反应催化剂（如浓硫酸、多聚磷酸、等）、通式为A的中间体、通式为B的中间体，加热到一定温度进行反应，直到通式为A的中间体反应完全，冷却反应。进行常规反应后处理，得到通式为TAM的硫代乙酰胺目标化合物。

具体实施方式

本发明可以用以下实例进一步证明，但本发明并不仅限于这些实例。

实施例1

硫代溴乙酰氯（F-1，上述通式F中R³为溴、R⁴为氯）的合成（图6）：在2000ml三颈瓶中依次加入溶剂四氯化碳900ml、硫代乙酰卤94.56g（1.0mol），偶氮二异丁腈等（AIBN）0.82g，在20℃下分批加入N-溴代丁二酰亚胺（NBS）195.78g（1.1mol），室温反应24小时，停止反应。反应后处理：将反应液搅拌下冷却到室温后，氮气保护下过滤，滤饼用2*200ml四氯化碳洗涤2次，所得滤液，常压蒸馏除尽溶剂四氯化碳，再减压蒸馏得到无色硫代溴乙酰氯液体138.1g，收率79.6%，该产品隔绝空气短时保存，可直接用于下一步反应。

实施例2

硫代氯乙酰氯（F-2，上述通式F中R³为氯、R⁴为氯）的合成（图7）：在2000ml三颈瓶中依次加入溶剂四氯化碳900ml、硫代乙酰卤94.56g（1.0mol），偶氮二异丁腈等（AIBN）0.82g，在20℃下分批加入N-氯代丁二酰亚胺（NCS）146.83g（1.1mol），室温反应24小时，停止反应。反应后处理：将反应液搅拌下冷却到室温后，氮气保护下过滤，滤饼用2*200ml四氯化碳洗涤2次，所得滤液，常压蒸馏除尽溶剂四氯化碳，再减压蒸馏得到无色硫代氯乙酰氯液体96.8g，收率75.0%，该产品隔绝空气短时保存，可直接用于下一步反应。

实施例3

N-异丙基-4-氟苯胺（E-1，上述通式E中Y为氟、Z为异丙基）的合成（图8）（参考美国专利US5817876进行合成）：在5000ml高压反应釜中依次加入1000ml甲苯、4-氟硝基苯170.0g（1.20mol）、丙酮110.0g（1.89mol）、5g 5%钯炭催化剂，加热到70℃，通入氢气，维持氢气压力0.6～0.8Mpa，气相色谱监控，直到目标产物N-异丙基-4-氟苯胺不再增加，停止反应。反应装置冷却到室温，泄压，过滤除去催化剂；分液分去水层，水层用100ml甲苯萃取一次，合并，得N-异丙基-4-氟苯胺的甲苯溶液（没有经过进一步后处理，可直接用于实施例4的反应中）。

实施例4

2-氯-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（G-1，上述通式G中Y为氟、Z为异丙基）的合成（图9）（参考文献《现代农药》2002年第2期，P8-10进行合成）：在3000ml四颈瓶中加入含E-1的甲苯溶液（由上述实施例3制备E-1的甲苯溶液，没有经过进一步纯化，约含1.20mol E-1），回流分水，分尽水后，稍冷，缓慢滴加硫代溴乙酰氯（F-1,按照上述实施例1方法制备）228.97g（1.32mol），升温回流反应约16小时，气相色谱监控，直到目标产物G-1不再增加，停止反应。反应装置冷却到室温，搅拌下加500g 冰水（含少量冰即可）洗涤，静置分去水层，水层用300ml甲苯萃取，合并后的甲苯层用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH=8，分液，甲苯层再用500ml水洗涤1次。减压旋蒸除去溶剂甲苯，所得固体用含75%乙醇水溶液重结晶，得到浅黄色固体2-氯-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（G-1）224.6g，收率76.1%。

实施例5

2-乙酰氧基-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（H-1，上述通式H中Y为氟、Z为异丙基）的合成（图10）：在配有机械搅拌的500ml三颈瓶中加入200ml甲苯、24.60g（0.10mol）2-氯-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（按照上述实施例4方法制备），9.83g（0.12mol）无水乙酸钠，升温回流反应约12小时，液相色谱监控，直到目标产物H-1不再增加，停止反应。反应装置冷却到室温，将反应液倒入500ml水中洗涤，静置分去水层，水层用2*100ml甲苯萃取2次，合并后的甲苯层用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。减压旋蒸除去溶剂甲苯，所得固体用含70%乙醇水溶液重结晶，得到浅黄色固体2-乙酰氧基-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（H-1）22.09g，收率82.0%。

实施例6

2-羟基-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（A-1，上述通式A中Y为氟、Z为异丙基）的合成（图11）：在配有机械搅拌的500ml三颈瓶中加入200ml 20%氢氧化钠水溶液、26.93g（0.10mol）2-乙酰氧基-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（按照上述实施例5方法制备），升温到60℃反应约8小时，液相色谱监控，直到目标产物A-1不再增加，停止反应。反应体系冷却到室温后，析出固体，过滤，滤饼用热甲苯溶解，用5%盐酸中和至pH=7，静置分去水层，甲苯层用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。减压旋蒸除去溶剂甲苯，所得固体用柱色谱分离（洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=2:1），得到白色固体2-羟基-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（A-1）12.8g，收率56.2%。

实施例7

2-(6-氯-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-1，上述通式TAM中X为氯、Y为氟、Z为异丙基）的合成（图12）：在100ml三颈瓶中加入50ml 1,2-二氯乙烷、2-羟基-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（A-1）6.82g（30mmol）（按照上述实施例6方法制备）、6-氯-2-吡啶甲酸5.0g（31.5mmol）、5g浓硫酸，升温到70℃反应约7小时，液相色谱监控，直到中间体A-1完全消失，停止反应。反应体系冷却到室

温后，用5%氢氧化钠水溶液中和至pH=7，静置分去水层，二氯乙烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。减压旋蒸除去溶剂二氯乙烷，所得固体用柱色谱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3:1），得到白色固体2-(6-氯-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-1）5.1g，收率46.0%。

实施例8

2-(6-氯-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-1，上述通式TAM中X为氯、Y为氟、Z为异丙基）的合成（图12）：在100ml三颈瓶中加入50ml 1,2-二氯乙烷、2-羟基-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（A-1）6.82g（30mmol）（按照上述实施例6方法制备）、6-氯-2-吡啶甲酸5.0g（31.5mmol）、6g多聚磷酸（PPA），升温回流反应约12小时，液相色谱监控，直到中间体A-1完全消失，停止反应。反应体系冷却到室温后，用2%氢氧化钠水溶液中和至pH=7，静置分去水层，二氯乙烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。减压旋蒸除去溶剂二氯乙烷，所得固体用柱色谱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3:1），得到白色固体2-(6-氯-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-1）4.6g，收率41.1%。

实施例9

2-(6-氯-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-1，上述通式TAM中X为氯、Y为氟、Z为异丙基）的合成（图12）：在100ml三颈瓶中加入50ml 1,2-二氯乙烷、2-羟基-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（A-1）6.82g（30mmol）（按照上述实施例6方法制备）、6-氯-2-吡啶甲酸5.0g（31.5mmol）、2g对甲苯磺酸，升温回流分水，反应约8小时，液相色谱监控，直到中间体A-1完全消失，停止反应。反应体系冷却到室温后，用2%氢氧化钠水溶液中和至pH=7，静置分去水层，二氯乙烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。减压旋蒸除去溶剂二氯乙烷，所得固体用柱色谱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3:1），得到白色固体2-(6-氯-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-1）4.1g，收率36.2%。

实施例10

2-(6-氯-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-2，上述通式TAM中X为氯、Y为氯、Z为异丙基）的合成（图13）：在100ml三颈瓶中加入50ml 1,2-二氯乙烷、2-羟基-N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺7.32g（30mmol）、6-氯-2-吡啶甲酸5.0g（31.5mmol）、2g对甲苯磺酸，升温回流分水，反应约8小时，液相色谱监控，直到中间体2-羟基-N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺完全消失，停止反应。反应体系冷却到室温后，用2%氢氧化钠水溶液中和至pH=7，静置分去水层，二氯乙烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。减压旋蒸除去溶剂二氯乙烷，所得固体用柱色谱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3:1），得到白色固体2-(6-氯-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-2）4.6g，收率40.0%。

实施例11

2-(6-氯-2-吡啶酰氧基)-N-(4-溴苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-3，上述通式TAM中X为氯、Y为溴、Z为异丙基）的合成（图14）：在100ml三颈瓶中加入50ml 1,2-二氯乙烷、2-羟基-N-(4-溴苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺8.65g（30mmol）、6-氯-2-吡啶甲酸5.0g（31.5mmol）、2g对甲苯磺酸，升温回流分水，反应约8小时，液相色谱监控，直到中间体2-羟基-N-(4-溴苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺完全消失，停止反应。反应体系冷却到室温后，用2%氢氧化钠水溶液中和至pH=7，静置分去水层，二氯乙烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。减压旋蒸除去溶剂二氯乙烷，所得固体用柱色谱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3:1），得到白色固体2-(6-氯-2-吡啶酰氧基)-N-(4-溴苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-3）4.7g，收率37.0%。

实施例12

2-(6-氯-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-丙基硫代乙酰胺（TAM-4，上述通式TAM中X为氯、Y为氟、Z为正丙基）的合成（图15）：在100ml三颈瓶中加入50ml 1,2-二氯乙烷、2-羟基-N-(4-氟苯基)- N-丙基硫代乙酰胺6.82g（30mmol）（按照上述实施例类似方法制备）、6-氯-2-吡啶甲酸5.0g（31.5mmol）、2g对甲苯磺酸，升温回流分水，反应约8小时，液相色谱监控，直到中间体2-羟基-N-(4-氟苯基)- N-丙基硫代乙酰胺完全消失，停止反应。反应体系冷却到室温后，用2%氢氧化钠水溶液中和至pH=7，静置分去水层，二氯乙烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。减压旋蒸除去溶剂二氯乙烷，所得固体用柱色谱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3:1），得到白色固体2-(6-氯-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)- N-丙基硫代乙酰胺（TAM-4）4.4g，收率39.0%。

实施例13

2-(6-氟-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-5，上述通式TAM中X为氟、Y为氟、Z为异丙基）的合成（图16）：在100ml三颈瓶中加入50ml 1,2-二氯乙烷、2-羟基-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（A-1）6.82g（30mmol）（按照上述实施例6方法制备）、6-氟-2-吡啶甲酸4.4g（31.5mmol）、2g对甲苯磺酸，升温回流分水，反应约8小时，液相色谱监控，直到中间体A-1完全消失，停止反应。反应体系冷却到室温后，用2%氢氧化钠水溶液中和至pH=7，静置分去水层，二氯乙烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。减压旋蒸除去溶剂二氯乙烷，所得固体用柱色谱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3:1），得到白色固体2-(6-氟-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-5）4.4g，收率41.7%。

实施例14

2-(6-溴-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-6，上述通式TAM中X为溴、Y为氟、Z为异丙基）的合成（图17）：在100ml三颈瓶中加入50ml 1,2-二氯乙烷、2-羟基-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（A-1）6.82g（30mmol）（按照上述实施例6方法制备）、6-溴-2-吡啶甲酸6.4g（31.5mmol）、2g对甲苯磺酸，升温回流分水，反应约13小时，液相色谱监控，直到中间体A-1完全消失，停止反应。反应体系冷却到室温后，用2%氢氧化钠水溶液中和至pH=7，静置分去水层，二氯乙烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。减压旋蒸除去溶剂二氯乙烷，所得固体用柱色谱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3:1），得到白色固体2-(6-溴-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-6）4.1g，收率33.3%。

实施例15

2-(6-氰基-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-7，上述通式TAM中X为氰基、Y为氟、Z为异丙基）的合成（图18）：在100ml三颈瓶中加入50ml 1,2-二氯乙烷、2-羟基-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（A-1）6.82g（30mmol）（按照上述实施例6方法制备）、6-氰基-2-吡啶甲酸4.67g（31.5mmol）、2g对甲苯磺酸，升温回流分水，反应约9小时，液相色谱监控，直到中间体A-1完全消失，停止反应。反应体系冷却到室温后，用2%氢氧化钠水溶液中和至pH=7，静置分去水层，二氯乙烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。减压旋蒸除去溶剂二氯乙烷，所得固体用柱色谱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3:1），得到白色固体2-(6-氰基-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-7）4.6g，收率42.8%。

实施例16

2-(6-乙基-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-8，上述通式TAM中X为乙基、Y为氟、Z为异丙基）的合成（图19）：在100ml三颈瓶中加入50ml 1,2-二氯乙烷、2-羟基-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（A-1）6.82g（30mmol）（按照上述实施例6方法制备）、6-乙基-2-吡啶甲酸4.8g（31.5mmol）、2g对甲苯磺酸，升温回流分水，反应约9小时，液相色谱监控，直到中间体A-1完全消失，停止反应。反应体系冷却到室温后，用2%氢氧化钠水溶液中和至pH=7，静置分去水层，二氯乙烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。减压旋蒸除去溶剂二氯乙烷，所得固体用柱色谱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3:1），得到白色固体2-(6-乙基-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-8）3.9g，收率35.9%。

实施例17

2-(6-氟-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-9，上述通式TAM中X为氟、Y为氯、Z为异丙基）的合成（图20）：在100ml三颈瓶中加入50ml 1,2-二氯乙烷、2-羟基-N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺7.31g（30mmol）（按照上述实施例类似方法制备）、6-氟-2-吡啶甲酸4.44g（31.5mmol）、2g对甲苯磺酸，升温回流分水，反应约9小时，液相色谱监控，直到中间体2-羟基-N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺完全消失，停止反应。反应体系冷却到室温后，用2%氢氧化钠水溶液中和至pH=7，静置分去水层，二氯乙烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。减压旋蒸除去溶剂二氯乙烷，所得固体用柱色谱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3:1），得到白色固体2-(6-氟-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基乙基)硫代乙酰胺（TAM-9）4.6g，收率41.6%。

实施例18

2-(6-氟-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氯苯基)-N-乙基硫代乙酰胺（TAM-10，上述通式TAM中X为氟、Y为氯、Z为乙基）的合成（图21）：在100ml三颈瓶中加入50ml 1,2-二氯乙烷、2-羟基-N-(4-氯苯基)-N-乙基硫代乙酰胺6.89g（30mmol）（按照上述实施例类似方法制备）、6-氟-2-吡啶甲酸4.44g（31.5mmol）、2g对甲苯磺酸，升温回流分水，反应约9小时，液相色谱监控，直到中间体2-羟基-N-(4-氯苯基)-N-乙基硫代乙酰胺完全消失，停止反应。反应体系冷却到室温后，用2%氢氧化钠水溶液中和至pH=7，静置分去水层，二氯乙烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。减压旋蒸除去溶剂二氯乙烷，所得固体用柱色谱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3:1），得到白色固体2-(6-氟-2-吡啶酰氧基)-N-(4-氯苯基)-N-乙基硫代乙酰胺（TAM-10）4.5g，收率42.2%。

表一中列出的实施例是通过上文提到的方法制备或通过上文提到的类似方法得到。尤其优选列于以下表一中。合成表一中优选化合物所用到的中间体，采用上述实施例方法或者实施例类似方法进行合成。

表一：所列优选化合物是通式TAM中X、Y、X为不同指代时的化合物。

续：表一

Claims

1.通式为TAM的目标化合物合成方法，其合成反应由通式为A和B的化合物进行反应得到(式1)；其中，通式A和B的中X、Y、Z的指代同通式TAM相同；X、Y表示卤素,Z表示直链或支链烷基；