CN103006572A - 一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,属于药物载体的制备方法。其包括以下步骤:1)将壳聚糖粉末溶于乙酸溶液中;2)取萝卜硫素水溶液,加入壳聚糖乙酸溶液中;3)将三聚磷酸钠溶液滴入步骤2)得到的混合液中,即得到萝卜硫素-壳聚糖微球。上述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,设计合理,以壳聚糖为载体,三聚磷酸钠为交联剂,通过离子交联法制备得到微球,其实验简单温和,不需使用有机溶剂,安全环保,可成功制备平均粒径500nm的载药微球溶液,并且制得的微球溶液稳定性好,长时间放置粒径无太大变化,在酸性条件下,萝卜硫素更容易释放,pH值越大,缓释时间越长,是萝卜硫素的理想缓释剂型。
Description
技术领域
本发明属于药物载体的制备方法,具体涉及一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法。
背景技术
萝卜硫素(sulforaphane)又称“莱菔硫烷”,是葡萄糖萝卜硫苷(glucoraphanin)经黑芥子酶(EC 3.2.3.1)酶解或酸水解后产生的。它是迄今为止蔬菜中发现的最强的抑癌活性物。萝卜硫素就其化学成分而言,为异硫氰酸酯类化合物,易溶于水,相对分子质量177.3,分子式C6H11S2NO,结构式如下:
它是一种多功能诱导物,可诱导机体产生Ⅱ型解毒酶——谷胱甘肽转移酶和醌还原酶,此酶可对许多致癌物产生抗性,从而起到抗癌作用。另外,萝卜硫素还具有抑制DNA去乙酰化酶的能力。近年来,随着癌症的发病率的逐渐上升,萝卜硫素作为一种具有较强的抗癌作用的植物活性物质,有着广阔的研究价值及市场前景。
虽然萝卜硫素具有很好的抗癌作用,但是该化合物却不稳定,在常温下易氧化降解。本发明以壳聚糖为载体,将萝卜硫素微球化,制成缓释制剂。壳聚糖是带氨基的多糖,无毒,生物相容性好,其氨基质子化后能与多价阴离子发生静电作用而凝聚。三聚磷酸钠无毒,可作为壳聚糖的离子交联剂,且不与萝卜硫素发生化学反应。以三聚磷酸钠交联壳聚糖得到具有pH敏感性的负载萝卜硫素的纳米粒,可以提高萝卜硫素稳定性,并且延长有效成分的作用时间,提高萝卜硫素的生物利用率,更好的发挥其作用,有着重要的意义。
现有技术中尚未有以壳聚糖为载体,三聚磷酸钠为交联剂制备pH敏感性的萝卜硫素-壳聚糖微球的报告。
发明内容
针对现有技术存在的问题,本发明的目的在于设计提供一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法的技术方案。
所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)将壳聚糖粉末溶于乙酸溶液中,使溶液中壳聚糖的最终浓度达到0.5~5.5mg/ml,调节上述溶液的pH值至4.8~6.2,再依次经80~100μm滤纸和0.15~0.55μm滤膜过滤;
2)取浓度为10~40mg/ml萝卜硫素水溶液,加入到步骤1)制得的壳聚糖乙酸溶液中,使得溶液中萝卜硫素与壳聚糖的最终质量比为1:1~4;
3)在10~30℃、100~400rpm转速下,用7号针头将0.4~0.8mg/ml的三聚磷酸钠溶液滴入步骤2)得到的混合液中,滴加速度为1~5滴/秒,使得溶液中三聚磷酸钠与壳聚糖的最终质量比为1:4~7,继续搅拌1~1.5小时,即得到萝卜硫素-壳聚糖微球。
所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤1)中壳聚糖粉末脱乙酰度为90~95%。
所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤1)中乙酸溶液的浓度为1~5%。
所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤1)中壳聚糖的最终浓度达到1~3.5mg/ml。
所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤1)中溶液的pH值至5.2~5.8。
所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤2)中萝卜硫素水溶液浓度为20~30mg/ml。
所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤2)中萝卜硫素与壳聚糖的最终质量比为1:2~3。
所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤3)中三聚磷酸钠与壳聚糖的最终质量比为1:4~5。
所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤3)中三聚磷酸钠溶液滴加速度为1~3滴/秒。
所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤3)中在15~25℃、150~300rpm转速下,继续搅拌1~1.3小时。
上述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,设计合理,以壳聚糖为载体,三聚磷酸钠为交联剂,通过离子交联法制备得到微球,其实验简单温和,不需使用有机溶剂,安全环保,可成功制备平均粒径500nm的载药微球溶液,并且制得的微球溶液稳定性好,长时间放置粒径无太大变化,在酸性条件下,萝卜硫素更容易释放,pH值越大,缓释时间越长,是萝卜硫素的理想缓释剂型。
本发明的优点:1)以壳聚糖为载体,将萝卜硫素微球化,可提高其稳定性。体外加速降解实验表明,壳聚糖包埋后的萝卜硫素稳定性可以提高84%。2)萝卜硫素-壳聚糖微球稳定性好,长时间放置粒径无太大变化。3)萝卜硫素壳聚糖微球具有缓释效果,延长有效成分的作用时间,提高萝卜硫素的生物利用率,更好的发挥其作用。4)萝卜硫素壳聚糖微球的缓释效果具有pH敏感性。在pH3.7时,3小时处释放63%,pH5.8时,9小时处释放63%,而pH7.2时,11.5小时处释放63%。而在此3种pH条件下,72小时处累计释放均可达到96%。5)萝卜硫素壳聚糖微球产品的生产过程简单温和,不需使用有机溶剂,安全环保,生产设备相对比较简单。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步说明本发明。
实施例1
1)将脱乙酰度为91.2%的壳聚糖粉末溶于浓度为3%的乙酸溶液中,使溶液中壳聚糖的最终浓度达到3mg/ml,调节上述溶液的pH值至5.0,再依次经85μm滤纸和0.45μm滤膜过滤;
2)取浓度为25mg/ml萝卜硫素水溶液,加入到步骤1)制得的壳聚糖乙酸溶液中,使得溶液中萝卜硫素与壳聚糖的最终质量比为1:2;
3)在25℃、300rpm转速下,用7号针头将0.6mg/ml的三聚磷酸钠溶液滴入步骤2)得到的混合液中,滴加速度为3滴/秒,使得溶液中三聚磷酸钠与壳聚糖的最终质量比为1:5,继续搅拌1.2小时,即得到萝卜硫素-壳聚糖微球。
该萝卜硫素壳聚糖微球粒径为498.2nm,Poly.Index为0.698,Zeta电位为31.9mV,载药量为97.2mg/g,在pH3.7时,3小时处释放63%,pH5.8时,9小时处释放63%,而pH7.2时,11.5小时处释放63%。而在此3种pH条件下,72小时处累计释放均可达到96%。萝卜硫素在pH=3.7条件下的释放速率要快于pH=7.2条件下的释放速率,具有pH敏感性。
实施例2
1)将脱乙酰度为92%的壳聚糖粉末溶于浓度为1%的乙酸溶液中,使溶液中壳聚糖的最终浓度达到0.5mg/ml,调节上述溶液的pH值至4.8,再依次经80μm滤纸和0.15μm滤膜过滤;
2)取浓度为10mg/ml萝卜硫素水溶液,加入到步骤1)制得的壳聚糖乙酸溶液中,使得溶液中萝卜硫素与壳聚糖的最终质量比为1:1;
3)在10℃、400rpm转速下,用7号针头将0.4mg/ml的三聚磷酸钠溶液滴入步骤2)得到的混合液中,滴加速度为5滴/秒,使得溶液中三聚磷酸钠与壳聚糖的最终质量比为1:4,继续搅拌1.5小时,即得到萝卜硫素-壳聚糖微球。
该萝卜硫素壳聚糖微球粒径为474.1nm,Poly.Index为0.613,Zeta电位为29.9mV,载药量为111.0mg/g,微球在不同pH溶液中的释放性能同实施例1。
实施例3
1)将脱乙酰度为95%的壳聚糖粉末溶于浓度为5%的乙酸溶液中,使溶液中壳聚糖的最终浓度达到5.5mg/ml,调节上述溶液的pH值至4.8,再依次经100μm滤纸和0.55μm滤膜过滤;
2)取浓度为40mg/ml萝卜硫素水溶液,加入到步骤1)制得的壳聚糖乙酸溶液中,使得溶液中萝卜硫素与壳聚糖的最终质量比为1:4;
3)在30℃、100rpm转速下,用7号针头将0.8mg/ml的三聚磷酸钠溶液滴入步骤2)得到的混合液中,滴加速度为1滴/秒,使得溶液中三聚磷酸钠与壳聚糖的最终质量比为1:6,继续搅拌1小时,即得到萝卜硫素-壳聚糖微球。
该萝卜硫素壳聚糖微球粒径为544.2nm,Poly.Index为为0.558,Zeta电位为33.2mV,载药量为54.4mg/g,微球在不同pH溶液中的释放性能同实施例1。
实施例4
1)将脱乙酰度为92%的壳聚糖粉末溶于浓度为1.5%的乙酸溶液中,使溶液中壳聚糖的最终浓度达到3.5mg/ml,调节上述溶液的pH值至5,再依次经90μm滤纸和0.25μm滤膜过滤;
2)取浓度为35mg/ml萝卜硫素水溶液,加入到步骤1)制得的壳聚糖乙酸溶液中,使得溶液中萝卜硫素与壳聚糖的最终质量比为1:3;
3)在15℃、250rpm转速下,用7号针头将0.7mg/ml的三聚磷酸钠溶液滴入步骤2)得到的混合液中,滴加速度为2滴/秒,使得溶液中三聚磷酸钠与壳聚糖的最终质量比为1:5,继续搅拌1.3小时,即得到萝卜硫素-壳聚糖微球。
该萝卜硫素壳聚糖微球粒径为455.8nm,Poly.Index为0.478,Zeta电位为32.5mV,载药量为65.4mg/g,微球在不同pH溶液中的释放性能同实施例1。
Claims (10)
1.一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)将壳聚糖粉末溶于乙酸溶液中,使溶液中壳聚糖的最终浓度达到0.5~5.5mg/ml,调节上述溶液的pH值至4.8~6.2,再依次经80~100μm滤纸和0.15~0.55μm滤膜过滤;
2)取浓度为10~40mg/ml萝卜硫素水溶液,加入到步骤1)制得的壳聚糖乙酸溶液中,使得溶液中萝卜硫素与壳聚糖的最终质量比为1:1~4;
3)在10~30℃、100~400rpm转速下,用7号针头将0.4~0.8mg/ml的三聚磷酸钠溶液滴入步骤2)得到的混合液中,滴加速度为1~5滴/秒,使得溶液中三聚磷酸钠与壳聚糖的最终质量比为1:4~7,继续搅拌1~1.5小时,即得到萝卜硫素-壳聚糖微球。
2.如权利要求1所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤1)中壳聚糖粉末脱乙酰度为90~95%。
3.如权利要求1所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤1)中乙酸溶液的浓度为1~5%。
4.如权利要求1所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤1)中壳聚糖的最终浓度达到1~3.5mg/ml。
5.如权利要求1所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤1)中溶液的pH值至5.2~5.8。
6.如权利要求1所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤2)中萝卜硫素水溶液浓度为20~30mg/ml。
7.如权利要求1所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤2)中萝卜硫素与壳聚糖的最终质量比为1:2~3。
8.如权利要求1所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤3)中三聚磷酸钠与壳聚糖的最终质量比为1:4~5。
9.如权利要求1所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤3)中三聚磷酸钠溶液滴加速度为1~3滴/秒。
10.如权利要求1所述的一种pH敏感性萝卜硫素壳聚糖微球的制备方法,其特征在于所述的步骤3)中在15~25℃、150~300rpm转速下,继续搅拌1~1.3小时。
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