CN103012398A - 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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CN103012398A CN2012103350667A CN201210335066A CN103012398A CN 103012398 A CN103012398 A CN 103012398A CN 2012103350667 A CN2012103350667 A CN 2012103350667A CN 201210335066 A CN201210335066 A CN 201210335066A CN 103012398 A CN103012398 A CN 103012398A
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Abstract

本发明涉及咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐，以及它们作为癌症治疗剂特别是作为mTOR和/或PI3K-激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新型咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为癌症治疗剂特别是作为mTOR和/或PI3K-激酶抑制剂的用途。
背景技术
在过去的半个世纪中，针对肿瘤治疗的研究取得了多方面的进展。随着对肿瘤基因学和生物学研究的不断深入，多个细胞内肿瘤相关的关键信号通路被发现。肿瘤细胞依赖这些通路实现胞外信号的胞内转导，调节自身持续增殖、浸润转移和抗凋亡等活动，一方面维持其恶性表型特征，另一方面通过调节特定基因及其蛋白产物对治疗产生耐受。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)—AKT—哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路作为最主要的信号通路之一，已成为肿瘤药物开发的优选靶标。
PI3K-AKT-mTOR通路作为细胞内关键的信号通路，通过多种受体信号激活后参与细胞周期性生长、蛋白质合成、能量代谢以及存活凋亡等多个过程的精细调节。
磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)，属于脂激酶家族，依照其结构特征和底物选择性可以将其划分为3类。其中对1类PI3K研究最为深入，该类PI3K为异二聚体蛋白，分别由p110和p85蛋白亚基构成，每个亚基又存在有不同的亚型，如p110α，p110β，p85α，p85β等。其中p85调节亚基通过与受体酪氨酸激酶的相互作用而被磷酸化激活，进而p110催化亚基将磷脂酰肌醇二磷酸(PI2P)转化为磷脂酰肌醇三磷酸(PI3P)，后者则可以进一步激活多个下游信号分子，完成胞外信号的继续传导。
AKT，又被称为蛋白激酶B(protein Kinase B)，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K主要的下游效应分子。由PI3K生成的磷脂酰肌醇三磷酸可以诱使胞内的AKT和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)定位于细胞膜内侧并与之结合。活化的PDK1通过和mTOR复合物2共同作用，使AKT磷酸化并达到活性最大化。AKT作为整个PI3K-AKT-mTOR信号的中枢性环节，依靠其激酶活性调节多个下游信号，完成对诸如蛋白质合成，细胞增殖等过程的调节，使其成为重要的潜在靶点之一。
PI3K-AKT-mTOR信号的另一关键组成是哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，它属于四级(Class IV)PI3K激酶，与1类PI3K的p110亚基有着相似的分子结构。mTOR通过与不同蛋白分子结合以两种不同的复合物形式存在，mTORC1和mTORC2。mTORC1位于AKT下游；而mTORC2则在其他机制作用下激活并参与AKT活性的调节。AKT通过磷酸化TSC蛋白(tuberous sclerosis)而弱化TSC蛋白对mTORC1的抑制作用，使得mTORC1通过GTPase得以活化。激活的mTOR进一步通过核糖体蛋白激酶p70S6K和转录调节蛋白4EBP1等实现对特定基因的转录和翻译，从而最终完成传导过程，实现细胞对胞外信号的响应。
PI3K-AKT-mTOR作为细胞功能的关键调节通路，其异常信号与原癌基因的活化有着密切的联系，对肿瘤的发生、发展过程均有着关键性的影响。作为肿瘤细胞中最常见的异常信号通路，由基因突变造成PI3K调节蛋白PTEN异常、AKT过量表达或过度活化等均能导致持续活化的PI3K信号。这些突变在多种实体肿瘤，如乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、消化道肿瘤等都普遍存在，并且与治疗耐受和不良预后紧密相关。因此可以预期，通过开发小分子化合物实现对PI3K、AKT和mTOR的抑制作为肿瘤治疗药物具有良好的开发前景。
对于PI3K-AKT-mTOR信号通路而言，目前已经有多个单独抑制PI3K，AKT，mTOR活性或PI3K/mTOR双重抑制的化合物处于开发和临床试验阶段。如BEZ235是针对PI3K和mTOR的双靶点小分子抑制剂，现正处在针对乳腺癌的临床I/II实验阶段。而对PI3K/mTOR/Pim-1抑制剂S F1126的研究显示其对弥漫大B细胞淋巴瘤和某些实体瘤均有一定活性，目前也正处于临床I期阶段。目前公开了一系列的mTOR和/或PI3K激酶抑制剂的专利申请，其中包括WO2003097641、WO2005054237、WO2010038165及WO2011022439。
为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对PI3K-AKT-mTOR信号通路的抑制剂，特别是多靶点抑制剂。本发明将提供一种新型结构的mTOR/PI3K激酶抑制剂，并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性，并表现出优异的抗肿瘤细胞增殖的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新型咪唑并喹啉类衍生物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐：
其中：
Y选自O或S，优选为O；
R1选自氢原子或烷基；
R2选自氢原子或烷基；
R3选自烷基或-OR7，其中所述烷基被一个或多个选自氧代、羧基、-C(O)NR8R9的取代基所取代；
或者，R2和R3形成一个3～8元环，其中所述3～8元环任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R4选自氢原子、烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、氰基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-OR10、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基或卤素；
R6选自氢原子、卤素、氰基、烷基或-NR8R9；
R7选自环烷基或杂环基；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
n为0或1。
进一步，在本发明优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R4选自炔基或杂芳基，其中所述炔基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、氰基、烯基、炔基、杂芳基、-OR10、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代，R8、R9和R10的定义如上通式(I)中所述。
进一步，在本发明优选的的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R4选自吡啶基或喹啉基，其中所述吡啶基或喹啉基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-OR10、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代，R8、R9和R10的定义如上通式(I)中所述。
进一步，在本发明优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R1为烷基，优选为甲基。
进一步，在本发明优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中n为0。
在本发明另一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其包括一种通式(II)所示的化合物或其可药用盐：
Figure BDA00002123839400041
其中，R1-R4，n的定义如通式I中所定义。
在本发明另一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其包括一种通式(III)所示的化合物或其可药用盐：
Figure BDA00002123839400042
其中：
R11各自独立地选自烷基、烷氧基、氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯；
m为0、1、2、3或4；
R1，R4，n的定义如通式I中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其包括一种通式(IV)所示的化合物或其可药用盐：
Figure BDA00002123839400051
其中：R1，R3，R4，n的定义如通式I中所定义。
进一步，在本发明优选的实施方案中，一种通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R3为-OR7，R7为杂环基。
另外，本发明涉及一种通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure BDA00002123839400052
其可作为制备化合物(I)的中间体，其中：
Y选自O或S，优选为O；
R1选自氢原子或烷基；
R2选自氢原子或烷基；
R3选自烷基或-OR7，其中所述烷基被一个或多个选自氧代、羧基、-C(O)NR8R9的取代基所取代；
或者，R2和R3形成一个3～8元环，其中所述3～8元环任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R4选自氢原子、烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-OR10、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基或卤素；
R6选自氢原子、卤素、氰基、烷基或-NR8R9；
R7选自环烷基或杂环基；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
n是0或1；
X是卤素。
本发明进一步涉及一种制备所述通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物与R4取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下，经催化剂催化，在适合的溶剂中进行反应，得到通式(I)化合物。
提供碱性的条件包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯/碳、
所用溶剂包括但不限于：二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
通式(IA)中，X选自卤素；n、R1～R6的定义如通式(I)中中所述。
本发明典型的化合物包括，但不限于：
Figure BDA00002123839400062
Figure BDA00002123839400081
Figure BDA00002123839400091
Figure BDA00002123839400101
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备抑制mTOR和/或PI3K-激酶的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
本发明还涉及一种治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及一种抑制mTOR和/或PI3K-激酶活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
换言之，本发明涉及一种治疗癌症或组织增生类疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
本发明还涉及作为治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物的通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及作为抑制mTOR和/或PI3K-激酶活性的药物的通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及作为治疗癌症或组织增生类疾病的药物的通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种娇味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和娇味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、娇味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、娇味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明详述
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选C3-12的环烷基，更优选C3-10的环烷基，最优选C3-5的环烷基。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA00002123839400141
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA00002123839400142
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA00002123839400151
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9、-S(O)mNR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)mR10。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选C2-6炔基，更优选C2-3炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选C3-10的杂环烷基；最优选C4-5的杂环烷基。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA00002123839400162
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA00002123839400171
等。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，其为具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，如吡啶基、喹啉基；更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA00002123839400173
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”指=O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基的定义如上所述。
术语“吡啶基”指-
术语“喹啉基”指-
Figure BDA00002123839400182
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明的合成方法
为了完成本发明的合成目的，本发明采用如下的合成技术方案：
Figure BDA00002123839400191
苯胺类化合物(a)与卤素、硝基取代的喹啉类化合物(b)在酸性条件下溶剂中反应得到卤素、硝基取代的喹啉类化合物(c)，进而卤素、硝基取代的喹啉类化合物(c)在溶剂中经还原剂还原得到卤素、氨基取代的喹啉类化合物(d)，卤素、氨基取代的喹啉类化合物(d)在碱性条件下，溶剂中与卤素取代的甲酸酯反应得到卤素取代的咪唑并喹啉酮(IIB)，卤素取代的咪唑并喹啉酮(IIB)任选在碱性条件下溶剂中烷基化得到了卤素、烷基取代的咪唑并喹啉酮(IIA)，卤素、烷基取代的咪唑并喹啉酮(IIA)与R4取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下，溶剂中经催化剂催化进行反应，得到通式(II)化合物。
提供酸性的条件包括但不限于甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸。
碱性的条件包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯。
催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯/碳、兰尼镍。
还原剂包括但不限于氢气、铁粉、锌粉。
所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
各通式中，X各自独立地选自卤素；n、R1～R4的定义与通式(I)的定义相同。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)检测反应使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层色谱法分离纯化产品使用的硅胶板采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
碱性氧化铝柱一般使用国药层析用FCP200~300目碱性氧化铝为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司处购买。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等碱性或醋酸等酸性试剂进行调节。
实施例1
3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮
Figure BDA00002123839400211
第一步
5-溴-2-[[(E)-2-硝基乙烯基]氨基]苯甲酸
将2-氨基-5-溴-苯甲酸1a(17.50g，81mmol)溶解于670mL水和85mL 37%盐酸的混合液中，室温搅拌反应6小时，真空抽滤得溶液以备用。将硝基甲烷(49.40g，810mmol)慢慢滴加入10g冰和38.4g氢氧化钠的混合液中，0℃搅拌反应35分钟，室温搅拌反应45分钟，滴加至100g冰水和119mL 37%盐酸的混合液中，再与预制的1a的溶液混合，搅拌12小时。过滤，得黄色固体，真空干燥得到标题产物粗品5-溴-2-[[(E)-2-硝基乙烯基]氨基]苯甲酸1b(40g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
6-溴-3-硝基-3H-喹啉-4-酮
将粗品5-溴-2-[[(E)-2-硝基乙烯基]氨基]苯甲酸1b(19.20g，67mmol)和乙酸钾(9.80g，100mmol)加入至200mL乙酸酐中，120℃搅拌反应3.5小时。冷却至室温，置于冰箱12小时，真空抽滤，滤饼依次用乙酸(50mL)、水洗涤(50mL)，50℃真空干燥，得到标题产物粗品6-溴-3-硝基-3H-喹啉-4-酮1c(6.90g，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉
将粗品6-溴-3-硝基-3H-喹啉-4-酮1c(6.90g，26mmol)和1mL N，N-二甲基甲酰胺溶解于22mL氯化亚砜中，85℃搅拌反应4小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(7.10g，黑色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
5-[(6-溴-3-硝基-4-喹啉)胺基]茚满-1-酮
将5-氨基茚满-1-酮1e(430mg，2.92mmol)和粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(845mg，2.94mmol)溶解于17mL冰醋酸中，搅拌反应80分钟。加入20mL水，过滤，得到黄色沉淀，用水洗涤(5mL×2)，将固体溶解于100mL乙酸乙酯和四氢呋喃(V/V=1:1)混合溶剂中，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至9~10。分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品5-[(6-溴-3-硝基-4-喹啉)胺基]茚满-1-酮1f(828mg，黄色粉末)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):398.0[M+1]
第五步
5-[(3-氨基-6-溴-4-喹啉)胺基]茚满-1-酮
将粗品5-[(6-溴-3-硝基-4-喹啉)胺基]茚满-1-酮1f(1.05g，2.64mmol)溶解于25mL甲醇和四氢呋喃(V/V=1:1)混合溶剂中，加入兰尼镍(1.45g)，氢气置换五次，搅拌反应3小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(1mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用二氯甲烷洗涤(1mL×2)，过滤，得到标题产物粗品5-[(3-氨基-6-溴-4-喹啉)胺基]茚满-1-酮1g(720mg，黄色粉末)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):368.37[M+1]
第六步
8-溴-1-(1-茚满酮-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将粗品5-[(3-氨基-6-溴-4-喹啉)胺基]茚满-1-酮1g(400mg，1.09mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(0.2mL，1.44mmol)配成混合溶液，将氯甲酸三氯甲酯(395mg，1.33mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冰浴下，将上述混合溶液滴加入，冰浴下搅拌反应1小时。向反应液中滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用10mL乙酸乙酯和正己烷(V/V=1:1)混合溶剂洗涤，过滤，得到标题产物粗品8-溴-1-(1-茚满酮-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮1h(260mg，黄色粉末)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):396.37[M+1]
第七步
8-溴-3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将粗品8-溴-1-(1-茚满酮-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮1h(245mg，0.62mmol)溶解于22mL二氯甲烷中，加入四丁基溴化铵(21mg，0.07mmol)和碘甲烷(0.2mL，3.21mmol)，搅拌下，滴加21mL 0.15M氢氧化钠溶液，搅拌反应2小时。用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8-溴-3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮1i(329mg，黄色粉末)，产率：63.0%。
MS m/z(ESI):410.0[M+1]
第八步
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉
将3-溴喹啉1j(2.08g，10mmol)、双戊酰二硼(3.81g，15mmol)、1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(408.50mg，0.51mmol)和醋酸钾(2.45g，25mmol)溶解于50mL乙二醇二甲醚中，加热至80℃搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉1k(2g，黄色油状物)，产率：80.0%。
第九步
3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将8-溴-3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮1i(50mg，0.12mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉1k(65mg，0.25mmol)、四三苯基膦钯(7mg，cat.)和碳酸钠(28mg，0.26mmol)混悬于5mL二氧六环和水(V/V=4:1)混合溶剂中，加热至100℃搅拌反应1小时。加入10mL水和5mL乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮1(27mg，微黄色粉末)，产率：48.2%。
MS m/z(ESI):457.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.88(d,1H),8.35(d,1H),8.22(d,1H),8.13(d,1H),8.05-7.99(m,3H),7.90(d,1H),7.80-7.77(m,2H),7.68-7.65(t,1H),7.47(d,1H),3.65(s,3H),3.30-3.26(m,2H),2.81-2.79(m,2H)
实施例2
2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙酸
Figure BDA00002123839400241
第一步
2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈
将2-(4-硝基苯基)乙腈2a(20g，0.12mol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(52.50g，0.37mol)和四丁基溴化铵(1.99g，6mmol)，冰浴搅拌5分钟，再滴加氢氧化钠溶液至溶液由深红色变为紫色，室温搅拌反应12小时。萃取分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈2b(21.70g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-(4-氨基苯基)-2-甲基-丙腈
将粗品2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈2b(21.70g，0.11mol)、铁粉(63.90g，1.10mol)和冰醋酸(20.50g，0.34mol)溶解于200mL无水甲醇中，回流搅拌反应5小时，原料未完全反应，补加冰醋酸(8g，0.13mol)，继续反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，加入200mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-(4-氨基苯基)-2-甲基-丙腈2c(20g，红棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):161.1[M+1]
第三步
2-[4-[(6-溴-3-硝基-4-喹啉)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈
将粗品2-(4-氨基苯基)-2-甲基-丙腈2c(6.80g，0.076mol)和粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(12.17g，0.076mol)溶解于50mL冰醋酸中，加热至100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，滴加饱和碳酸钾溶液调节pH值至9。萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用减压柱纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[(6-溴-3-硝基-4-喹啉)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈2d(5.30g，黄色固体)，产率：30.5%。
第四步
2-[4-[(3-氨基-6-溴-4-喹啉)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈
将2-[4-[(6-溴-3-硝基-4-喹啉)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈2d(5.30g，13mmol)溶解于120mL甲醇中，加入乙酸(2.30g，39mmol)，搅拌下加入铁粉(7.20g，0.13mol)，回流反应5小时。反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-[4-[(6-溴-3-硝基-4-喹啉)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈2e(3.80g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
2-[4-(8-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈
将粗品2-[4-[(6-溴-3-硝基-4-喹啉)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈2e(3.80g，9.90mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(2.8mL，19.90mmol)配成混合溶液，将氯甲酸三氯甲酯(3g，14.90mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冰浴下搅拌5分钟。再将上述混合溶液滴加入，冰浴下搅拌反应1小时。向反应液中滴加20mL水淬灭反应，析出固体，真空抽滤，得到标题产物粗品2-[4-(8-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(3.40g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈
将粗品2-[4-[(8-溴-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(3.40g，8.30mmol)溶解于80mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(1.80g，12.50mmol)和四丁基溴化铵(0.13g，0.40mmol)，搅拌下，滴加0.16M氢氧化钠溶液80mL，搅拌反应12小时。萃取分液，有机相用水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2g(2g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第七步
3-喹啉硼酸
-78℃下，将3-溴喹啉2h(30g，144mmol)和硼酸三异丙酯(32.50g，173mmol)溶解于200mL四氢呋喃中，0℃下，滴加58mL2.5M正丁基锂，搅拌反应2小时。滴加2M盐酸调节pH值至2，萃取分液，水相用乙酸乙酯洗涤(100mL×4)，浓缩水相，得到标题产物粗品3-喹啉硼酸2i(40g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):174.1[M+1]
第八步
2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
将粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2g(11.50g，27.30mmol)溶解于200mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.60g，cat.)，加热至95℃，加入100mL含3-喹啉硼酸2i(10g，35.50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，再加入75mL含碳酸钠(14.50g，136.50mmol)的水溶液，保持95℃搅拌反应4小时。冷却至室温，将反应液倒入1L冰水中，过滤，滤饼用水洗涤(50mL×2)，收集滤饼，用二氯甲烷溶解，用棉花过滤，收集滤液，减压浓缩，用200mL乙酸乙酯打浆过滤2次。滤饼用100mL二氯甲烷打浆后过滤。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈2j(5.10g，淡黄色固体)，产率：39.8%。
MS m/z(ESI):470.2[M+1]
第九步
2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙酸
将2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈2j(300mg，0.64mmol)溶解于6mL浓硫酸和水(V/V=1:1)混合溶剂中，加热至85℃搅拌反应48小时。反应液加入100mL水，用乙酸乙酯洗涤(50mL)，滴加100mL碳酸氢钠溶液调节水相pH值至8，乙酸乙酯洗涤(50mL)，滴加10mL乙酸调节pH值至5，有白色固体析出，过滤，依次用水(100mL)、乙酸乙酯洗涤(20mL)，真空干燥，得到标题产物2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙酸2(50mg，白色粉末)，产率：16.0%。
MS m/z(ESI):489.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.20-9.26(m,2H),8.97(s,1H),8.25-8.33(m,3H),8.16(d,1H),8.08(d,1H),7.88(d,1H),7.53-7.66(m,5H),3.31(s,3H),1.44(s,6H)
实施例3
8-[6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
Figure BDA00002123839400271
第一步
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺3a(1.23g，5.10mmol)、双戊酰二硼(1.94g，7.65mmol)、1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(373mg，0.51mmol)和醋酸钾(1g，10.20mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚中，加热至80℃搅拌反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺3b(1.23g，白色固体)，产率：83.6%。
MS m/z(ESI):289.1[M+1]
第二步
8-[6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将8-溴-3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮1i(50mg，0.12mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺3b(40mg，0.14mmol)、四三苯基膦钯(7mg，cat.)和碳酸钠(26mg，0.25mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V=4:1)混合溶剂中，100℃搅拌反应1小时。加入10mL水和5mL乙酸乙酯洗涤，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8-[6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮3(23mg，微黄色粉末)，产率：38.3%。
MS m/z(ESI):490.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(s,1H),8.36(d,1H),8.10(d,1H),7.98-7.92(m,3H),7.73(d,1H),7.49(d,1H),7.17(d,1H),6.72(s,2H),3.62(s,3H),3.27-3.24(m,2H),2.81-2.67(m,2H)
实施例4
N-环丙基-2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙酰胺
将2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙酸2(15mg，0.03mmol)溶解于2mL氯化亚砜中，，滴加1滴N，N-二甲基甲酰胺，回流搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，加入2mL含环丙基胺(5.20mg，0.09mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应16小时。加入5mL饱和碳酸氢钠溶液和3mL二氯甲烷，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取(3mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到浅黄色固体，加入2mL乙酸乙酯充分搅拌后过滤，得到标题产物N-环丙基-2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙酰胺4(11mg，白色固体)，产率：67.9%。
MS m/z(ESI):528.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.84(s,1H),8.65(d,1H),8.25(d,2H),8.09(d,1H),7.94(d,1H),7.87(d,1H),7.74(d,1H),7.60-7.62(m,4H),7.55(d,1H),6.61(s,1H),3.73(s,3H),2.67-2.70(m,1H)1.66(s,6H),0.55-0.57(m,2H),0.30-0.32(m,2H)
实施例5
N-(2-羟基乙基)-2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙酰胺
Figure BDA00002123839400282
将2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙酸2(25mg，0.05mmol)溶解于2mL氯化亚砜中，滴加1滴N,N-二甲基甲酰胺，回流搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，加入2mL含2-氨基乙醇(9.16mg，0.15mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应1小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-羟基乙基)-2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙酰胺5(10mg，白色固体)，产率：38.5%。
MS m/z(ESI):532.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.01(s,1H),8.73(s,1H),8.38(s,1H),8.17(d,1H),7.99-8.02(m,3H),7.76(s,1H),7.61-7.65(m,4H),7.56(s,1H),7.31(s,1H),3.60(s,3H),3.39-4.12(m,2H),315-3.18(m,2H),1.57(s,6H)
实施例6
1-乙基-3-[5-[3-甲基-2-氧代-1-(1-茚满酮-5-基)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]-2-吡啶]脲
Figure BDA00002123839400291
第一步
1-(5-溴-2-吡啶)-3-乙基-脲
将5-溴吡啶-2-胺6a(1g，5.78mmol)溶解于5mL三氯甲烷中，加入异氰酸乙酯(0.43g，6.07mmol)，微波110℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用5mL乙酸乙酯和正己烷(V/V=1:1)混合溶剂洗涤，过滤，滤饼真空干燥，得到标题产物粗品1-(5-溴-2-吡啶)-3-乙基-脲6b(1.10g，灰白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):246.31[M+1]
第二步
1-乙基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-吡啶]脲
将粗品1-(5-溴-2-吡啶)-3-乙基-脲6b(0.94g，3.85mmol)、双戊酰二硼(1.17g，4.62mmol)、1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(281mg，0.39mmol)和醋酸钾(754mg，7.70mmol)溶解于8mL乙二醇二甲醚中，加热至80℃搅拌反应2小时。过滤，加入5mL水和10mL乙酸乙酯洗涤，萃取分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-乙基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-吡啶]脲6c(230mg，黄色粉末)，产率：20.5%。
MS m/z(ESI):292.31[M+1]
第三步
1-乙基-3-[5-[3-甲基-2-氧代-1-(1-茚满酮-5-基)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]-2-吡啶]脲
将8-溴-3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮1i(43mg，0.11mmol)、1-乙基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-吡啶]脲6c(34mg，0.12mmol)、四三苯基膦钯(6mg，cat.)和碳酸钠(23mg，0.22mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V=4:1)混合溶剂中，90℃搅拌反应2小时。加入10mL水和10mL乙酸乙酯洗涤，萃取分液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-乙基-3-[5-[3-甲基-2-氧代-1-(1-茚满酮-5-基)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]-2-吡啶]脲6(20mg，微黄色粉末)，产率：38.5%。
MS m/z(ESI):493.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),9.03(s,1H),8.13-8.11(m,2H),7.98-7.95(m,2H),7.91-7.89(m,1H),7.77-7.67(m,3H),7.44(d,1H),7.19(d,1H),3.36(s,3H),3.27-3.25(m,2H),3.21-3.18(m,2H),2.82-2.76(m,2H),1.12-1.09(m,3H)
实施例7
1-[5-[1-(1,1-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-乙基-脲
Figure BDA00002123839400301
第一步
N-茚满-5-基乙酰胺
冰水浴下，将茚满-5-胺7a(24.60g，0.18mol)溶解于300mL二氯甲烷中，加入三乙胺(24.20g，0.24mol)，滴加100mL含乙酰氯(17.40g，0.22mol)的二氯甲烷溶液，加毕升至室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入50mL水和50mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用30mL正己烷和乙酸乙酯(V/V=2:1)混合溶剂洗涤，过滤，真空干燥，得到粗品标题产物N-茚满-5-基乙酰胺7b(28.10g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):176.1[M+1]
第二步
N-(1-氧茚满-5-基)乙酰胺
将粗品N-茚满-5-基乙酰胺7b(27g，0.15mol)溶解于250mL乙酸，升温至75℃，分批加入三氧化铬(30.80g，0.31mol)，搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用50mL正己烷和乙酸乙酯(V/V=4:1)混合溶剂洗涤，过滤，真空干燥，得到标题产物粗品N-(1-氧茚满-5-基)乙酰胺7c(9g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):190.1[M+1]
第三步
N-(1，1-二甲基茚满-5-基)乙酰胺
干冰丙酮浴冷却(-40℃)下，将四氯化钛(0.78mL，6.99mmol)和二甲基锌(8.8mL，10.56mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌1小时，加入18mL含粗品N-(1-氧茚满-5-基)乙酰胺7c(660mg，3.50mmol)的二氯甲烷溶液，自然升至室温搅拌反应20小时。加入冰水20mL淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-(1,1-二甲基茚满-5-基)乙酰胺7d(203mg，白色固体)，产率：28.6%。
第四步
1,1-二甲基茚满-5-胺
将N-(1,1-二甲基茚满-5-基)乙酰胺7d(203mg，1mmol)溶于4mL 6M氯化氢溶液，升温至80℃，搅拌4小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1,1-二甲基茚满-5-胺7e(161mg，棕色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):162.3[M+1]
第五步
6-溴-N-(1,1-二甲基茚满-5-基)-3-硝基-喹啉-4-胺
将粗品1,1-二甲基茚满-5-胺7e (161mg，1mmol)和粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d (288mg，1mmol)溶解于6mL冰醋酸中，搅拌反应2小时。加入10mL水，过滤，滤饼用水洗涤(2mL×3)，滤饼溶解于10mL四氢呋喃和乙酸乙酯(V/V=1:1)混合溶剂中，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，萃取分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N-(1，1-二甲基茚满-5-基)-3-硝基-喹啉-4-胺7f(374mg，黄色粉末)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):414.0[M+1]
第六步
6-溴-N4-(1,1-二甲基茚满-5-基)喹啉-3,4-二胺
将粗品6-溴-N-(1,1-二甲基茚满-5-基)-3-硝基-喹啉-4-胺7f(135mg，0.33mmol)溶解于6mL四氢呋喃和甲醇(V/V=1:1)混合溶剂中，加入兰尼镍(150mg，含水)，氢气置换五次，搅拌反应45分钟。过滤，用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N4-(1，1-二甲基茚满-5-基)喹啉-3,4-二胺7g(72mg，黄色粉末)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):384.1[M+1]
第七步
8-溴-1-(1,1-二甲基茚满-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将粗品6-溴-N4-(1,1-二甲基茚满-5-基)喹啉-3,4-二胺7g(72mg，0.19mmol)溶解于4mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(0.03mL，0.22mmol)配成混合溶液，将氯甲酸三氯甲酯(62mg，0.21mmol)溶解于2mL二氯甲烷，冰浴下，再将上述混合溶液滴加入，搅拌反应30分钟。向反应液中滴加5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-溴-1-(1,1-二甲基茚满-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮7h (85mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):408.1[M+1]
第八步
8-溴-1-(1,1-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将粗品8-溴-1-(1,1-二甲基茚满-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮7h(83mg，0.20mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(0.04mL，0.64mmol)和四丁基溴化铵(7mg，0.02mmol)，搅拌下，滴加4mL 0.15M氢氧化钠溶液，搅拌反应2.5小时。萃取分液，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8-溴-1-(1,1-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮7i(40g，黄色固体)，产率：47.0%。
MS m/z(ESI):424.0[M+1]
第九步
1-[5-[1-(1,1-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-乙基-脲
将8-溴-1-(1,1-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮7i(40mg，0.10mmol)、1-乙基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-吡啶]脲6b(34mg，0.12mmol)、四三苯基膦钯(6mg，cat.)和碳酸钠(20mg，0.19mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V=4:1)混合溶剂中，加热至95℃搅拌反应2小时。反应液加入10mL水和10mL乙酸乙酯搅拌洗涤，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[5-[1-(1,1-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-乙基-脲7(20mg，微黄粉末)，产率：41.6%。
MS m/z(ESI):507.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.32(s,1H),8.97(s,1H),8.13-8.07(m,3H),7.90(d,1H),7.68(d,1H),7.52-7.48(m,2H),7.41(d,1H),7.36(d,1H),7.10(d,1H),3.61(s,3H),3.22-3.20(m,2H),3.01-2.97(m,2H),2.04-1.99(m,2H),1.38(d,6H),1.14-1.10(m,3H)
实施例8
8-[6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1,1-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
Figure BDA00002123839400331
将8-溴-1-(1,1-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮7i(70mg，0.17mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺3g(52mg，0.18mmol)、四三苯基膦钯(10mg，cat.)和碳酸钠(36mg，0.34mmol)溶解于6mL二氧六环和水(V/V=5:1)混合溶剂中，95℃搅拌反应1.5小时。加入10mL水和5mL乙酸乙酯洗涤，用乙酸乙酯萃取(6mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8-[6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1,1-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮8(60mg，微黄粉末)，产率：72.3%。
MS m/z(ESI):504.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.18(d,1H),8.06(d,1H),7.86(d,1H),7.67(d,1H),7.45-7.39(m,3H),7.12(d,1H),6.66(s,2H),3.60(s,3H),2.98-2.94(m,2H),2.03-1.99(m,2H),1.32(d,6H)
实施例9
3-甲基-1-[4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
Figure BDA00002123839400341
第一步
6-溴-N-(4-氟苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺
将粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(2.90g，10mmol)溶解于50mL冰醋酸中，滴加4-硝基苯胺(1.22g，11mmol)，搅拌反应3小时。加入100mL水，过滤，滤饼用水洗涤(2mL×3)，滤饼溶解于200mL四氢呋喃和乙酸乙酯(V/V=1:1)混合溶剂中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL)，萃取分液，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物6-溴-N-(4-氟苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺9a(3.30g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
6-溴-N4-(4-氟苯基)喹啉-3,4-二胺
将粗品6-溴-N-(4-氟苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺9a(3.30g，9.10mmol)溶解于100mL四氢呋喃和甲醇(V/V=1:1)混合溶剂中，加入兰尼镍(1.20g，含水)，氢气置换五次，搅拌反应12小时。过滤，用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物6-溴-N4-(4-氟苯基)喹啉-3,4-二胺9b(2.56g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
8-溴-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
冰浴下，将三光气(2.50g，8.47mmol)溶解于60mL二氯甲烷，滴加40mL含粗品6-溴-N4-(4-氟苯基)喹啉-3,4-二胺9b(2.56g，7.70mmol)和三乙胺(1.3mL，9.24mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌反应12小时。用50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物8-溴-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮9c(2.0g，浅黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):360.1[M+1]
第四步
8-溴-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将粗品8-溴-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮9c(2g，5.90mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(0.75mL，14.70mmol)和四丁基溴化铵(190mg，0.59mmol)，搅拌下，滴加20mL含氢氧化钠(588mg，14.70mmol)的水溶液，搅拌反应12小时。萃取分液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物8-溴-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮9d(2.50g，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):374.2[M+1]
第五步
8-溴-3-甲基-1-[4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将氧杂环丁-3-醇(30mg，0.27mmol)溶解于5mL二甲基亚砜中，加入氢化钠(11mg，60%)，搅拌下，再加入粗品-溴-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮9d(50mg，0.14mmol)，搅拌反应12小时，再升至80℃反应12小时。加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物8-溴-3-甲基-1-[4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮9e(50mg，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):426.0[M+1]
第六步
3-甲基-1-[4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]-8-(3-喹啉)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉1k(50mg，0.14mmol)、粗品8-溴-3-甲基-1-[4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]咪唑[4,5-c]喹啉-2-酮9e(50mg，0.12mmol)、四三苯基膦钯(20mg，cat.)和碳酸钠(40mg，0.23mmol)溶解于4mL二氧六环和水(V/V=3:1)混合溶剂中，加热至110℃搅拌反应3小时。冷却至室温，加入20mL二氯甲烷，萃取分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-甲基-1-[4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮9(10mg，黄色固体)，产率：12.5%。
MS m/z(ESI):475.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(s,1H),8.85(d,1H),8.60(d,1H),8.38(s,1H),8.16(d,1H),8.10(d,1H),7.98-8.05(m,2H),7.90(t,1H),7.65-7.70(m,2H),7.62(d,1H),7.45-7.55(m,1H),7.15(d,1H),5.45(t,1H),4.98(t,2H),4.65(t,2H),3.60(s,3H)
实施例10
2-(4-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N-环丙基-2-甲基丙酰胺
Figure BDA00002123839400361
第一步
2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙酸
将2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基-丙腈2g(2.50g,5.94mmol)置于反应瓶中，加入20mL浓硫酸和水(V/V=1:1)混合溶剂，升温100℃反应12小时，加入20mL乙酸乙酯，滴加饱和碳酸钾溶液调节反应液pH值至5～6，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(20mL)，真空干燥，得到标题产物粗品2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙酸10a(1.80g,灰色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N-环丙基-2-甲基-丙酰胺
将粗品2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙酸10a(150mg,0.34mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(168mg,0.44mmol)和环丙基胺(39mg,0.68mmol)，搅拌反应12小时，减压浓缩，有固体析出，加入2mL乙酸乙酯，搅拌20分钟，过滤，滤饼真空干燥，得到标题产物粗品2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-n-环丙基-2-甲基-丙酰胺10b(150mg,灰色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):479.1[M+1]
第三步
2-(4-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N-环丙基-2-甲基丙酰胺
将粗品2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N-环丙基-2-甲基-丙酰胺10b(150mg,0.31mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺3b(108mg,0.74mmol)溶解于2mL二氧六环和水(V/V=4:1)混合溶剂中，加入四三苯基膦钯(36mg,cat.)和碳酸钠(66mg,0.62mmol)，微波80℃反应20分钟，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N-环丙基-2-甲基丙酰胺10(55mg,浅黄色固体)，产率：31.7%。
MS m/z(ESI):561.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.87(s,1H),8.04(d,1H),7.96(d,1H),7.75(d,1H),7.59(d,1H),7.51-7.49(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.55(s,2H),3.49(s,3H),2.62(m,1H),1.40(s,6H),0.46(m,2H),0.29(m,2H)
实施例11
2-(4-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)-2-甲基丙酰胺
Figure BDA00002123839400371
第一步
2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)-甲基丙酰胺
将2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙酸10a(230mg,0.52mmol)和2-氨基乙醇(38mg,0.63mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(100mg,0.79mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(239mg,0.63mmol)，搅拌反应12小时，减压浓缩，用正己烷和乙酸乙酯(V/V=1:3)混合溶剂洗涤(3mL)，搅拌20分钟，过滤，滤饼真空干燥，得到标题产物粗品2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)-甲基丙酰胺11a(220mg,灰色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):485.2[M+1]
第二步
2-(4-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)-2-甲基丙酰胺
将2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)-甲基丙酰胺11a(200mg,0.41mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺3b(143mg,0.50mmol)溶解于2.5mL二氧六环和水(V/V=4:1)混合溶剂中，加入四三苯基膦钯(48mg,cat.)和碳酸钠(88mg,0.83mmol)，微波80℃反应20分钟，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)-2-甲基丙酰胺11(70mg,黄色固体)，产率：30.0%。
MS m/z(ESI):565.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.12(d,1H),8.05(d,1H),7.87(s,1H),7.71(s,1H),7.59(m,5H),7.10(d,1H),6.68(s,2H),4.78(m,1H),3.59(s,3H),3.17(m,2H),2.50(m,2H),1.55(s,6H)
实施例12
2-(4-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺
Figure BDA00002123839400381
第一步
2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺
将2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙酸10a(200mg,0.46mmol)置于反应瓶中，加入3mL二氯甲烷和N，N-二异丙基乙胺(88mg,0.68mmol)，不完全溶解，再加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(220mg,0.58mmol)和0.28mL 2M甲胺的甲醇溶液，搅拌反应2小时，减压浓缩，残余物真空干燥，得到标题产物粗品2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺12a(400mg,黄色粘稠物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
2-(4-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺
将粗品2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺12a(400mg,0.45mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺3b(157mg,0.55mmol)溶解于2.5mL二氧六环和水(V/V=4:1)混合溶剂中，加入四三苯基膦钯(52mg,cat.)和碳酸钠(96mg,0.91mmol)，微波80℃反应20分钟，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺12(100mg,黄色固体)，产率：41.1%。
MS m/z(ESI):535.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.15(s,1H),8.07(d,1H),7.87(d,1H),7.70(s,1H),7.61-7.57(m,4H),7.51(d,1H),7.14(d,1H),6.68(s,2H),3.60(s,3H),2.60(d,3H),1.54(s,6H)
实施例13
2-(4-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N，N，2-三甲基丙酰胺
Figure BDA00002123839400391
第一步
2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N，N，2-三甲基丙酰胺
将2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙酸10a(230mg,0.52mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(239mg,0.63mmol)和0.31mL 2M二甲胺的四氢呋喃溶液，搅拌反应4小时，减压浓缩，残余物真空干燥，得到标题产物粗品2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N，N，2-三甲基丙酰胺13a(440mg,灰色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
2-(4-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N，N，2-三甲基丙酰胺
将粗品2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N，N，2-三甲基丙酰胺13a(440mg,0.53mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺3b(181mg,0.63mmol)溶解于2.5mL二氧六环和水(V/V=4:1)混合溶剂中，加入四三苯基膦钯(61mg,cat.)和碳酸钠(111mg,1.05mmol)，微波80℃反应20分钟，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-N，N，2-三甲基丙酰胺13(84mg,黄色固体)，产率：29.3%。
MS m/z(ESI):549.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(s,1H),8.14(d,1H),8.08(d,1H),7.84(d,1H),7.76(d,1H),7.65(d,2H),7.45(d,2H),7.21(d,1H),6.68(s,2H),3.60(s,3H),2.50(s,6H),1.52(s,6H)
实施例14
8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(5-氧-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
第一步
6-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
于反应瓶中依次加入6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(1.20g,4.17mmol)，6-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(673mg,4.17mmol)和27mL乙酸，搅拌反应4小时，反应液中加入20mL水，搅拌，过滤，滤饼用水洗涤(5mL)，再将滤饼溶解于200mL乙酸乙酯和四氢呋喃(V/V=1:1)混合溶剂中，再滴加饱和碳酸氢钠溶液至溶液pH为8～9，静置分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮14a(1.37g,黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):414.0[M+1]
第二步
6-((3-氨基-6-溴-喹啉-4-基)氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
于反应瓶中依次加入粗品6-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮14a(1.37g,3.23mmol)，瑞尼镍(850mg,cat.)和30mL甲醇和四氢呋喃(V/V=1:1)的混合溶剂，氢气置换五次，搅拌反应1.5小时，反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL)，滤液用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物再用10mL二氯甲烷洗涤，过滤，滤饼干燥，得到标题产物粗品6-((3-氨基-6-溴-喹啉-4-基)氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮14b(325mg,黄色粉末)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):384.1[M+1]
第三步
8-溴-1-(5-氧-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将粗品6-((3-氨基-6-溴-喹啉-4-基)氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮14b(325mg,0.85mmol)和三乙胺(0.14mL,1.01mmol)溶解于20mL二氯甲烷中得到溶液A，将三光气(280mg,0.94mmol)溶解于10mL二氯甲烷中得到溶液B，0℃下将溶液A滴加到溶液B中，0℃下搅拌1小时，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，搅拌5分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-溴-1-(5-氧-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮14c(330mg,黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):410.0[M+1]
第四步
8-溴-3-甲基-1-(5-氧-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
依次将粗品8-溴-1-(5-氧-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮14c(330mg,0.81mmol)，碘甲烷(2.28mg,2.25mmol)和四丁基溴化铵(26mg,0.08mmol)溶解于17mL二氯甲烷中，加入0.15M氢氧化钠溶液(11mL,1.65mmol)，搅拌1.5小时，静止分层，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8-溴-3-甲基-1-(5-氧-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮14d(80mg,黄色固体)，产率：23.5%。
MS m/z(ESI):422.2[M+1]
第五步
8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(5-氧-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
于反应瓶中依次加入8-溴-3-甲基-1-(5-氧-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮14d(80mg,0.19mmol)，5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺3b(60mg,0.21mmol)，四三苯基膦钯(11mg,0.009mmol)和碳酸钠(41mg,0.39mmol)，再加入6mL二氧六环和1.8mL水，100℃下反应1.5小时，反应液加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取(8mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(5-氧-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮14(33mg,白色粉末)，产率：34.7%。
MS m/z(ESI):504.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(s,1H),8.36(d,1H),8.15(d,1H),8.09(d,1H),7.96(d,1H),7.72(d,1H),7.65(d.1H),7.50(d,1H),7.19(d,1H),6.73(s,2H),3.61(s,3H),3.02-3.07(m,2H),2.68-2.74(m,2H),1.98-2.03(m,2H)
实施例15
3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-8-(吡啶-2-基乙炔基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
Figure BDA00002123839400421
第一步
2-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶
将2-溴吡啶15a(0.66mL,6.89mmol)和乙炔基三甲基硅烷(750mg,7.65mmol)溶解于14mL四氢呋喃和16mL三乙胺中，加入双(三苯基膦)二氯化钯(97mg,0.138mmol)和碘化亚铜(26mg,0.136mmol)，搅拌反应2小时，反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mL)，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物2-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶15b(830mg,黄色油状物)，产率：69.2%。
MS m/z(ESI):177.2[M+1]
第二步
2-乙炔基吡啶
将2-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶15b(830mg,4.73mmol)溶解于15mL甲醇和14mL四氢呋喃中，加入碳酸钠(1.26g,11.89mmol)，搅拌反应1小时，反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-乙炔基吡啶15c (460mg,黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):104.2[M+1]
第三步
3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-8-(吡啶-2-基乙炔基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
于微波反应管中依次加入8-溴-3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮1i(21mg,0.05mmol)，粗品2-乙炔基吡啶15c(25mg,0.24mmol)，碘化亚酮(1mg,0.005mmol)，四正丁基碘化铵(2mg,0.005mmol)，0.06mL N，N-二异丙基乙胺和1.6mL二氧六环，氮气保护下加入三叔丁基膦(0.01mL,0.04mmol)和双(三苯基膦)合二氯化钯(4mg,0.005mmol)，120℃下反应2小时，反应液中加入4mL水和5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=10:1)混合溶剂，搅拌，分层，水相用二氯甲烷萃取(5mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-甲基-1-(1-茚满酮-5-基)-8-(吡啶-2-基乙炔基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮15(9mg,黑色固体粉末)，产率：40.9%。
MS m/z(ESI):431.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.59(d,1H),8.11(d,1H),7.93-7.95(m,2H),7.83-7087(m,1H),7.71-7.73(m,2H),7.53(d,1H),7.41-7.44(m,1H),7.35(d,1H),3.63(s,3H),3.28-3.24(m,2H),2.81-2.78(m,2H)
实施例16～20根据前面类似路线制备而得：
Figure BDA00002123839400431
Figure BDA00002123839400441
测试例：
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
本发明测试例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
测试例1、本发明化合物对mTOR激酶的活性抑制的测定
体外mTOR激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
本实验用K-LISATM mTOR(重组体)活性试剂盒(Activity Kit)，货号：CBA104，购于MERCK。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对mTOR激酶的抑制活性，测试化合物根据实验所需浓度溶解于二甲基亚砜中，将底物包被在微孔板上。配制1×缓冲液，用1×缓冲液稀释ATP和DTT得到200μM ATP和2000μM DTT溶液，将适量mTOR酶与1×缓冲液混合，终浓度2ng/μL。向每个微孔板中分别加入50μL ATP和DTT溶液，1μL测试化合物DMSO溶液(对照和空白中只加1μl纯DMSO)及50μL上述酶溶液(对照中只加50μL 1×缓冲液)。各管充分混匀后，于30℃孵育45分钟后，用洗液洗板，控干，重复3次，加入一抗，孵育1小时。用洗液洗板，控干，重复3次，加入二抗，孵育1小时。用洗液洗板，控干，重复3次，加入TMB，显色5～15分钟。加入终止液终止反应。在novostar酶标仪上，以450nm波长测吸光值。化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于mTOR活性的抑制数值计算得出。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1本发明化合物对mTOR激酶的活性抑制的IC50
  实施例编号   IC50(mTOR/Bio)(nM)
  2   23
  3   12
  4   82
  5   72
  8   8
  9   59
  10   13
  11   22
  12   9
  13   57
  14   2
  15   117
  18   80
结论：本发明实施例化合物对mTOR激酶增殖均有明显地抑制作用。
测试例2、本发明化合物对PI3K激酶活性的测定
体外PI3K激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对PI3K激酶的增殖抑制活性，测试化合物根据实验所需浓度溶解于二甲基亚砜。配制1×缓冲液，每10mL 1×缓冲液加10μL DTT。用1×缓冲液稀释ATP得到10μMATP溶液。将适量PIP2:PSLipid底物，p110a/p85a酶与1×缓冲液混合。往各EP管中分别加入50μl ATP溶液，1μL测试化合物DMSO溶液（对照和空白中只加1μL纯DMSO）及50μL上述酶-底物混合液（对照中只加50μL 1×缓冲液）。各管充分混匀后，于37℃孵育45分钟后，再于4℃放置10分钟。各测试化合物不同浓度及对照，空白各设2个平行孔。各孔加50μL上述反应体系及50μL Kinase-
Figure BDA00002123839400461
反应液，混合后室温振荡1小时后用BIOTEK FLX800荧光分析仪测定各孔化学发光读值。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2本发明化合物对PI3K激酶的活性抑制的IC50
  实施例编号   IC50(PI3K)/nM
  1   44
  2   17
  3   3
  4   38
  5   36
  6   31
  7   19
  8   3
  9   96
  10   7
  11   8
  12   3
  13   3
  14   2
  15   67
  17   91
  18   31
  20   89
结论：本发明化合物对PI3K激酶活性具有明显的抑制作用。
测试例3、本发明化合物对乳腺癌细胞MCF-7的增殖抑制测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对乳腺癌细胞株-MCF-7的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先将MCF-7细胞(购于Institute of biochemistry and cell biology)以适宜细胞浓度4000个细胞/mL介质接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内37℃进行培养，让它们生长至过夜，更换培养基为加有一系列浓度递度(10000、1000、100、10、1、0.1nM)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用CCK8(细胞计算试剂盒8(Cell Counting Kit-8)，货号：CK04，购于Dojindo)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物活性本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表3：
表3本发明化合物对MCF-7细胞的增殖抑制的IC50
  实施例编号   IC50(MCF-7)/nM
  1   20
  2   22
  3   5
  4   74
  5   60
  6   60
  8   94
  9   45
  10   5
  11   22
  12   1
  13   10
  14   1
  15   15
  17   18
  18   17
  19   77
  20   42
结论：本发明化合物均对MCF-7细胞具有明显的增殖抑制活性。
测试例4、本发明化合物对前列腺癌细胞PC-3的增殖抑制测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对前列腺癌细胞株-PC-3的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，化合物的抑制活性可用IC50值来表示。实验方案简述如下：首先将以DMEM-F12附加10%FBS(购于Gibco)作为完全培养基的PC-3细胞(购于Institute of biochemistryand cell biology)，以适宜的细胞浓度2000个/mL介质接种在96孔培养板上，然后在37℃，5% CO2条件下，于恒温培养箱内培养过夜。待细胞贴壁后，将培养基更换为含有受试化合物梯度浓度(10000、1000、100、10、1、0.1nM)溶液的新鲜培养基。此后，将细胞培养板在前述条件下连续培养72个小时。72小时后，采用CCK8方法测定化合物对于细胞增殖的抑制活性。化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于细胞增殖的抑制数值计算得出。
本发明化合物活性：
本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表4：
表4本发明化合物对PC-3细胞的增殖抑制的IC50
  实施例编号   IC50(PC-3)/nM
  1   28
  2   30
  3   2
  4   83
  5   60
  8   34
  9   61
  10   37
  12   1
  13   5
  14   1
  15   42
  17   57
  18   16
结论：本发明化合物均对PC-3细胞具有明显的增殖抑制活性。

Claims (16)

1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐：
Figure FDA00002123839300011
其中：
Y选自O或S；
R1选自氢原子或烷基；
R2选自氢原子或烷基；
R3选自烷基或-OR7，其中所述烷基被一个或多个选自氧代、羧基、-C(O)NR8R9的取代基所取代；
或者，R2和R3形成一个3～8元环，其中所述3～8元环任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R4选自氢原子、烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、氰基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-OR10、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基或卤素；
R6选自氢原子、卤素、氰基、烷基或-NR8R9；
R7选自环烷基或杂环基；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
n是0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R4选自炔基或杂芳基，其中所述炔基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、氰基、烯基、炔基、杂芳基、-OR10、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R4选自吡啶基或喹啉基，其中所述吡啶基或喹啉基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-OR10、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R1为烷基，优选为甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中n为0。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其包括一种通式(II)所示的化合物或其可药用盐：
Figure FDA00002123839300021
其中，R1-R4，n的定义如权利要求1中所述。
7.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其包括一种通式(III)所示的化合物或其可药用盐：
Figure FDA00002123839300031
其中：
R11各自独立地选自烷基、烷氧基、氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯；
m为0、1、2、3或4；
R1，R4，n的定义如权利要求1中所述。
8.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其包括一种通式(IV)所示的化合物或其可药用盐：
其中，R1，R3，R4，n的定义如权利要求1中所述。
9.根据权利要求8所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R3为-OR7，R7为杂环基。
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA00002123839300041
11.一种通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure FDA00002123839300042
其中：
Y选自O或S；
R1选自氢原子或烷基；
R2选自氢原子或烷基；
R3选自烷基或-OR7，其中所述烷基被一个或多个选自氧代、羧基、-C(O)NR8R9的取代基所取代；
或者，R2和R3形成一个3～8元环，其中所述3～8元环任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R4选自氢原子、烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-OR10、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基或卤素；
R6选自氢原子、卤素、氰基、烷基或-NR8R9；
R7选自环烷基或杂环基；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
n为0或1；
X为卤素。
12.一种根据权利要求1所述的化合物(I)或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，该方法包括：
Figure FDA00002123839300051
通式(IA)化合物与R4取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下进行反应，得到通式(I)化合物；
其中：X选自卤素；
Y，n，R1～R6的定义如权利要求1中所述。
13.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备抑制mTOR和/或PI3K-激酶的药物中的用途。
16.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
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