CN103070887B - 一种改性蛇毒凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
一种改性蛇毒凝胶剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体公开了一种改性蛇毒凝胶剂及其制备方法。本发明所述改性蛇毒凝胶剂以质量百分数计，包括0.01%-2%改性蛇毒、30%-70%的醇类、0.05%-0.1%的氯化钠、0.1%-2.5%的助悬剂和0.1%-0.3%的防腐剂，余量为去离子水。本发明针对现有凝胶剂产品中缺少无致敏性和高镇痛效果的蛇毒凝胶剂，选择合适的助悬剂、防腐剂配合改性蛇毒、氯化钠为原料制备出针对整体蛇毒的凝胶制剂，不但具有较高的镇痛效果而且无致敏性，优于现有同类产品。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种改性蛇毒凝胶剂及其制备方法。
背景技术
蛇毒是毒蛇从毒腺中分泌出来的一种液体，主要成份是毒性蛋白质，约占干重的90%至95％，酶类和毒素约含二十多种。此外，还含有一些小分子肽、氨基酸、碳水化合物、脂类、核苷、生物胺类及金属离子等。
蛇毒是一种富有药理宝藏的物质，很多成分具有很强的药理作用，因此其在临床医学的应用上越来越广，如用于治癌和抗癌、止血和抗凝血、介毒药物和镇痛剂、制备抗蛇毒血清、降血压和降纤、溶血栓、治疗血淤性头通等。其中，将蛇毒用于镇痛剂比较常见，镇痛效果胜于吗啡、度冷丁，且无成瘾性。目前市场上已有的蛇毒类镇痛产品多为口服和注射剂型，也有冻干粉制剂，但这些蛇毒制剂一般是抽离其中一种具体成分做成有特殊针对性的制剂，尚无针对整体蛇毒的药，更没有镇痛的蛇毒药物，而且这些制剂通常存在具有毒副作用、镇痛作用不强等不足。
凝胶剂指药物与适宜的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体一种新型的外用药物制剂。凝胶剂具有水溶性特点,局部给药后,患处表面皮肤吸收良好,不仅避免了口服给药存在的胃肠道首过效应,而且使副作用大大减小。
现有产品中有很多医药类凝胶剂，但是有关蛇毒凝胶剂产品尚未有任何报道。与现有医药类凝胶剂中的药物性质不同，蛇毒具有蛋白质、多肽之共性，凡能使蛋白质沉淀变性的强酸、强碱及重金属盐类，均能破坏蛇毒，蛇毒还易受氧化剂、还原剂、蛋白水解酶类等的破坏，由此导致蛇毒中蛋白质、毒素、酶类的基本分子结构和三维性状发生改变，丧失其原有的药理作用。而制备凝胶剂为了考虑其品质需要加入多种辅料，而这些辅料极有可能对蛇毒的药效以及凝胶剂产品质量（如稳定性、涂展性、粘度）造成不利影响。因此，选择合适的辅料制备出高镇痛效果和无致敏性的蛇毒凝胶剂对蛇毒的广泛应用具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种改性蛇毒凝胶剂及其制备方法，使得该蛇毒凝胶剂无致敏性且具有较高的镇痛效果。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种改性蛇毒凝胶剂，以质量百分数计，包括0.01%-2%改性蛇毒、30%-70%的醇类、0.05%-0.1%的氯化钠、0.1%-2.5%的助悬剂和0.1%-0.3%的防腐剂，余量为去离子水；
所述醇类为乙醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种，所述助悬剂为西黄芪胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、乙基羟乙基纤维素、卡波姆中的一种或多种，所述防腐剂为山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、盐酸洗必泰、苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵、葡萄糖酸洗必泰中的一种或多种；
所述改性蛇毒为将蛇毒溶解于去离子水并在50℃-100℃加热1min-300min后得到的改性蛇毒。
其中，作为优选，以质量百分数计，包括0.01%-2%改性蛇毒、35%-60%的醇类、0.1%的氯化钠、1%-2.5%的助悬剂和0.26%的防腐剂，余量为去离子水。
作为优选，所述醇类为乙醇和丙二醇。更优选的，所述丙二醇和乙醇的质量比为3.75:1-8:1。
作为优选，所述改性蛇毒为改性中华眼镜蛇蛇毒。
作为优选，所述助悬剂为西黄芪胶、甲基纤维素、卡波姆中的一种，或者为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基羟乙基纤维素、卡波姆中的两种。当为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基羟乙基纤维素、卡波姆中的两种时，更优选为羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇、甲基纤维素和聚乙烯醇、乙基羟乙基纤维素和卡波姆。
作为优选，所述防腐剂为对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、盐酸洗必泰、苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵或葡萄糖酸洗必泰。
此外，本发明还提供一种改性蛇毒凝胶剂的制备方法，以质量百分数计，将以下组分搅拌混合即得；
0.01%-2%改性蛇毒、30%-70%的醇类、0.05%-0.1%的氯化钠、0.1%-2.5%的助悬剂和0.1%-0.3%的防腐剂，余量为去离子水；
所述醇类为乙醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种，所述助悬剂为西黄芪胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、乙基羟乙基纤维素、卡波姆中的一种或多种，所述防腐剂为山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、盐酸洗必泰、苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵、葡萄糖酸洗必泰中的一种或多种；
所述改性蛇毒为将蛇毒溶解于去离子水并在50℃-100℃加热1min-300min后得到的改性蛇毒。
其中，作为优选，以质量百分数计，所述组分为0.01%-2%改性蛇毒、35%-60%的醇类、0.1%的氯化钠、1%-2.5%的助悬剂和0.26%的防腐剂，余量为去离子水。
作为优选，所述醇类为乙醇和丙二醇。更优选的，所述丙二醇和乙醇的质量比为3.75:1-8:1。
作为优选，所述改性蛇毒为改性中华眼镜蛇蛇毒。
作为优选，所述助悬剂为西黄芪胶、甲基纤维素、卡波姆中的一种，或者为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基羟乙基纤维素、卡波姆中的两种。当为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基羟乙基纤维素、卡波姆中的两种时，更优选为羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇、甲基纤维素和聚乙烯醇、乙基羟乙基纤维素和卡波姆。
作为优选，所述防腐剂为对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、盐酸洗必泰、苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵或葡萄糖酸洗必泰。
本发明按照现有凝胶剂常用的辅料配方（参照《优选精制蛇毒酶凝胶剂基质组成及制备工艺》）与改性蛇毒混合制备凝胶剂，同时选取市售某蛇毒产品，和本发明所述改性蛇毒凝胶剂进行镇痛效果、过敏反应等方面的对比试验，结果显示本发明所述改性蛇毒凝胶剂在各方面均优于对照的改性蛇毒凝胶剂。
由以上技术方案可知，本发明针对现有凝胶剂产品中缺少无致敏性和高镇痛效果的蛇毒凝胶剂，选择合适的助悬剂、防腐剂配合改性蛇毒、氯化钠为原料制备出针对整体蛇毒的凝胶制剂，不但具有较高的镇痛效果而且无致敏性，优于现有同类产品。
具体实施方式：
本发明公开了一种改性蛇毒凝胶剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品及方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面就本发明改性蛇毒凝胶剂及其制备方法做进一步说明。
实施例1：制备本发明所述改性蛇毒凝胶剂
制备方法：将丙二醇、乙醇、卡波姆和葡萄糖酸洗必泰混合搅拌均匀，加入氯化钠、改性蛇毒搅拌均匀，加去离子水至补至100%，即制成凝胶剂
实施例2：制备本发明所述改性蛇毒凝胶剂
制备方法：将丙二醇、乙醇、西黄芪胶和苯扎氯铵混合搅拌均匀，加入氯化钠、改性蛇毒搅拌均匀，加去离子补至100%，即制成凝胶剂。
实施例3：制备本发明所述改性蛇毒凝胶剂
制备方法：将丙二醇、乙醇、卡波姆和溴化十六烷基三甲铵混合搅拌均匀，加入氯化钠、改性蛇毒搅拌均匀，加去离子水补至100%，即制成凝胶剂。
实施例4：制备本发明所述改性蛇毒凝胶剂
制备方法：将丙二醇、乙醇、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠和山梨酸混合搅拌均匀，加入氯化钠、改性蛇毒搅拌均匀，加去离子水补至100％，即制成凝胶剂。
实施例5：制备本发明所述改性蛇毒凝胶剂
制备方法为：将丙二醇、乙醇、甲基纤维素、聚乙烯醇和葡萄糖酸洗必泰混合搅拌均匀，加入氯化钠、改性蛇毒搅拌均匀，加去离子水补至100%，即制成凝胶剂。
实施例6：制备本发明所述改性蛇毒凝胶剂
制备方法为：将丙二醇、乙醇、乙基羟乙基纤维素、卡波姆和对羟基苯甲酸丙酯混合搅拌均匀，加入氯化钠、改性蛇毒搅拌均匀，加去离子水补至100%，即制成凝胶剂。
实施例7：制备本发明所述改性蛇毒凝胶剂
制备方法为：将丙二醇、乙醇、甲基纤维素和苯扎氯铵混合搅拌均匀，加入氯化钠、改性蛇毒搅拌均匀，加去离子水补至100%，即制成凝胶剂。
实施例8：过敏反应对比试验
参照《优选精制蛇毒酶凝胶剂基质组成及制备工艺》2.6部分的配方和制备方法，采用与本发明相同的中华眼镜蛇改性蛇毒制备蛇毒凝胶剂（以下简称试验对照组），同时取市售某蛇毒产品，根据表1和表2的过敏性评判标准和本发明实施例制备的改性蛇毒凝胶剂进行药物致敏性试验，其中阳性对照组为2,4-二硝基氯代苯，试验结果见表3。
表1皮肤过敏反应评分标准
表2皮肤致敏性评价标准
| 致敏发生率% | 皮肤致敏性评价 |
| 0-8 | 无致敏性 |
| 9-28 | 轻度致敏性 |
| 29-64 | 中度致敏性 |
| 65-80 | 重度致敏性 |
| 81-100 | 极强致敏性 |
表3过敏反应对比试验结果
由表3可知，在致敏性试验中，给予本发明各实施例改性蛇毒凝胶剂的处理均和阴性对照组一样无致敏性，而市售蛇毒产品以及试验对照组和阳性对照组一样均出现致敏性，程度为轻度致敏性。
实施例9：镇痛效果对比试验
参照《优选精制蛇毒酶凝胶剂基质组成及制备工艺》2.6部分的配方和制备方法，采用与本发明相同的中华眼镜蛇改性蛇毒制备蛇毒凝胶剂（以下简称试验对照组）。然后和市售某蛇毒产品、本发明实施例改性蛇毒凝胶剂进行小鼠甲醛致痛试验。小鼠致痛试验方法如下：
订购昆明小鼠（16g）200只雌雄各半，分16组，每组12只饲养适应2天。16组分别标记为：实施例1、实施例1阴性对照组、实施例2、实施例2阴性对照组、实施例3、实施例3阴性对照组、实施例4、实施例4阴性对照组、实施例5、实施例5阴性对照组、实施例6、实施例6阴性对照组、实施例7、实施例7阴性对照组、试验对照组、市售蛇毒组，灌胃分别给药3天；
第6天配制1.5%甲醛备用，准备器材，试验前5小时灌胃给药，5小时后开始试验，使用微量注射器于小鼠右后足注射1.5%甲醛20ul，放入烧杯记录时间（对面斜放45度镜子便于观察），秒表记录0-5min小鼠缩足舔咬足总时间，过10min后记录15-30min小鼠缩足舔咬足总时间（可用摄像机记录），结果见表4。
表4小鼠致痛试验结果
由表4可知，在小鼠甲醛致痛试验中，给予本发明各实施例改性蛇毒凝胶剂的小鼠添咬时间明显低于其余各组，表明本发明所述改性蛇毒凝胶剂能够显著降低痛感，镇痛效果得到提高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种改性蛇毒凝胶剂，其特征在于，以质量百分数计，包括0.01％-2％改性蛇毒、30％-70％的醇类、0.05％-0.1％的氯化钠、0.1％-2.5％的助悬剂和0.1％-0.3％的防腐剂，余量为去离子水；
所述醇类为乙醇和丙二醇，所述助悬剂为西黄芪胶、甲基纤维素、卡波姆中的一种，或者为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基羟乙基纤维素、卡波姆中的两种，所述防腐剂为对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、盐酸洗必泰、苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵或葡萄糖酸洗必泰；
所述改性蛇毒为将蛇毒溶解于去离子水并在50℃-100℃加热1min-300min后得到的改性蛇毒。
2.根据权利要求1所述蛇毒凝胶剂，其特征在于，以质量百分数计，包括0.01％-2％改性蛇毒、35％-60％的醇类、0.1％的氯化钠、1％-2.5％的助悬剂和0.26％的防腐剂，余量为去离子水。
3.根据权利要求1所述蛇毒凝胶剂，其特征在于，所述丙二醇和乙醇的质量比为3.75:1-8:1。
4.根据权利要求1所述蛇毒凝胶剂，其特征在于，所述改性蛇毒为改性中华眼镜蛇蛇毒。
5.一种改性蛇毒凝胶剂的制备方法，其特征在于，以质量百分数计，将以下组分搅拌混合即得；
0.01％-2％改性蛇毒、30％-70％的醇类、0.05％-0.1％的氯化钠、0.1％-2.5％的助悬剂和0.1％-0.3％的防腐剂，余量为去离子水；
所述醇类为乙醇和丙二醇，所述助悬剂为西黄芪胶、甲基纤维素、卡波姆中的一种，或者为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基羟乙基纤维素、卡波姆中的两种，所述防腐剂为对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、盐酸洗必泰、苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵或葡萄糖酸洗必泰；
所述改性蛇毒为将蛇毒溶解于去离子水并在50℃-100℃加热1min-300min后得到的改性蛇毒。
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