CN103003428A - 一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的snp - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的单碱基多态性标记（SNP）、和包括该SNP的多聚核苷酸、以及预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的方法。根据本发明只要利用患者的少量试样就能预测到对于抗癌靶向治疗制剂的个体敏感性，从而能够在患者的整个治疗过程中选择最适合的靶向治疗制剂。

Description

一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的SNP
技术领域
本发明涉及一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的单碱基多态性标记（SNP:Single Nucleotide Polymorphism），和包括该SNP的多聚核苷酸以及能够预测对于特定抗癌靶向治疗制剂的敏感性的方法。
背景技术
人的个体遗传差异大部分是由于单碱基多态性（SNP）而形成的，这在一些基因型里表现为相应蛋白质和其代谢之间的功能差异，而这些差异与人的药理基因敏感性具有密切关联（Huang and Ratain,CACancer J Clin 2009,59:42-55）。
一方面，很多抗癌剂在临床上具有很好的治疗效果，但是癌细胞对于抗癌剂的耐受性（resisitanccce）又是一个新的问题(Tsuruo et al.,1984)。对于抗癌剂的耐受性主要是因为长时间服用抗癌剂导致细胞长期接触药物，从而减少药物在细胞内的蓄积(Shen et al.,1986;Shen et al.,2000;Gottesman et al.,2002)，活化解毒作用或者是排出(Schuetz et al.,1996;Goto et al.,2002)，或者使靶向蛋白发生变形(Urasaki et al.,2001)等多种机理而引起的。这种过程对抗癌治疗来讲是最大的障碍因素，与治疗的失败有着不可分割的联系(Kang,1996)。在与药物耐受性相关的多个机理中，占据重要部分的是多重耐药性(MDR:Multi-DrugResistance)(Brooks et al.,2003)。多重耐药性是指，不仅对正在使用中的抗癌剂表现耐药性，并且对于构成和功能完全不同的多种抗癌剂也表现出耐药性的现象(Biedler et al.,1975;Gottesman,2002)。在实际应用中经常发生这种情况：当对某患者尝试一种抗癌剂没起到疗效，而之后换另一种抗癌剂时竟然也出现耐受现象；即使采用同时服用具有不同早期治疗机理的多种不同种类的抗癌药的复合化学疗法，也起不到治疗效果。这些情况导致能使用的抗癌剂的数量受到限制，而这正是目前化学疗法当中存在的重要问题。因此，利用合适的治疗反应性标记的筛选，能够带来抗癌剂治疗的突破性的进展。正因为如此，最近，依据不同SNP基因进行的对不同抗癌剂的治疗反应性研究得到了广泛的开展。
但是，由于对特定药物的活体反应相关要素的复合作用、治疗药物及给药方式的多样性、以及难以确保大量的样品等原因，目前此研究尚未得到满意的研究成果。
发明内容
技术性课题
为了解决这种缺陷，本发明的发明者通过体外肿瘤反应性分析首先确定了肿瘤的药剂反应性，并将此结果与同一患者的淋巴球DNA进行相关分析，从而进行筛选，并且利用到目前为止已得到确认的人基因信息及人类遗传学鉴定(专利申请号为10-2009-0130540)发掘了用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的SNP标记物，从而完成了本发明。
本发明的目的在于提供一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的单碱基多态性标记(SNP)。
本发明的目的还在于提供一种预测对于特定抗癌靶向治疗制剂的敏感性的方法。
本发明的解决手段
为了达到上述目标，本发明提供一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸，其是选自包括下述序列号1到11的特定位置的各个核苷酸、且由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸中的一种以上。
上述特定位置的核苷酸优选是序列号1，7，10的第201个核苷酸、序列号3的第251个核苷酸、序列号5,11的第301个核苷酸、序列号4,6,8,9的第401个核苷酸及序列号2的第406个核苷酸。
上述8个以上的连续碱基优选是8到100个连续碱基。
本发明还提供一种由上述多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸构成的用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的引物或者探针。
本发明还涉及一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的微阵列，其包括：上述多聚核苷酸，或由该多聚核苷酸编码的多肽，或该多聚核苷酸的cDNA。
本发明还提供包括上述微阵列的用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的试剂盒。
本发明还提供一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的方法，其特征在于，包括：第一阶段，从人体分离核酸试样的阶段；以及，第二阶段，在上述分离的核酸分子中确认由序列号1到11构成的多聚核苷酸的SNP位置的碱基类型的阶段。
在上述预测方法的第二阶段中，当相当于序列号1的第201个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为A时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗具有高的敏感性。
在上述预测方法的第二阶段中，当相当于序列号2的第406个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为T、相当于序列号3的第251个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为C、或者相当于序列号4的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为T时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗及FOLFIRI(5-FU+甲酰四氢叶酸+伊立替康)中的至少一种制剂具有高的敏感性。
在上述预测方法的第二阶段中，当相当于序列号5的第301个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗及FOLFOX(5-FU+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂)中的至少一种制剂具有高的敏感性。
在上述预测方法的第二阶段中，当相当于序列号6的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗具有高的敏感性。
在上述预测方法的第二阶段中，当相当于序列号7的第201个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为A、相当于序列号8的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G、或者相当于序列号9的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为C时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗及FOLFIRI(5-FU+甲酰四氢叶酸+伊立替康)中的至少一种制剂具有高的敏感性。
在上述预测方法的第二阶段中，当相当于序列号10的第201个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G、或者相当于序列号11的第301个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为T时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗及FOLFOX(5-FU+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂)中的至少一种制剂具有高的敏感性。
本发明的效果
根据本发明，利用患者的少量血液样品能够预测出对于表现耐药性的肿瘤有效的制剂，从而能够在转移癌或复发癌的患者的整个治疗过程中筛选出最适合的抗癌靶向治疗制剂，开发了一种恰当的遗传学上的诊断工具。
另外，本发明以后将持续使用包括新药在内的药物制剂，从而能够扩大其技术范围至新发掘出可以预测到抗癌剂及一般治疗药物的敏感性的SNP标记。
附图说明
图1表示的是，被筛选出来的对于6种抗癌靶向治疗制剂表现敏感性的15种基因的15个候补SNP。这些当中，TCF19rs2073721和MLPHrs3817362在正常人口组中脱离哈迪-温伯格平衡，因此在SNP候补中被排除。
图2表示的是，把贝伐单抗反应性SNP基因与已经在临床上终止该抗癌药治疗的大肠癌患者进行关联分析的结果图。从图中可以观察到：用抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗接受治疗的转移癌及复发癌患者中，具有ITGA3rs2230392SNP的同形或异形替代等位基因的患者相比于具有同形对照等位基因的患者，显示出更高的敏感性，显示出无进展生存期及总体生存期的延长。
图3表示的是，把西妥昔单抗反应性SNP基因与已经在临床上终止该抗癌药治疗的大肠癌患者进行关联分析的结果图。从图中可以观察到：用抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗接受治疗的转移癌及复发癌患者中，具有ISXrs361863型对照等位基因的患者相比于具有同形或异形替代等位基因的患者，显示出更高的敏感性，显示出无进展生存期的延长。
具体实施方式
本发明涉及一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的单碱基多态性标记（SNP:Single Nucleotide Polymorphism）。
所述的SNP可以通过韩国专利申请10-2009-0130540中公开的方法进行筛选。更具体而言，通过包括以下两个阶段的方法进行筛选：⑴对利用患者肿瘤组织的体外肿瘤反应性检查结果和同一患者的SNP分析结果，进行关联分析，筛选出用于预测对于抗癌靶向治疗制剂敏感性的候补SNP基因；⑵在上述筛选出的基因中，考虑P-值为1%以下、在东洋人基因中的等位基因的频率、位于连锁不平衡块(Linkagedisequilibrium block)的基因型、htSNP(haplotype tagging SNP)、功能性SNP、以及正常人口群组中的哈迪-温伯格平衡p值的大小等等，进一步筛选SNP基因。
上述方法中(1)阶段的体外肿瘤反应性检查能够通过韩国专利申请号10-2008-0115296中记载的方法来实施。体外肿瘤反应性检查具有如下优点：不需要经过数年的对临床经过的分析，并且能够对新药的敏感性进行筛选。体外肿瘤反应性检查包括以下几个阶段：
(i)准备1次抗癌剂反应盘及2次抗癌剂反应盘的阶段；
(ii)将被检体的肿瘤组织样本在上述的抗癌剂反应盘的1次抗癌剂反应晶及2次抗癌剂反应晶里分株培养的阶段；
(iii)在1次抗癌剂反应盘的反应晶及2次抗癌剂反应盘的反应晶里处理1次抗癌剂的候补并使其反应的阶段；
(iv)测定并分析在1次抗癌剂反应盘的反应晶中处理的1次抗癌剂候补的敏感性，在2次抗癌剂反应盘的反应晶里对与1次抗癌剂相异组合的2次抗癌剂候补进行处理并使其反应的阶段；
(v)测定并分析在2次抗癌剂反应盘的反应晶中处理的2次抗癌剂候补的敏感性。
在上述（2）阶段的鉴定里，首先进行高聚集高速SNP(使用Affymetrix SNP Array 6.0)筛选和体外肿瘤反应性关联分析并筛选出SNP。所筛选出的SNP符合以下几个条件：群体等位基因的频率占与韩国人类似的日本人和中国人数据库的5%以上；在日本人数据库中没有连锁不平衡块(Linkage disequilibrium,LD;WGA Viewer,Ge D,Zhang K,NeedAC,et.,al.GenomeRes 2008;18:640-643)的再组合；单倍型标记SNP(haplotype tagging SNP，htSNP)；功能性SNP；哈迪-温伯格平衡P值为0.01以上等。设定群体等位基因的频率为5%，是为了既不忽略罕见的变异，又能减少标本对象的数量，而且还能保证具有统计学意义。
上述的连锁不平衡块(Linkage disequilibrium block,LD block)部位是，区间过短以至于特定基因组经过几代也不发生任何交叉（ceoss-over）的部分，或者是基因过于密集而产生的部分。因此，在此区间上存在的遗传信息（genomic information）基本上相同，而且经过几代也能保存完好。与此类似，htSNP(haplotype tagging SNP)是指在全体单倍型（haplotype）中能区分特定单倍型的最少量SNP的组合，其特征为能代表相邻的SNP。所以LD block SNP和ht SNP都能避免反复验证相似性质的SNP，从而能够减少时间和经费。
哈迪-温伯格平衡是，指当在特定的人口群里无规则结合时以遗传学的方式进行平衡的状态，一般用P值表示，P值为0.01以下属于脱离平衡的情况，说明发生了近亲结婚、遗传漂变、突变、选择等遗传分析或人口群选择上的差错，因此能排除由此带来的伪阳性SNP。
经上述两个阶段鉴定被发掘的11种基因的11个抗癌靶向治疗制剂反应性候补SNP标志物如实施例2的表1所示。
所述的筛选方法优选还包括，将上述（2）阶段中筛选出来的SNP基因与现存的临床过程进行关联分析的阶段。这样就能以已经使用抗癌靶向治疗制剂而其临床过程得到确认的使用群为对象，鉴定其临床相关性。
在本发明的一个实施例中，患者的临床过程跟踪用NCCN监视指导原则（NCCN surveillance guideline）(www.nvvn.org)进行考察，抗癌剂的肿瘤反应性判断用RECIST criteria(Therasse et al.,J Natl CancerInst 2009;92:205-16)进行考察。患者的跟踪观察期平均为13个月(范围为1-39个月)，由于本制剂使用对象全部为转移癌或者复发癌患者，13个月的跟踪观察期应该是用于判断结果的充足的时间。通过本阶段，可以排除体外肿瘤反应性检查与体内药物代谢环境之间的的环境差异，能直接进入临床试验。
上述筛选方法还包括细胞生物学验证，当细胞生物学验证与临床相关分析结果相同时，相应SNP的靶向治疗制剂的敏感性能得到更确切的证明，但即使不一致也不能说明相应SNP不具有靶向治疗制剂的敏感性。这是因为所有的敏感性SNP都不能具备100%的敏感度。所述的生物学验证包括基因的形质转换、细胞生存及细胞毒性分析、通过半胱天冬酶-3蛋白印记法和流式细胞分析进行的细胞凋亡验证方法等。通过这些能阐明本发明SNP基因的生物学机制，可以用作新药开发的靶向候补物质。
作为一个实施形态，上述的细胞生物学验证可以包括以下阶段：用野生型基因或突变基因使肿瘤细胞发生形质转换的阶段；用特定抗癌剂处理上述肿瘤细胞的阶段；测定上述肿瘤细胞的细胞生存率的阶段。
本发明的SNP具体来讲如下所述。
用于预测对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗的敏感性的SNP为，构成ITGA3(integrin alpha 3)基因的一部分的rs2230392(SNP id)多聚核苷酸(序列号为1,17的染色体)，它含有第201个碱基在内，并且包括由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸。在具有替代等位基因的情况下，相比于具有对照等位基因的情况，对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗具有更高的反应性。
贝伐单抗（Bevacizumab）是VEGF的抗体。
用于预测对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗和FOLFIRI(5-FU+甲酰四氢叶酸(leucovorin)+伊立替康(irinotecan)：抗癌剂5-FU和伊立替康的复合制剂，甲酰四氢叶酸是5-FU的增效剂)的敏感性的SNP是，构成UTRN(utrophin)基因的一部分的rs1534443多聚核苷酸(序列号为2,6的染色体)，它含有第406个碱基在内，并且包括由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸。在具有替代等位基因的情况下，相比于具有对照等位基因的情况，对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗和FOLFIRI中的至少一种制剂具有更高的反应性。
用于预测对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗和FOLFIRI的敏感性的另一个SNP是，构成TNC(tenascin C)基因的一部分的rs13321多聚核苷酸(序列号为3,9的染色体)，它含有第251个碱基在内，并且包括由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸。在具有对照等位基因的情况下，相比于具有替代等位基因的情况，对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗和FOLFIRI中的至少一种制剂具有更高的反应性。
用于预测对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗和FOLFIRI的敏感性的另一个SNP是，构成ANXA11(annexin A11)基因的一部分的rs1049550多聚核苷酸(序列号为4,10的染色体)，它含有第401个碱基在内，并且包括由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸。在具有替代等位基因的情况下，相比于具有对照等位基因的情况，对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗和FOLFIRI中的至少一种制剂具有更高的反应性。
用于预测对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗和FOLFOX（5-FU+甲酰四氢叶酸(leucovorin)+奥沙利铂(oxaliplatin)：抗癌剂5-FU和奥沙利铂的复合制剂，甲酰四氢叶酸是5-FU的增效剂)的敏感性的SNP是，构成LINS1(lines homolog 1)基因的一部分的rs11247226多聚核苷酸(序列号为5,15的染色体)，它含有第301个碱基在内，并且包括由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸。在具有替代等位基因的情况下，相比于具有对照等位基因的情况，对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗和FOLFOX中的至少一种制剂具有更高的反应性。
用于预测对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗(cetuximab)的敏感性的SNP是，构成ZKSCAN3(zinc finger with KRAB and SCAN domains 3)基因的一部分的rs2278107多聚核苷酸(系列号为6,6的染色体)，它含有第401个碱基在内，并且包括由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸。在具有替代等位基因的情况下，相比于具有对照等位基因的情况，对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗具有更高的反应性。
用于预测对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗和FOLFIRI(5-FU+甲酰四氢叶酸(leucovorin)+伊立替康(irinotecan)：抗癌剂5-FU和伊立替康的复合制剂，甲酰四氢叶酸是5-FU的增效剂)的敏感性的另一个SNP是，构成SEMA4B(semaphorin 4B)基因的一部分的rs4932305多聚核苷酸(序列号为7,15的染色体)，它含有第201个碱基在内，并且包括由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸。在具有替代等位基因的情况下，相比于具有对照等位基因的情况，对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗和FOLFIRI中的至少一种制剂具有更高的反应性。
用于预测对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗和FOLFIRI的敏感性的SNP是，构成DFNB31(deafness,autosomal recessive 31)基因的一部分的rs2274159多聚核苷酸(序列号为8,9的染色体)，它含有第401个碱基在内，并且包括由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸。在具有对照等位基因的情况下，相比于具有替代等位基因的情况，对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗和FOLFIRI中的至少一种制剂具有更高的反应性。
用于预测对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗和FOLFIRI的敏感性的另一个SNP是，构成ISX(intestine-specific homeobox)基因的一部分的rs361863多聚核苷酸(序列号为9,22的染色体)，它含有第401个碱基在内，并且包括由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸。在具有对照等位基因的情况下，相比于具有替代等位基因的情况，对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗和FOLFIRI中的至少一种制剂具有更高的反应性。
用于预测对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗和FOLFOX（5-FU+甲酰四氢叶酸(leucovorin)+奥沙利铂(oxaliplatin)：抗癌剂5-FU和奥沙利铂的复合制剂，甲酰四氢叶酸是5-FU的增效剂)的敏感性的SNP是，构成LIFR(leukemia inhibitory factor receptor alpha)基因的一部分的rs3729740多聚核苷酸(序列号为10,5的染色体)，它含有第201个碱基在内，并且包括由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸。在具有对照等位基因的情况下，相比于具有替代等位基因的情况，对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗和FOLFOX中的至少一种制剂具有更高的反应性。
用于预测对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗和FOLFOX敏感性的另一个SNP是，构成MDM1(Mdm1 nuclear protein homolog)基因的一部分的rs2306393多聚核苷酸(序列号为11,12的染色体)，它含有第301个碱基在内，并且包括由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸。在具有对照等位基因的情况下，相比于具有替代等位基因的情况，对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗和FOLFOX中的至少一种制剂具有更高的反应性。
所述的SNP呈单碱基多态性，这里的rs是reference sequence（对照序列）的简称，后面的数字是由名称为dbSNP的数据库提供的区分各个单碱基多态性的登录号(accession number)。
即，一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸，其是选自包括下述序列号1到11的特定位置的各个核苷酸、且由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸中的一种以上：序列号为1,7,10的第201个核苷酸；序列号为3的第251个核苷酸；序列号为5,11的第301个核苷酸；序列号为4,6,8,9的第401个核苷酸；序列号为2的第406个核苷酸。
所述8个以上连续碱基优选是8～100个连续碱基。
在本发明中，所谓“预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性”是指，预测向患者施用相应抗癌制剂时的治疗效果为何种程度。如果对该抗癌靶向治疗制剂具有较高的敏感性，就能期待良好的治疗效果，相反，如果对该抗癌靶向治疗制剂的敏感性比较低，就能预测较低的抗癌疗效。
在本发明中，SNP(Single Nucleotide Polymorphism)是人与人之间的DNA里存在的单碱基对(single base-pair vatiation)的差异，是在DNA序列多态性(polymorphism)中存在最多的形态。
所述的序列号1～11的多聚核苷酸是多态性序列（polymorphicsequence）。多态性序列(polymorphic sequence)是指在多聚核苷酸序列中包括显示SNP的多态性部位(polymorphic site)的序列。这里的多聚核苷酸可以是DNA，也可以是RNA。
另外，上述序列号1～11的多聚核苷酸呈等位基因特异性（allelic-specific）。这里的等位基因特异性多聚核苷酸指的是与各个等位基因进行特异性杂交。即，将序列号1～11的各个多态性序列中的多态性部位的碱基进行杂交，以至于进行特异性辨别。这里的杂交是在严格的条件下进行的，例如在1M以下的盐浓度且25℃以上的温度条件下进行。举个例子，5×SSPE(750mM NaCl,50mM磷酸钠,5mMEDTA,pH7.4)且25～30℃的条件适合于等位基因特异性探针的杂交。
在本发明中，所述的等位基因特异性多聚核苷酸可以为引物(primer)。这里的“引物”是指，在合适的缓冲溶液中的合适条件(如dNTP或者dUTP、DNA、RNA聚合酶或者逆转录酶)及温度下可以作为模板指导DNA合成的开端发挥作用的单链寡核苷酸。在这里，引物的长度可以随着使用目的而变，通常为15～30个核苷酸。一般来讲，为了与模板形成稳定的杂交体，长度短的引物分子需要更低的温度。优选引物的3’末端定位在序列号1～11的多态性部位上。上述引物与包括多态性部位的靶向DNA进行杂交，能够引起与此引物具有相同性的等位基因的扩增。该引物与杂交在对面的第二引物配对使用。通过扩增，从两个引物扩增产物，这说明特定的等位基因是存在的。
在本发明中，所述的等位基因特异性多聚核苷酸可以为探针(probe)。这里的“探针”是指杂交化的探针，是与核酸的互补链进行序列特异性结合的寡核苷酸。本发明的探针属于等位基因特异性探针，在相同种类的两个不同构成体核酸片段中存在着多态性部位，可以与其中一个构成体的DNA片段进行杂交，但不能与另一个构成体的片段杂交。此时的杂交条件对于等位基因之间的杂交化强度具有显著性差异，因此必须严格控制，使得只能与等位基因中的一个基因进行杂交。本发明的探针优选其中央部位(比如，由15个核苷酸形成的探针的第7个核苷酸、由16个核苷酸形成的探针的第8或第9个核苷酸位置等)定位在上述序列的多态性部位。由此，能为不同等位基因的形成带来差异。
本发明还涉及：一种多聚核苷酸，其包括本发明的用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的SNP；以及由该多聚核苷酸编码的多肽；以及包括该多聚核苷酸的cDNA的微阵列。关于本发明的微阵列，本领域工作人员利用用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性SNP通过本领域已知的常规方法即可进行制备。
例如，上述核苷酸可以被固定在由活性基团包裹的基板上。该活性基团可以从氨基-硅烷(amino-silane)、多聚-L-赖氨酸(poly-L-lysine)及乙醛(aldehyde)中选择。另外，上述基板可以从硅晶片、玻璃、石英、金属及塑料中选择。作为将上述多聚核苷酸固定在基板上的方法，可以使用：利用压电(piezoelectric)形式的微量移液法(micropipetting)；或利用大头针(pin)形态的样测位仪(spotter)。
本发明还涉及一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的试剂盒，其包括本发明微阵列。
本发明的试剂盒除了包括本发明的微阵列以外，还可以包括引物套装（primer set）。该引物套装用于从被检体分离含相应SNP的DNA并对其进行扩增。关于上述引物套装，本领域技术人员参照本发明的序列而能够容易地进行设计。
本发明还涉及一种预测对于抗癌剂的敏感性的方法，该方法利用用于预测对于抗癌剂的敏感性的SNP。这种方法包括以下两个阶段：第一阶段，从人体分离核酸试样的阶段；第二阶段，在上述分离的核酸分子中，确认由序列号1到11构成的多聚核苷酸的SNP位置的碱基类型。
例如，从患者的组织、体液或者细胞分离出DNA，通过PCR进行DNA扩增，再进行SNP分析。SNP分析可以通过本领域公知的分析方法进行。比如：利用Real time PCR System分析SNP的方法；或者，利用双脱氧法直接测定核酸的核苷酸序列的方法；或者，将包括SNP部位序列的探针或其互补的探针与上述DNA进行杂交后测定其杂交程度，从而确定其多态性部位的核苷酸序列的方法；等位基因的特异性探针杂交法(allele-specific probe hybridization)；等位基因特异性扩增法(allele-specific amplification)；序列分析法(sequencing)；5’核酸酶分解法(5’nuclease digestion)；分子灯塔法(molecular beacon assay)；寡核苷酸连接测定法(oligonucleotide ligation assay)；筛分分析法(size analysis)；以及，单链构象多态法(single-stranded conformation polymorphism)等。
在上述预测方法中，在第二阶段中，当相当于序列号1的第201个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为A（A/A或G/A异型基因）时，则能够预测对抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗具有高的敏感性。
当相当于序列号2的第406个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为T(T/T或C/T异型基因)时，则能够预测对抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗及FOLFIRI(5-FU+甲酰四氢叶酸+伊立替康)中的至少一种制剂具有高的敏感性。
当相当于序列号3的第251个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为C(C/C)时，能够预测对抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗及FOLFIRI(5-FU+甲酰四氢叶酸+伊立替康)中的至少一种制剂具有高的敏感性。
当相当于序列号4的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为T(T/T)时，能够预测对抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗及FOLFIRI(5-FU+甲酰四氢叶酸+伊立替康)中的至少一种制剂具有高的敏感性。
当相当于序列号5的第301个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G(G/G或A/G异型基因)时，能够预测对抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗及FOLFOX(5-FU+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂)中的至少一种制剂具有高的敏感性。
当相当于序列号6的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G(G/G或C/G异型基因)时，能够预测对抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗具有高的敏感性。
当相当于序列号7的第201个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为A(A/A或G/A异型基因)时，能够预测对抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗及FOLFIRI(5-FU+甲酰四氢叶酸+伊立替康)中的至少一种制剂具有高的敏感性。
当相当于序列号8的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G(G/G)时，能够预测对抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗及FOLFIRI(5-FU+甲酰四氢叶酸+伊立替康)中的至少一种制剂具有高的敏感性。
当相当于序列号9的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为C(C/C)时，能够预测对抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗及FOLFIRI(5-FU+甲酰四氢叶酸+伊立替康)中的至少一种制剂具有高的敏感性。
当相当于序列号10的第201个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G(G/G)，能够预测对抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗及FOLFOX(5-FU+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂)中的至少一种制剂具有高的敏感性。
当相当于序列号11的第301个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为T(T/T或T/C异型基因)时，能够预测对抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗及FOLFOX(5-FU+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂)中的至少一种制剂具有高的敏感性。
根据本发明的一个实施例，以贝伐单抗或西妥昔单抗制剂使用组为对象进行临床关联分析的结果，在具有DFNB31rs2274159,LIFRrs3729740,ISXrs361863的对照等位基因及ANXA11rs1049550,ITGA3rs2230392,LINS1rs11247226的替代等位基因的情况下，显示出具有显著高的抗癌剂反应性的结果，或者是无进展生存期（PFS:Progression-Free-Survival）的延长（实施例3）。
以下实施例只是为了更具体地说明本发明而例举的，按照本发明要旨的本发明的范围并不局限于以下实施例，而且，这是具有本发明技术领域的一般知识的工作人员都能心知肚明的事实。
实施例1：筛选SNP基因的第一阶段
对118名大肠癌患者进行高聚集高速SNP(使用Affymetrix SNPArray 6.0)分析和体外肿瘤反应性分析，并将这两种结果关联分析，得到4163个-Log(p)值3以上的SNP，从中筛选出56个交叉不一致率(R2)0.8以上的SNP，从而获得了抗癌靶向治疗制剂敏感性SNP基因的基本资料。
实施例2：筛选SNP基因的第二阶段
在上述第一阶段筛选出的SNP基因中，筛选了在现存的日本人和中国人分析资料中频率在10%以上(www.hanpmap.org)，出现连锁不平衡(Linkage disequilibrium)现象的候补SNP基因，额外地通过非同义(non-synonymous)，单倍型标记(haplotype-tagging)及功能性SNP的筛选，发掘了15种候补SNP（图1）。
接着，利用480名正常人口组淋巴球DNA样品进行了相同SNP基因的鉴定，在此鉴定结果中，筛选出了哈迪-温伯格平衡脱离不显著(p>0.01)的11种SNP，作为在下列实施例3中为了最终鉴定而进行的临床关联分析鉴定的候选SNP（表1）。
表1.经过两个阶段的鉴定发掘出来的11种基因中的11个候补抗癌剂反应性候补SNP标记
Figure BDA00002586328000151
﹡FOLFIRI,FL(5-FU/leucovorin)+irinotecan;FOLFOX,FL(5-FU/leucovorin)+oxaliplatin
实施例3：SNP基因与现存临床过程的关联分析阶段
在临床上，以使用相应抗癌剂且其治疗过程得到确认的69例贝伐单抗使用组和67例西妥昔单抗使用组为研究对象，进行了临床关联分析。患者的临床治疗过程跟踪通过NCCN监视指导原则（NCCNsurveillance guideline）(www.nccn.org)进行测定，抗癌剂的肿瘤反应性判断利用RECIST criteria(Therasse et al.,J Natl Cancer Inst2000:92:205-16)完成。患者的跟踪观察期平均为13个月(范围为1-39个月)，由于本制剂使用对象全部为转移癌或者复发癌患者，13个月的跟踪观察期应该是用于判断结果的充足的时间。
3.1以抗癌靶向治疗制剂使用组为对象进行的生存相关临床关联 分析
把通过第一～二阶段导出来的个别抗癌制剂反应性SNP基因，与临床上使用相应抗癌制剂的治疗结束后的大肠癌患者进行了关联性分析。在包括对98例复发癌或者转移癌患者进行了交叉治疗的情况下，在69例贝伐单抗使用组和67例西妥昔单抗使用组中，对各自的药物反应性候补SNP基因进行了关联分析。抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗使用组里，药物反应性候补SNP基因ITGA3rs2230392呈现同形或异形替代等位基因（homozygous or heterozygous substitution allele）的情况下，相比于具有同形对照等位基因(homozygous reference allele)的情况，其平均无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总体生存期(overall survival,OS)呈现显著的延长(PFS,8.7±0.7月vs.5.7±0.7月,P=0.018;OS,22.5±2.1月vs.13.4±1.9月,P=0.006)(附图2)。相反，抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗使用组里，药物反应性候补SNP基因ISXrs361863呈现同形对照等位基因(homozygous reference allele)的情况下，相比于具有同形或异形替代等位基因（homozygous orheterozygous substitution allele）的情况，其平均无进展生存期(progression-free survival,PFS)呈现显著的延长(PFS,8.5±1.2monthsvs.4.4±0.5months,P=0.046)(附图3)。
3.2以抗癌靶向治疗制剂使用组为对象进行的药物反应性临床关 联分析(表2)
在抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗使用组69例和西妥昔单抗使用组67例中，分别对通过第一～二阶段筛选出来的SNP基因，进行了与药物反应性相关的关联分析，分析结果如下。在贝伐单抗使用组中，在具有ANXA11rs1049550的同形替代等位基因的情况下、以及具有LINS1rs11247226的同形或异形替代等位基因（homozygous orheterozygous substitution allele）的情况下，呈现疾病控制反应率(disease-control response rate=stable disease+partial response+complete response)显著高的结果(p=0.025,0.019)。另一方面，在西妥昔单抗使用组中，在具有DFNB31rs2274159和LIFRrs3729740的同形对照等位基因的情况下，呈现客观反应率(objective response rate=partialresponse+complete response)和疾病控制反应率分别显著高的结果(p=0.023,0.049)。
表2.在转移癌患者中候补SNP基因对抗癌靶向治疗制剂的敏感性
Figure BDA00002586328000171
Figure IDA00002586328600011
Figure IDA00002586328600021
Figure IDA00002586328600031
Figure IDA00002586328600041
Figure IDA00002586328600051
Figure IDA00002586328600061
Figure IDA00002586328600071
Figure IDA00002586328600081

Claims (13)

1.一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸，
其是选自包括下述序列号1到11的特定位置的各个核苷酸、且由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸中的一种以上，
序列号为1，7，10的第201个核苷酸；
序列号为3的第251个核苷酸；
序列号为5,11的第301个核苷酸；
序列号为4,6,8,9的第401个核苷酸；
序列号为2的第406个核苷酸。
2.根据权利要求1所述的多聚核苷酸，其特征在于，
所述8个以上的连续碱基是8～100个连续碱基。
3.一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的引物，
其由权利要求1或2中所述的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸构成。
4.一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的探针，
其由权利要求1或2中所述的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸构成。
5.一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的微阵列，
其包括：权利要求1或2中所述的多聚核苷酸，或由该多聚核苷酸编码的多肽，或该多聚核苷酸的cDNA。
6.一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的试剂盒，
其包括权利要求5所述的微阵列。
7.一种预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的方法，其特征在于，
包括：
第一阶段，从人体分离核酸试样的阶段；以及
第二阶段，在上述分离的核酸分子中确认由序列号1到11构成的多聚核苷酸的SNP位置的碱基类型的阶段。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，
在所述第二阶段中，当相当于序列号1的第201个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为A时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗具有高的敏感性。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，
在所述第二阶段中，当相当于序列号2的第406个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为T、相当于序列号3的第251个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为C、或者相当于序列号4的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为T时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗及FOLFIRI中的至少一种制剂具有高的敏感性，
其中，FOLFIRI是5-FU和甲酰四氢叶酸以及伊立替康的复合制剂。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，
在所述第二阶段中，当相当于序列号5的第301个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗及FOLFOX中的至少一种制剂具有高的敏感性，
其中，FOLFOX是5-FU和甲酰四氢叶酸以及奥沙利铂的复合制剂。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，
在所述第二阶段中，当相当于序列号6的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗具有高的敏感性。
12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，
在所述第二阶段中，当相当于序列号7的第201个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为A、相当于序列号8的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G、或者相当于序列号9的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为C时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗及FOLFIRI中的至少一种制剂具有高的敏感性，
其中，FOLFIRI是5-FU和甲酰四氢叶酸以及伊立替康的复合制剂。
13.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，
在所述第二阶段中，当相当于序列号10的第201个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G、或者相当于序列号11的第301个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为T时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗及FOLFOX中的至少一种制剂具有高的敏感性，
其中，FOLFOX是5-FU和甲酰四氢叶酸以及奥沙利铂的复合制剂。
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