CN103070837A - 醋酸曲普瑞林缓释滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明名称为醋酸曲普瑞林缓释滴丸及其制备方法，本发明涉及一种治疗前列腺癌等疾病的药物醋酸曲普瑞林缓释滴丸及其制备方法。本发明利用固体分散体技术制备缓释滴丸，目的在于解决国内外仅有的注射剂剂型单一和应用不方便的不足，提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的醋酸曲普瑞林缓释滴丸及其制备方法。

Description

醋酸曲普瑞林缓释滴丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗前列腺癌等疾病的药物醋酸曲普瑞林缓释制剂及其制备方法。

背景技术

醋酸曲普瑞林是一种含有C64H82N18O13·2C2H4O2的激素类化合物，分子量为1431.56，其化学名为：5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-色氨酰-L-亮氨酰L-精氨酰-L-脯氨酰-L-甘氨酰胺醋酸盐。本品在乙醇、丙醇或乙醚中易溶，在氯仿中溶解，在水中不溶。

醋酸曲普瑞林是一种人工合成高效激动剂型药物，该药由瑞士Debio RccherchePharmaceutique SA公司开发，于1975年申请美国专利，1976年申请德国专利，1986年首次在德国上市，同年在法国、以色列和瑞典获准上市，商品名Decapeptyl。该成分是由10个氨基酸组成的多肽，由体内下丘脑分泌，能刺激垂体前叶分泌促性腺激素，即卵泡雌激素和促黄体生成素，促黄体生成素促使男性睾丸间质合成和分泌雄激素，卵泡雌激素和促黄体生成素双重作用可促使子宫内膜异位症/肌瘤、儿童真性性早熟、前列腺癌和乳腺癌等。

文献来源：孙永强钱明霞严益民等，曲普瑞林的液相合成，中国医药工业，2012，43(7)：532-535

利用现有技术得到的曲普瑞林制剂，均为曲普瑞林注射剂和曲普瑞林控释注射剂。国内有四家企业生产，有10个国外进口药品注册证号，尚无口服剂型上市。由于该药物的专利保护已到期，本发明的技术内容即将国内外的曲普瑞林的单一注射剂变更为口服剂型的曲普瑞林缓释滴丸。

由于曲普瑞林不溶于水，国内外药品均将该药物制成醋酸盐，但该药物的注射剂型，所用的溶解溶剂为氯化钠、水和醋酸的混合物，醋酸的注入，会引起疼痛，应用不方便，顺应性差；同时也还存在着操作难度大，副作用大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重以及使用不方便的缺点，使得其应用也受到一定限制，因此尚有必要寻找一种既方便使用又能快速起效，作用时间长的醋酸曲普瑞林的口服制剂。

发明内容

本发明的目的在于解决上述制剂之不足，提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的醋酸曲普瑞林缓释滴丸及其制备方法。

本发明所涉及的醋酸曲普瑞林缓释滴丸，以醋酸曲普瑞林为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的醋酸曲普瑞林缓释滴丸：

[制备方法]

1.处方

1.1原料：醋酸曲普瑞林

1.1.1化学名：5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-色氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-L-甘氨酰胺醋酸盐。

1.1.2汉语拼音名：Cusuanqupu huanshi diwan

1.2基质：包括亲水性骨架材料和疏水性骨架材料

1.2.1亲水性骨架材料：由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基淀粉钠中的两种或三种混合而成.

1.2.2疏水性骨架材料：由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它们的混合物组成。

2.组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的醋酸曲普瑞林缓释滴丸由10-30％醋酸曲普瑞林和40-90％的基质和0.5-3％稳定剂组成，基质包括30-70％亲水性骨架材料和10-25％疏水性骨架材料。

3.制备方法：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的醋酸曲普瑞林，充分搅拌，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有上下不同温度冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。

4.上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55℃～85℃。

5.上述制备方法中，所述冷凝液是大于或等于100#的二甲基硅油或液体石蜡或植物油。

6.上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为30℃～45℃，底部的温度为-4℃～10℃。

[有益效果]

目前利用现有技术得到的醋酸曲普瑞林制剂剂型均为注射剂或者控制注射剂，所用的溶解溶剂为氯化钠、水和醋酸的混合物，醋酸的注入，会引起疼痛，应用不方便，顺应性差；同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，副作用大、制造和医疗成本高，患者经济负担重以及使用不方便的缺点，使得其应用也受到一定限制，因此尚有必要寻找一种既方便使用又能快速起效，作用时间长的醋酸曲普瑞林的口服制剂。

本发明提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的醋酸曲普瑞林缓释滴丸及其制备方法。

用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。

1.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。

2.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确、分散均匀，释药缓慢、具有长效作用，以减少患者的用药次数，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。

3.制备本制剂-缓释滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。

4.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

具体实施方式

实施例1：

以总重量100g计，称取基质PEG400043％，PEG600020％，PEG1000010％，硬脂酸5％，单硬脂酸甘油酯12％，原料醋酸曲普瑞林10％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的醋酸曲普瑞林，充分搅拌，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中。其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为-4℃；成型后取出，

所得产品，2小时累积释放百分率为40％-53％，6小时累积释放百分率为54％-75％，10小时累积释放百分率为85％～100％，释放度合格，圆整度较好。

实施例2：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 35％，PEG6000 15，PEG10000 10％，硬脂酸15％，单硬脂酸甘油酯5％，原料醋酸曲普瑞林20％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的醋酸曲普瑞林，充分搅拌，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为-1℃；成型后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为45％-55％，6小时累积释放百分率为51％-83％，10小时累积释放百分率为87％-99％，释放度合格，圆整度较好。

实施例3：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 40％，PEG6000 30％，羧甲基淀粉钠5％，单硬脂酸甘油酯10％，硬脂酸5％，原料醋酸曲普瑞林10％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的醋酸曲普瑞林，充分搅拌，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为80℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为3℃；成型后取出，

所得产品，2小时累积释放百分率为39％-55％，6小时累积释放百分率为54％-78％，10小时累积释放百分率为75％-97％，释放度合格，圆整度较好。

实施例4：

以总重量100g计，称取基质PEG6000 40％，PEG10000 25％，硬脂酸10％，单硬脂酸甘油酯10％，原料醋酸曲普瑞林10％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的醋酸曲普瑞林，充分搅拌，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85℃，冷凝液上部的温度为40℃，底部的温度为5℃；成型后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为57％-69％，6h累积释放百分率为64％-87％，10h累积释放百分率为85％-100％，溶散时限合格，圆整度较好。

实施例5：

以总重量100g计，称取基质PEG400040％，PEG600030％硬脂酸15％，单硬脂酸甘油酯5％，原料醋酸曲普瑞林10％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的醋酸曲普瑞林，充分搅拌，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为45℃，底部的温度为0℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为51％-77％，6h累积释放百分率为79％-88％，10h累积释放百分率为91％-100％，溶散时限合格，圆整度较好。

Claims (4)

1.本发明涉及一种治疗抗消化性溃疡的药物醋酸曲普瑞林缓释滴丸及其制备方法。以醋酸曲普瑞林为原料，按一定组分构成，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体一起制备而成，其特征在于：

1.1所述亲水性骨架材料：由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基淀粉钠中的两种或三种混合而成；

1.2所述疏水性骨架材料：由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它们的混合物组成；

1.3所述组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的醋酸曲普瑞林缓释滴丸由10-30％；醋酸曲普瑞林和50-90％的基质组成，基质包括35-45％亲水性骨架材料和30-60％疏水性骨架材料。

2.根据权利要求1所述的醋酸曲普瑞林缓释滴丸由下述方法制备而成：

2.1按重量百分比计算，先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，充分搅拌，使用滴丸机，在保温条件下，使成熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；

2.2调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在55℃～85℃，冷凝剂冷却并使底部温度保持在-4-10℃，顶部温度保持在30-45℃；

2.3待滴丸机的温度分别稳定达到所要求的数值时，将含有醋酸曲普瑞林和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成型，成形后取出，擦去滴丸表面的冷凝液，既得。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述加热熔融时的温度为55℃～85℃。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述冷凝液是大于100#二甲基硅油或液体石蜡或植物油。