CN103068964B - 多层膜以及细胞培养容器 - Google Patents

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Abstract

本发明提供兼具优良的透气性和操作性、适于形成细胞培养容器的多层膜、和使用其形成的细胞培养容器。所述多层膜用于形成细胞培养容器，其形成如下构成，具有：含有密度0.87g/cm3～0.90g/cm3的聚乙烯类树脂的基材、和含有密度0.896g/cm3～0.93g/cm3的聚乙烯类树脂的形成细胞培养面的内层。另外，形成具有含有密度0.886g/cm3～0.93g/cm3的聚乙烯类树脂的外层的构成。使用该多层膜形成细胞培养容器。

Description

多层膜以及细胞培养容器
技术领域
本发明涉及细胞培养技术，特别涉及使透气性提高了的多层膜以及细胞培养容器。
背景技术
近年来，在医药品的生产、基因治疗、再生医疗、免疫细胞疗法等领域中，要求在人工环境下高效地大量培养细胞和组织、微生物等。通常，用于细胞培养的培养皿和烧瓶这样的细胞培养容器，不适合培养大量的细胞。因此，作为用于大量培养的培养容器，使用培养袋。培养袋不仅能够大量培养，而且由于是封闭系统，因此，还具有能够降低在培养期间的菌和病毒的污染风险这样的优点，因而优选。
作为对构成培养袋的树脂膜而言必须的条件，可以列举：透气性、透明性、低细胞毒性、低溶出性、放射线灭菌适应性。
作为满足这些要素的材料，优选为聚乙烯类树脂。聚乙烯类树脂可以列举：聚乙烯、乙烯与α-烯烃的共聚物、乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、乙烯与丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物、以及使用了金属离子的离子交联聚合物等。
因此，由于具备上述的要素、并且为成形加工性优良的材料，因而在以往的培养袋中使用通过由LLDPE(直链状低密度聚乙烯)、LDPE(低密度聚乙烯)、EVA(乙烯-乙酸乙烯酯共聚树脂)、离子交联聚合物树脂等构成的膜形成的培养袋。
但是，以往的培养袋的透气性不能说充分，与开放系统的培养皿等培养容器比较时，不能得到高的细胞密度。
在此，作为使用聚乙烯类树脂的细胞培养袋，例如可以列举专利文献1。该专利文献1中记载的细胞培养用袋，由如下膜构成，所述膜的组成为：由乙烯与碳原子数6～8的α烯烃的共聚物构成的线状低密度聚乙烯70～95重量％、和低密度聚乙烯30～5重量％。
另外，专利文献2中公开了一种膜和使用其的多层的透气性容器，其中，所述膜为适于形成细胞培养容器的可挠性的透气性多层膜，包括：具有0.0001英寸至约0.0010英寸的范围的厚度的由聚苯乙烯构成的第一层，和具有0.004英寸至约0.025英寸的范围的厚度的由聚合物材料构成的、在该第一层上胶粘的第二层。
专利文献1：日本特许第2643003号
专利文献2：日本特表平10-507363号
发明内容
发明所要解决的问题
但是，专利文献1中记载的细胞培养用袋，是由将线状低密度聚乙烯和低密度聚乙烯进行混合而成的单层膜构成的细胞培养用袋，其密度不明确，膜的厚度为例如50～300μm。聚乙烯类树脂通常通过降低结晶化度、即降低密度来提高透气性。但是，密度降低一定以上时，树脂的粘合性增大，产生操作性的降低/抗粘连性的降低。另外，即使膜变薄，作为培养容器的透气性也提高，另一方面，作为容器的强度降低。通过专利文献1的单层膜，无法实现兼具高的透气性和操作性的培养袋。
另外，专利文献2中记载的膜是用于形成细胞培养容器的多层的膜，形成细胞培养面的内层使用聚苯乙烯，基材使用由苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、乙烯乙酸乙烯酯、聚丙烯构成的聚合物材料等。但是，在这些构成中，无法实现令人满意的透气性。
因此，本发明人进行了深入的研究，结果，使用容易粘连、溶出量也多、但具有优良的透气性的非常低密度的聚乙烯作为基材的同时，在细胞培养面中使用难以引起粘连并且能够降低从基材中的溶出物的聚乙烯类树脂，由此，成功开发兼具优良的透气性、抗粘连性、低溶出性以及放射线灭菌适应性的细胞培养容器用的多层膜，从而完成了本发明。
即，本发明的目的在于，提供兼具优良的透气性和操作性、抗粘连性、低溶出性以及放射线灭菌适应性的细胞培养容器用多层膜、以及使用其的细胞培养容器。
用于解决问题的手段
为了实现上述目的，本发明的多层膜为用于形成细胞培养容器的多层膜，其构成具有：含有密度0.87g/cm3～0.90g/cm3的聚乙烯类树脂的基材、和含有密度0.896g/cm3～0.93g/cm3的聚乙烯类树脂的形成细胞培养面的内层。
另外，优选形成如下构成，使本发明的多层膜为至少具有三层的多层膜，具有含有密度0.886g/cm3～0.93g/cm3的聚乙烯类树脂的外层。
另外，本发明的细胞培养容器由这样的多层膜形成。
发明效果
根据本发明，在不降低细胞培养容器的操作性的情况下，能够提高细胞培养容器的透气性。因此，与以往相比，能够进行高密度下的培养，能够使细胞增殖效率提高。
附图说明
图1是表示本发明的第一实施方式的多层膜的构成的图。
图2是表示由本发明的第一实施方式的多层膜形成的细胞培养容器的构成的图。
图3是表示本发明的第二实施方式的多层膜的构成的图。
图4是表示由本发明的第二实施方式的多层膜形成的细胞培养容器的构成的图。
图5是表示实施例以及比较例的膜的氧气透过测定结果的图。
图6是表示实施例以及比较例的膜的二氧化碳透过测定结果的图。
图7是表示实施例以及比较例的膜的细胞培养试验结果1的图。
图8是表示实施例以及比较例的膜的细胞培养试验结果2的图。
图9是表示实施例以及比较例的膜的细胞培养试验结果3的图。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式具体地进行说明。
[第一实施方式]
首先，参照图1以及图2，对本发明的第一实施方式的多层膜、以及细胞培养容器进行说明。图1是表示本实施方式的多层膜的构成的图，图2是表示由本实施方式的多层膜形成的细胞培养容器的构成的图。
本实施方式的多层膜，如图1所示，用于形成细胞培养容器，具有：形成细胞培养容器的主体部分的基材1、和形成细胞培养面的内层2(最内层)。
基材1以及内层2使用具备高透气性、热密封性以及透明性的材料而构成。另外，内层2由除了上述特性之外还具备低细胞毒性的材料构成。作为这样的材料，可以使用例如直链状低密度聚乙烯(LLDPE，Linear LowDensity Polyethylene)、超低密度聚乙烯(VLDPE，Very Low DensityPolyethylene/ULDPE，Ultra Low Density Polyethylene)、低密度聚乙烯(LDPE，Low Density Polyethylene)、或者它们的混合物等聚乙烯类树脂。
另外，优选基材1中使用密度为0.87g/cm3～0.90g/cm3的上述聚乙烯类树脂。作为形成细胞培养容器的主体部分的基材1的材料，通过使用这样的非常低密度的材料，能够使本实施方式的多层膜的透气性变优良。
在此，上述聚乙烯类树脂的密度0.87g/cm3～0.90g/cm3表示：在使用该聚乙烯类树脂作为构成细胞培养容器的多层膜的基材的情况下，能够操作的最低密度的范围。即，密度低于0.87g/cm3时，通过软化温度和熔点的降低，难以构成膜自身。因此，基材的密度优选为0.87g/cm3以上。另外，密度大于0.90g/cm3时，强度和操作性提高，随着密度增加，透气性降低。因此，基材的密度优选为0.90g/cm3以下。
另外，为了使透气性进一步提高，更优选使基材的密度为0.885g/cm3以下。使聚乙烯类树脂的基材的密度为0.885g/cm3以下时，粘合性大，将其用于细胞培养面时，产生粘连，贴合内面而不分离，不能作为细胞培养容器使用。另一方面，用于细胞培养容器的外侧的面时，虽然对膜自身具有粘合性，也能够作为细胞培养容器使用。
因此，由形成细胞培养容器的主体部分的基材1、和形成细胞培养面的内层2构成本实施方式的多层膜，并且在基材1中使用这样的非常低密度的材料，能够进一步提高细胞培养容器的透气性，并且能够操作。
在使用本实施方式的多层膜制造细胞培养容器的情况下，内层2构成形成该细胞培养容器中的细胞培养面的层。
另外，内层2中优选使用密度为0.896g/cm3～0.93g/cm3的上述聚乙烯类树脂。
作为形成细胞培养面的内层2的材料使用密度低于0.896g/cm3的上述聚乙烯类树脂时，产生粘连，贴合内面而不分离，不能作为细胞培养容器使用。另一方面，如果使内层2的密度为0.896g/cm3以上，比较难以产生粘连。因此，优选内层2的密度为0.896g/cm3以上。
另外，使内层2的密度大于0.93g/cm3时，使基材1的密度降低，由此所得到的高透气性的效果通过内层2大幅降低。因此，优选内层2的密度为0.93g/cm3以下。
另外，本实施方式的内层2优选为在上述聚乙烯类树脂中不含有抗粘连剂和/或滑爽剂和/或润滑剂的情况下制造而成的层。含有这些物质时，在内层2中难以产生粘连，另一方面，通过不断溶出的抗粘连剂和/或滑爽剂和/或润滑剂，有时细胞的增殖受到阻碍。通常，作为抗粘连剂、滑爽剂、润滑剂，使用脂肪酰胺和脂肪酸酯、微粒等。
需要说明的是，本实施方式中，在基材1与内层2之间也可以进一步形成其他层。
另外，本实施方式的多层膜优选以基材1的厚度相对于内层2的厚度为1.5以上的比率构成。即，本实施方式的多层膜形成具备基材和内层的多层结构，结果，这样如果使基材1的厚度为多层膜的厚度的6成以上，则能够防止使用非常低密度的聚乙烯类树脂形成基材1而带来的透气性的提高效果被内层2大幅降低。
另外，本实施方式的多层膜的厚度优选为150μm以下。
这是由于，在考虑作为使用该多层膜形成的培养容器的透气性的情况下，优选使多层膜厚度为150μm以下。这在以下的第二实施方式中也同样。
另外，本实施方式的多层膜通过具备如上所述的构成，如以下的实施例所示，可以得到氧气透过系数为750ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)以上、二氧化碳透过系数为2100ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)以上的多层膜。
接着，将使用包括这样的基材1以及内层2的多层膜制造的细胞培养容器10的例子示于图2。如图2所示，在细胞培养容器10中，在含有非常低密度的聚乙烯类树脂的基材1的内侧胶粘内层2，其得到形成细胞培养面的构成。因此，作为基材1的材料，如上所述从粘连的观点出发，使用在细胞培养面中不能使用的水平的低密度的聚乙烯类树脂，使细胞培养容器的透气性提高，并且通过内层2形成细胞培养面，由此，防止细胞培养容器的内面通过粘连而粘合不分离，并且能够降低来自基材的溶出物。
另外，本实施方式的多层膜仅由聚乙烯类树脂构成，对培养容器而言必须的放射线灭菌适应性也优良。作为一般的灭菌法，可以列举：γ射线灭菌和电子射线灭菌这样的放射线灭菌、高压蒸气灭菌和环氧乙烷气体灭菌等。高压蒸气灭菌浪费时间、工夫等，环氧乙烷气体由于其毒性而在产品中的残留成为问题。因此，优选为γ射线和电子射线这样的放射线灭菌，但不能用于没有耐受性的树脂。但是，本实施方式的多层膜仅由放射线耐受性优良的聚乙烯类树脂构成，能够进行γ射线和电子射线这样的放射线灭菌。
如以上所说明，根据本实施方式的多层膜、以及细胞培养容器，作为细胞培养容器的基材使用能够操作的最低密度的范围的聚乙烯类树脂，同时在内层比较难以产生粘连，并且能够使用密度低的聚乙烯类树脂而构成。另外，也具有作为培养容器的放射线灭菌适应性，因此，与以往相比，能够提供透气性优良、可以使细胞培养效率提高的细胞培养容器。
[第二实施方式]
接着，参照图3以及图4，对本发明的第二实施方式的多层膜、以及细胞培养容器进行说明。图3是表示本实施方式的多层膜的构成的图，图4是表示由本实施方式的多层膜形成的细胞培养容器的构成的图。
本实施方式为在第一实施方式上进一步设置密度0.886g/cm3～0.93g/cm3的聚乙烯类树脂作为外层3的构成。需要说明的是，本实施方式的多层膜也可以在基材1与外层3之间进一步设置一层或二层以上的外层。另外，也可以在基材1与内层2之间进一步设置一层或二层以上的内层。
外层3的密度小于0.886g/cm3的情况下，由于膜的粘合性，使用本实施方式的多层膜的细胞培养容器的制造、处理在机械方面变困难，但只要为0.886g/cm3以上，则在机械方面能够进行细胞培养容器的制造、处理。因此，外层3的密度优选为0.886g/cm3以上。
另外，在外层3的密度大于0.93g/cm3的情况下，通过使用超低密度的材料作为基材1的材料，所得到的高透气性的效果通过外层3而降低。因此，外层3的密度优选为0.93g/cm3以下。
另外，本实施方式的多层膜，优选以基材1的厚度相对于膜中的基材1以外的厚度即内层2和外层3的总厚度为1.5以上的比率构成。这样如果使多层膜中的基材1的厚度的比例为6成以上，则如第一实施方式中所述，在不会通过其他层使由基材1产生的透气性的提高效果大幅降低的情况下，能够制造细胞培养容器。
接着，将使用由这样的基材1、内层2和外层3构成的多层膜制造的细胞培养容器20的例子示于图4。如图4所示，细胞培养容器20形成如下的构成：在含有非常低密度的聚乙烯类树脂的基材1的内侧胶粘内层2而形成细胞培养面、并且在基材1的外侧胶粘外层3而形成细胞培养容器的外面的构成。
因此，本实施方式中，作为基材1的材料，为了使细胞培养容器的透气性提高，即使使用密度极低的聚乙烯类树脂，也没有发生在细胞培养容器的内面之间粘合而不分离，另外，在制造细胞培养容器时能够进行机械的处理。
这样，本实施方式的细胞培养容器，在包括制造工序的所有的使用范围内在不会使操作性降低的情况下，使透气性提高。
如以上所说明，根据本实施方式的多层膜、以及细胞培养容器，作为膜的基材使用能够操作的最大限度的超低密度的聚乙烯类树脂，并且能够使用在膜的最内层以及最外层比较难以产生粘连、且低密度的聚乙烯类树脂。其结果，与以往相比，能够得到透气性优良、容易处理的细胞培养容器。
实施例
以下，对与本发明的多层膜的透气性试验有关的实施例和比较例、以及与本发明的细胞培养容器的细胞培养试验有关的实施例和比较例进行说明。以下，有时将本发明的多层膜称为细胞培养膜、以及将使用该膜制作的细胞培养容器称为培养袋。
<透气性试验>
(实施例1)
将由三层构成的细胞培养膜通过LABO PLASTOMILL(株式会社东洋精机制作所制)用T-模法进行共挤出成形。此时，在基材中使用卡萘鲁(カ一ネル)KS240T(LLDPE，日本聚乙烯株式会社制、密度0.880g/cm3)。另外，在内层以及外层中使用将艾库塞兰(エクセレン)GMH CB2001(LDPE，住友化学工业株式会社制、密度0.920g/cm3)与卡萘鲁KM262(LLDPE，日本聚乙烯株式会社制、密度0.898g/cm3)以6∶4的重量比进行混合而成的树脂。制造的细胞培养膜中的基材的厚度为66μm，内层的厚度为19μm，外层的厚度为12μm，细胞培养膜整体的厚度为97μm。
使用该细胞培养膜，通过混合气体透过测定装置GPM-250(ジ一エルサイエンス株式会社制)测定每单位厚度的氧气透过系数(ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH))。将其结果示于图5。图5中，氧气透过系数越大，表示细胞培养膜的透气性越高。
如图5所示，实施例1中得到的细胞培养膜的氧气透过系数示出大约为970ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)。
另外，使用该细胞培养膜，同样地通过混合气体透过测定装置GPM-250，测定每单位厚度的二氧化碳透过系数(ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH))。将其结果示于图6。图6中，二氧化碳透过系数越大，表示细胞培养膜的透气性越高。
如图6所示，实施例1中得到的细胞培养膜的二氧化碳透过系数示出大约为2190ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)。
(实施例2)
与实施例1同样操作，制造由三层构成的细胞培养膜。此时，基材中使用卡萘鲁KS340T(LLDPE，日本聚乙烯株式会社制密度0.880g/cm3)。另外，内层以及外层中使用将卡萘鲁KF283(LLDPE，日本聚乙烯株式会社制、密度0.921g/cm3)与卡萘鲁KM262(LLDPE，日本聚乙烯株式会社制、密度0.898g/cm3)以6∶4的重量比进行混合而成的树脂。制造的细胞培养膜中的基材的厚度为63μm，内层的厚度为17μm，外层的厚度为12μm，细胞培养膜整体的厚度为92μm。
使用该细胞培养膜，与实施例1同样地测定每单位厚度的氧气透过系数和二氧化碳透过系数。将其结果分别示于图5、图6。
这些图中，实施例2中得到的细胞培养膜的氧气透过系数示出大约为810ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)，二氧化碳透过系数示出大约为2490ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)。
(实施例3)
与实施例1同样操作，制造由三层构成的细胞培养膜。此时，基材中使用卡萘鲁KS240T(LLDPE，日本聚乙烯株式会社制、密度0.880g/cm3)。另外，内层以及外层中使用艾库塞兰GMHCB2001(LDPE，住友化学工业株式会社制、密度0.920g/cm3)。制造的细胞培养膜中的基材的厚度为65μm，内层的厚度为15μm，外层的厚度为14μm，细胞培养膜整体的厚度为94μm。
使用该细胞培养膜，与实施例1同样地测定每单位厚度的氧气透过系数和二氧化碳透过系数。将其结果分别示于图5、图6。
这些图中，实施例3中得到的细胞培养膜的氧气透过系数示出大约为800ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)，二氧化碳透过系数示出大约为2380ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)。
(实施例4)
将由二层构成的细胞培养膜通过LABO PLASTOMILL(株式会社东洋精机制作所制)用T-模法进行共挤出成形。此时，基材中使用卡萘鲁KS240T(LLDPE，日本聚乙烯株式会社制、密度0.880g/cm3)。另外，内层中使用艾库塞兰GMH CB2001(LDPE，住友化学工业株式会社制、密度0.920g/cm3)。制造的细胞培养膜中的基材的厚度为88μm，内层的厚度为18μm，细胞培养膜整体的厚度为106μm。
使用该细胞培养膜，与实施例1同样地测定每单位厚度的氧气透过系数和二氧化碳透过系数。将其结果分别示于图5、图6。
这些图中，实施例4中得到的细胞培养膜的氧气透过系数示出大约为910ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)，二氧化碳透过系数示出大约为2540ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)。
(实施例7)
将由三层构成的细胞培养膜通过LABO PLASTOMILL(株式会社东洋精机制作所制)用T-模法进行共挤出成形。此时，基材中使用卡萘鲁KF261T(LLDPE，日本聚乙烯株式会社制、密度0.898g/cm3)。另外，内层中使用尤麦丽特(ユメリツト)125FN(LLDPE，宇部丸善聚乙烯制、密度0.924g/cm3)，外层中使用尤麦丽特125FN(LLDPE，宇部丸善聚乙烯制、密度0.924g/cm3)。制造的细胞培养膜中的基材的厚度为75μm，内层的厚度为12μm，外层的厚度为13μm，细胞培养膜整体的厚度为100μm。
使用该细胞培养膜，与实施例1同样地测定每单位厚度的氧气透过系数和二氧化碳透过系数。将其结果分别示于图5、图6。
这些图中，实施例7中得到的细胞培养膜的氧气透过系数示出大约为780ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)，二氧化碳透过系数示出大约为2400ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)。
(比较例1)
以艾伯留(エポリユ一)SP0511(LLDPE，PRIMEPOLYMER株式会社制、密度0.903g/cm3)作为材料，通过LABO PLASTOMILL制造单层的细胞培养膜。该细胞培养膜的厚度为97μm。
使用该细胞培养膜，与实施例1同样地测定每单位厚度的氧气透过系数和二氧化碳透过系数。将其结果分别示于图5、图6。
这些图中，比较例1中得到的细胞培养膜的氧气透过系数示出大约为500ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)，二氧化碳透过系数示出大约为1550ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)。
(比较例2)
以哈冒莱克斯(ハ一モレツクス)NF325N(LLDPE，日本聚乙烯株式会社制、密度0.908g/cm3)作为材料制造由单层构成的细胞培养膜。该细胞培养膜的厚度为97μm。
使用该细胞培养膜，与比较例1同样地测定氧气透过系数和二氧化碳透过系数。将其结果分别示于图5、图6。
这些图中，比较例2中得到的细胞培养膜的氧气透过系数示出大约为480ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)，二氧化碳透过系数示出大约为1480ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)。
(比较例3)
以卡萘鲁KF271(LLDPE，日本聚乙烯株式会社制、密度0.913g/cm3)作为材料制造由单层构成的细胞培养膜。该细胞培养膜的厚度为97μm。
使用该细胞培养膜，与比较例1同样地测定氧气透过系数和二氧化碳透过系数。将其结果分别示于图5、图6。这些图中，比较例3中得到的细胞培养膜的氧气透过系数示出大约为370ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)，二氧化碳透过系数示出大约为1180ml·mm/m2·day·atm(37℃-80％RH)。
由以上的结果可知，实施例1～4、7的氧气透过系数，相对于比较例中氧气透过系数最大的比较例1的氧气透过系数，分别大94％、62％、60％、82％、56％。
另外，实施例1～4、7的二氧化碳透过系数，相对于比较例中二氧化碳透过系数最大的比较例1的二氧化碳透过系数，分别大41％、61％、54％、64％、55％。
因此可知，本发明的细胞培养膜、以及使用其制造的细胞培养容器，显示出了优良的透气性。
<细胞培养试验1>
(实施例5)
接着，使用实施例1中得到的细胞培养膜制造2个细胞培养容器，使用各细胞培养容器，进行通过不同的培养时间的细胞培养试验。
细胞培养容器的尺寸均为80mm×80mm，作为培养液，分别使用AlyS505N-7(株式会社细胞科学研究所制)50ml。另外，培养细胞使用hPBMC(人外周血单核细胞，细胞应用公司(Cell Applications，Inc))，使初始细胞密度分别为约18万细胞/ml。将其结果示于图7。
如图7所示，将培养时间设为95小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约298万，将培养时间设为120小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约370万。
(比较例4)
使用比较例1的细胞培养膜制造2个细胞培养容器，使用各细胞培养容器，进行通过不同的培养时间的细胞培养试验。
细胞培养容器的尺寸、培养液、培养细胞、初始细胞密度的各条件，与实施例5同样，仅仅形成细胞培养容器的细胞培养膜与实施例5不同。将其结果示于图7。
如图7所示，将培养时间设为95小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约305万，将培养时间设为120小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约324万。
(比较例5)
使用比较例2的细胞培养膜制造2个细胞培养容器，使用各细胞培养容器，进行通过不同的培养时间的细胞培养试验。
细胞培养容器的尺寸、培养液、培养细胞、初始细胞密度的各条件，与实施例5同样，仅仅形成细胞培养容器的细胞培养膜与实施例5不同。将其结果示于图7。
如图7所示，将培养时间设为95小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约241万，将培养时间设为120小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约288万。
(比较例6)
使用比较例3的细胞培养膜制造2个细胞培养容器，使用各细胞培养容器，进行通过不同的培养时间的细胞培养试验。
细胞培养容器的尺寸、培养液、培养细胞、初始细胞密度的各条件，与实施例5同样，仅仅形成细胞培养容器的细胞培养膜与实施例5不同。将其结果示于图7。
如图7所示，将培养时间设为95小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约227万，将培养时间设为120小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约279万。
(参考例1)
使用2个细胞培养用培养皿(贝迪公司(Becton Dickinson and company)制)，分别进行通过不同的培养时间的细胞培养试验(对照实验)。
培养液、培养细胞、以及初始细胞密度的各条件，与实施例5同样，不使用细胞培养袋，仅仅在开放系统中的细胞培养方面与实施例5不同。将其结果示于图7。
如图7所示，将培养时间设为95小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约300万，将培养时间设为120小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约418万。
如以上的结果所示，培养时间为95小时的情况下，使用实施例5的细胞培养容器时的细胞密度，与使用比较例4中示出的单层的细胞培养容器的情况、和参考例1中示出的开放系统的培养的情况几乎同样。
但是，随着培养时间延长，细胞培养袋的透气性的影响增大，培养时间为120小时的情况下，使用实施例5的细胞培养袋时的细胞密度，相对于与使用比较例4～6中示出的细胞培养容器的情况下的细胞密度而言，分别增大约14％、28％、33％。
另外，培养时间为95小时的情况下，使用实施例5的细胞培养容器时的细胞密度，相对于使用比较例5、6中示出的细胞培养容器的情况下的细胞密度而言，分别增大约24％、31％。
因此可知，根据使用本发明的显示高透气性的细胞培养膜形成的细胞培养容器，能够提高细胞培养效率。
<细胞培养试验2>
(实施例6)
接着，使用实施例1中得到的细胞培养膜制造2个细胞培养容器，使用各细胞培养容器，进行通过不同的培养时间的细胞培养试验。
细胞培养容器的尺寸均为80mm×80mm，作为培养液，分别使用AlyS505N-0(株式会社细胞化学研究所制)40ml。另外，培养细胞使用JurkatE6.1株(人白血病T细胞淋巴母细胞(Human leukaemic T celllymphoblast))，使初始细胞密度分别为约4.6万细胞/ml。将其结果示于图8。
如图8所示，将培养时间设为72小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约53万，将培养时间设为96小时时的细胞密度(细胞/ml)为约99万。
(比较例7)
使用比较例1的细胞培养膜制造2个细胞培养容器，使用各细胞培养容器，进行通过不同的培养时间的细胞培养试验。
细胞培养容器的尺寸、培养液、培养细胞、初始细胞密度的各条件，与实施例6同样，仅仅形成细胞培养容器的细胞培养膜与实施例6不同。将其结果示于图8。
如图8所示，将培养时间设为72小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约53万，将培养时间设为96小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约89万。
(比较例8)
使用比较例2的细胞培养膜制造2个细胞培养容器，使用各细胞培养容器，进行通过不同的培养时间的细胞培养试验。
细胞培养容器的尺寸、培养液、培养细胞、初始细胞密度的各条件，与实施例6同样，仅仅形成细胞培养容器的细胞培养膜与实施例6不同。将其结果示于图8。
如图8所示，将培养时间设为72小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约51万，将培养时间设为96小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约88万。
(参考例2)
使用2个细胞培养用培养皿(贝迪公司制)，分别进行通过不同的培养时间的细胞培养试验(对照实验)。
培养液、培养细胞、以及初始细胞密度的各条件，与实施例6同样，不使用细胞培养袋，仅仅在进行开放系统中的细胞培养的方面与实施例6不同。将其结果示于图8。
如图8所示，将培养时间设为72小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约62万，将培养时间设为96小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约111万。
如以上的结果所示，培养时间为72小时的情况下，使用实施例6的细胞培养容器时的细胞密度，显示出与使用比较例7、8的细胞培养容器的情况几乎同样的值，与参考例2中示出的开放系统的培养的情况相比略小。
但是，随着培养时间延长，细胞培养容器的透气性的影响增大，培养时间为96小时的情况下，使用实施例6的细胞培养容器时的细胞密度，相对于使用比较例7、8中示出的细胞培养容器的情况的细胞密度而言，分别增大约11％、13％。
由此可知，即使改变培养的细胞和培养液、初始培养密度的条件的情况下，通过使用显示出本发明的高透气性的细胞培养膜形成的细胞培养容器，能够提高细胞培养效率。
<细胞培养试验3>
(实施例8)
接着，使用实施例7中得到的细胞培养膜制造2个细胞培养容器，使用各细胞培养容器，进行通过不同的培养时间的细胞培养试验。
细胞培养容器的尺寸均为80mm×80mm，作为培养液，分别使用AlyS505N-7(株式会社细胞化学研究所制)40ml。另外，培养细胞使用hPBMC(人外周血单核细胞(Human Periphery Blood Mononuclear Cells)、细胞应用公司)，使初始细胞密度分别为约18.5万细胞/ml。将其结果示于图9。
如图9所示，将培养时间设为72小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约114万，将培养时间设为216小时时的细胞密度(细胞/ml)为约350万。
(比较例9)
使用比较例2的细胞培养膜制造2个细胞培养容器，使用各细胞培养容器，进行通过不同的培养时间的细胞培养试验。
细胞培养容器的尺寸、培养液、培养细胞、初始细胞密度的各条件，与实施例8同样，仅仅形成细胞培养容器的细胞培养膜与实施例8不同。将其结果示于图9。
如图9所示，将培养时间设为72小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约100万，将培养时间设为216小时时的回收时细胞密度(细胞/ml)为约301万。
如以上的结果所示，培养时间为72小时的情况下，使用实施例8的细胞培养容器时的细胞密度，相对于使用比较例9中示出的细胞培养容器的情况下的细胞密度而言，增大约14％。另外，培养时间为216小时的情况下，使用实施例8的细胞培养容器时的细胞密度，相对于使用比较例9中示出的细胞培养容器的情况下的细胞密度而言，增大约16％。
由此可知，通过使用在本发明的细胞培养膜的密度范围内的比较高密度的基材以及外层形成的细胞培养容器进行培养的情况下，与通过由密度大于该基材、并且密度小于外层的单层膜构成的细胞培养容器进行培养的情况相比，能够提高细胞培养效率。
本发明不限于以上的实施方式和实施例，在本发明的范围内，当然可以实施各种变更。
例如，第二实施方式中，作为基材1使用单独不能操作的密度的聚乙烯类树脂，将其夹入内层2与外层3之间，能够进行使透气性进一步提高等的适当变更。
产业上的可利用性
本发明能够适当利用于使用细胞培养容器、大量培养细胞的情况。

Claims (9)

1.一种多层膜，其是用于形成细胞培养容器的多层膜，其特征在于，具有：
含有密度0.87g/cm3～0.90g/cm3的聚乙烯类树脂的基材，和
含有密度0.896g/cm3～0.93g/cm3的聚乙烯类树脂的形成细胞培养面的内层。
2.根据权利要求1所述的多层膜，其特征在于，是至少具有三层的多层膜，具有含有密度0.886g/cm3～0.93g/cm3的聚乙烯类树脂的外层。
3.根据权利要求1或2所述的多层膜，其特征在于，基材的聚乙烯类树脂的密度为0.87g/cm3～0.885g/cm3。
4.根据权利要求1或2所述的多层膜，其特征在于，基材的厚度相对于多层膜的厚度为60％以上。
5.根据权利要求1或2所述的多层膜，其特征在于，氧气透过系数在37℃-80％RH的条件下为750ml·mm/m2·day·atm以上。
6.根据权利要求1或2所述所述的多层膜，其特征在于，二氧化碳透过系数在37℃-80％RH的条件下为2100ml·mm/m2·day·atm以上。
7.根据权利要求1或2所述的多层膜，其特征在于，形成细胞培养面的内层不含抗粘连剂和/或滑爽剂和/或润滑剂。
8.一种细胞培养容器，其特征在于，由权利要求1～7中任一项所述的多层膜形成。
9.根据权利要求8所述的细胞培养容器，其特征在于，形成容器的多层膜的厚度为150μm以下。
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