CN111690743A - 用于判断肝癌细胞对folfox响应程度的标志物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物，所述标志物包括基因或单核苷酸多态性位点，通过对肝癌患者的标志物进行检测，其中特定(多种)多态性组合的，对FOLFOX有较好的响应，能够选择使用FOLFOX治疗，为肝癌患者提供使用FOLFOX治疗的依据，以达到针对性治疗且具有较好的响应效果。

Description

用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物及其应用
技术领域
本发明涉及生物基因领域，尤其涉及一种用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物及其应用。
背景技术
原发性肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是全球第四大癌症病因，我国的新发患者每年约40万，其中属于中晚期的患者占了半数以上；并且由于治疗方案有限，总生存期(OS)仅为4.2-7.9个月。虽然索拉非尼(Sorafenib)分子靶向治疗是目前国内外指南对进展期肝癌的标准治疗方案，可是该靶向药物对乙型肝炎病毒(HBV)感染导致的肝细胞癌患者效果差，这使得在临床实践中，针对乙型肝炎为多数致病因素的我国患者，索拉非尼仍存在低有效率，并且生存期延长不明显的情形,因此寻找有效的治疗方案仍为一重大课题。2013年由我国学者领头的亚太多中心的临床研究EACH，证实了FOLFOX可以提高HCC患者的总生存期。另外结合肝动脉灌注的给药方式，FOLFOX在我国的中晚期肝细胞癌患者中，可以达到30％的客观缓解率。然而目前临床上没有任何判断依据，可以在用药前将这30％可以从FOLFOX治疗中获益的人群甄别出来。
FOLFOX治疗是指包含叶酸(FOLinic acid)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)和奥沙利铂(OXaliplatin)三种药物，其中叶酸是氟尿嘧啶的增效剂，联合使用可以提高氟尿嘧啶的疗效；氟尿嘧啶是尿嘧啶(核糖核酸的一个组分)的同类物，氟尿嘧啶主要通过阻断脱氧核糖尿苷酸转化为胸苷酸，而干扰DNA的合成；奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，它的铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制和转录。FOLFOX原本是临床常用的结直肠癌化疗方案之一，在其他癌肿中也有人施用，近年在治疗肝细胞癌的上，也逐渐受到重视。然而在相似的临床因素和治疗手段下，FOLFOX治疗肝细胞癌的响应程度在不同的病人中仍具有很大差异，这提示遗传因素可能是导致患者响应与否的重要内因。
近来逐渐成熟的药物基因组学(pharmacogenomics)是将遗传变异与对药物的生理反应关联的方法学。遗传变异中最常见的一种是单核苷酸多态性(SNP,singlenucleotide polymorphism)，指的是在基因组上由单个核苷酸变异形成的遗传标记，一般指变异频率大于1％的单核苷酸变异。得利于高通量基因组测序的发展，众多与奥沙利铂和氟尿嘧啶敏感性相关位点相继被发现。然而一方面在现有的文献和公共资料库中，与奥沙利铂和氟尿嘧啶相关的数百个SNP位点中，有些注释内容彼此是矛盾的；这里提示了在评估药物响应时，可能需考虑组合位点产生的影响。另一方面这些注释内容主要来自其他癌种，例如结直肠癌，但对于肝细胞癌的影响仍是为未知的。由于FOLFOX治疗肝癌的响应程度在不同的病人中仍具有很大差异，盲目使用FOLFOX治疗肝癌可能会导致响应程度低影响治疗效果，同时也会导致其他副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物及其应用，旨在解决现有技术中无法明确与肝癌有关且对FOLFOX具有响应的基因或多个单核苷酸多态性位点。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，一种用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物，所述标志物包括基因或单核苷酸多态性位点；其中，所述基因包括GSTM1；所述单核苷酸多态性位点包括rs10040363，rs10132552，rs10276036，rs1042522，rs1042927，rs1045642，rs1047840，rs10510050，rs1051266，rs1052555，rs1056515，rs1056836，rs1059698，rs10759637，rs10817464，rs10878232，rs10937158，rs11030918，rs1105879，rs1105880，rs112242273，rs1127687，rs112783657，rs1128503，rs1142345，rs1143623，rs11479，rs115232898，rs115457081，rs115632870，rs11615，rs11636687，rs11692021，rs117101815，rs117341846，rs117458836，rs117951771，rs118088833，rs118129530，rs11868547，rs12050587，rs12248560，rs12415607，rs12613732，rs12621220，rs12659，rs12806698，rs12819505，rs13181，rs138602176，rs1409314，rs141084494，rs142244113，rs144991623，rs145623321，rs148013902，rs148235907，rs149212925，rs150688309，rs151264360，rs1690924，rs1695，rs17109924，rs17179108，rs17376848，rs17626122，rs17863778，rs17868323，rs17868324，rs1799782，rs1799793，rs1799801，rs1799983，rs1800460，rs1800566，rs1800975，rs1801019，rs1801131，rs1801133，rs1801158，rs1801159，rs1801160，rs1801265，rs1801266，rs1801268，rs1801516，rs181501757，rs1829346，rs183205964，rs1979277，rs2010851，rs2010963，rs2027701，rs2032582，rs20572，rs2070744，rs2070959，rs2075685，rs2227310，rs2228000，rs2228100，rs2231142，rs2233678，rs2233914，rs2235013，rs2235033，rs225440，rs2269577，rs2273697，rs2292997，rs2293347，rs2297595，rs2298881，rs25487，rs25648，rs2839698，rs2847153，rs2854744，rs2960436，rs299293，rs299313，rs299314，rs316019，rs3212986，rs3213239，rs351855，rs36080650，rs371194629，rs3738948，rs3740066，rs3749438，rs3805945，rs3917412，rs3918290，rs41412545，rs4149056，rs4244285，rs430397，rs4353229，rs4413407，rs4541111，rs45445694，rs4646，rs4752219，rs4752220，rs4968187，rs4978536，rs4979223，rs50872，rs5275，rs55633228，rs55886062，rs56022120，rs56038477，rs58695150，rs619586，rs662，rs67376798，rs6759892，rs6907567，rs6983267，rs699947，rs7091672，rs714368，rs716274，rs7170924，rs717620，rs7194667，rs72549303，rs72549309，rs72728438，rs7325568，rs73594404，rs74743371，rs75017182，rs7592281，rs7699188，rs77769901，rs78060119，rs78428806，rs7921977，rs79430272，rs7958904，rs80081766，rs8110364，rs861539，rs885036，rs895819，rs9344，rs9380142，rs9389568，rs9402944，rs9535826，rs9535828，rs9561778，rs9679162。
第二方面，一种试剂盒，所述试剂盒用于对所述的用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物进行多态性分型。
本发明所提供的用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物，所述标志物包括基因或单核苷酸多态性位点，通过对肝癌患者的标志物进行检测，其中特定(多种)多态性组合的，对FOLFOX有较好的响应，，即能够选择使用FOLFOX治疗，为肝癌患者提供使用FOLFOX治疗的依据，以达到针对性治疗且具有较好的响应效果。
本发明所提供的一种试剂盒，所述试剂盒用于对所述的用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物进行多态性分型；所述标志物包括基因或单核苷酸多态性位点，通过对肝癌患者的标志物进行检测，其中特定(多种)多态性组合的，对FOLFOX有较好的响应，，即能够选择使用FOLFOX治疗，为肝癌患者提供使用FOLFOX治疗的依据，以达到针对性治疗且具有较好的响应效果。
附图说明
图1是本发明实施例2提供的2019年3月7日MR平扫影像检查显示肝S4、S6有小囊肿，S7有结节，S8有斑片灶。
图2是本发明实施例2提供的2019年7月1日CT平扫的影像显示S7结节已经观察不清，S8病灶消失。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和技术效果更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。结合本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明实施例保护的范围。
在本发明实施例的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明实施例的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
第一方面，本发明实例提供一种用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物，标志物包括基因或单核苷酸多态性位点；其中，基因包括GSTM1；单核苷酸多态性位点包括rs10040363，rs10132552，rs10276036，rs1042522，rs1042927，rs1045642，rs1047840，rs10510050，rs1051266，rs1052555，rs1056515，rs1056836，rs1059698，rs10759637，rs10817464，rs10878232，rs10937158，rs11030918，rs1105879，rs1105880，rs112242273，rs1127687，rs112783657，rs1128503，rs1142345，rs1143623，rs11479，rs115232898，rs115457081，rs115632870，rs11615，rs11636687，rs11692021，rs117101815，rs117341846，rs117458836，rs117951771，rs118088833，rs118129530，rs11868547，rs12050587，rs12248560，rs12415607，rs12613732，rs12621220，rs12659，rs12806698，rs12819505，rs13181，rs138602176，rs1409314，rs141084494，rs142244113，rs144991623，rs145623321，rs148013902，rs148235907，rs149212925，rs150688309，rs151264360，rs1690924，rs1695，rs17109924，rs17179108，rs17376848，rs17626122，rs17863778，rs17868323，rs17868324，rs1799782，rs1799793，rs1799801，rs1799983，rs1800460，rs1800566，rs1800975，rs1801019，rs1801131，rs1801133，rs1801158，rs1801159，rs1801160，rs1801265，rs1801266，rs1801268，rs1801516，rs181501757，rs1829346，rs183205964，rs1979277，rs2010851，rs2010963，rs2027701，rs2032582，rs20572，rs2070744，rs2070959，rs2075685，rs2227310，rs2228000，rs2228100，rs2231142，rs2233678，rs2233914，rs2235013，rs2235033，rs225440，rs2269577，rs2273697，rs2292997，rs2293347，rs2297595，rs2298881，rs25487，rs25648，rs2839698，rs2847153，rs2854744，rs2960436，rs299293，rs299313，rs299314，rs316019，rs3212986，rs3213239，rs351855，rs36080650，rs371194629，rs3738948，rs3740066，rs3749438，rs3805945，rs3917412，rs3918290，rs41412545，rs4149056，rs4244285，rs430397，rs4353229，rs4413407，rs4541111，rs45445694，rs4646，rs4752219，rs4752220，rs4968187，rs4978536，rs4979223，rs50872，rs5275，rs55633228，rs55886062，rs56022120，rs56038477，rs58695150，rs619586，rs662，rs67376798，rs6759892，rs6907567，rs6983267，rs699947，rs7091672，rs714368，rs716274，rs7170924，rs717620，rs7194667，rs72549303，rs72549309，rs72728438，rs7325568，rs73594404，rs74743371，rs75017182，rs7592281，rs7699188，rs77769901，rs78060119，rs78428806，rs7921977，rs79430272，rs7958904，rs80081766，rs8110364，rs861539，rs885036，rs895819，rs9344，rs9380142，rs9389568，rs9402944，rs9535826，rs9535828，rs9561778，rs9679162。
本发明实施例所提供的用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物，标志物包括基因或单核苷酸多态性位点，通过对肝癌患者的标志物进行检测，其中特定(多种)多态性组合的，对FOLFOX有较好的响应，，即能够选择使用FOLFOX治疗，为肝癌患者提供使用FOLFOX治疗的依据，以达到针对性治疗且具有较好的响应效果。
优选的，的用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物中，rs10040363携带A、G等位基因，rs10132552携带T、C等位基因，rs10276036携带C、A、T等位基因，rs1042522携带G、C等位基因，rs1042927携带C、A等位基因，rs1045642携带A、G等位基因，rs1047840携带G、A等位基因，rs10510050携带A、G等位基因，rs1051266携带T、C等位基因，rs1052555携带G、A等位基因，rs1056515携带G、T等位基因，rs1056836携带C、G等位基因，rs1059698携带A、C等位基因，rs10759637携带A、C等位基因，rs10817464携带T、A、C等位基因，rs10878232携带T、G等位基因，rs10937158携带T、C等位基因，rs11030918携带T、C等位基因，rs1105879携带A、C等位基因，rs1105880携带A、G等位基因，rs112242273携带C、T等位基因，rs1127687携带G、A等位基因，rs112783657携带C、T等位基因，rs1128503携带A、G等位基因，rs1142345携带T、C等位基因，rs1143623携带C、G等位基因，rs11479携带G、A等位基因，rs115232898携带T、C等位基因，rs115457081携带G、A等位基因，rs115632870携带C、T等位基因，rs11615携带A、G等位基因，rs11636687携带T、C等位基因，rs11692021携带T、C等位基因，rs117101815携带G、A、T等位基因，rs117341846携带C、T等位基因，rs117458836携带G、A、T等位基因，rs117951771携带C、A、T等位基因，rs118088833携带C、T等位基因，rs118129530携带G、A等位基因，rs11868547携带G、C等位基因，rs12050587携带A、G等位基因，rs12248560携带C、A、T等位基因，rs12415607携带C、A等位基因，rs12613732携带T、G等位基因，rs12621220携带C、T等位基因，rs12659携带A、G等位基因，rs12806698携带C、A等位基因，rs12819505携带A、G等位基因，rs13181携带T、G等位基因，rs138602176携带G、A等位基因，rs1409314携带A、G等位基因，rs141084494携带G、A等位基因，rs142244113携带C、T等位基因，rs144991623携带C、T等位基因，rs145623321携带C、T等位基因，rs148013902携带C、T等位基因，rs148235907携带G、A等位基因，rs149212925携带A、G等位基因，rs150688309携带C、G等位基因，rs151264360携带TTAAAG基因片段，rs1690924携带T、C等位基因，rs1695携带A、G等位基因，rs17109924携带T、C等位基因，rs17179108携带C、T等位基因，rs17376848携带A、G等位基因，rs17626122携带T、C等位基因，rs17863778携带C、A、G、T等位基因，rs17868323携带T、G等位基因，rs17868324携带G、A等位基因，rs1799782携带G、A等位基因，rs1799793携带C、T等位基因，rs1799801携带T、C等位基因，rs1799983携带T、G等位基因，rs1800460携带C、T等位基因，rs1800566携带G、A等位基因，rs1800975携带T、C等位基因，rs1801019携带G、A、C等位基因，rs1801131携带T、G等位基因，rs1801133携带G、A等位基因，rs1801158携带C、T等位基因，rs1801159携带T、C等位基因，rs1801160携带C、T等位基因，rs1801265携带G、A等位基因，rs1801266携带G、A等位基因，rs1801268携带G、A等位基因，rs1801516携带G、A等位基因，rs181501757携带G、A等位基因，rs1829346携带C、A、T等位基因，rs183205964携带G、C等位基因，rs1979277携带G、A等位基因，rs2010851携带C、A等位基因，rs2010963携带C、G等位基因，rs2027701携带A、G等位基因，rs2032582携带A、C、T等位基因，rs20572携带C、T等位基因，rs2070744携带C、T等位基因，rs2070959携带A、G等位基因，rs2075685携带G、T等位基因，rs2227310携带C、G等位基因，rs2228000携带G、A等位基因，rs2228100携带G、C等位基因，rs2231142携带G、T等位基因，rs2233678携带G、A、C等位基因，rs2233914携带G、A等位基因，rs2235013携带C、T等位基因，rs2235033携带A、G等位基因，rs225440携带C、T等位基因，rs2269577携带G、C等位基因，rs2273697携带G、A等位基因，rs2292997携带G、A等位基因，rs2293347携带C、T等位基因，rs2297595携带T、C等位基因，rs2298881携带C、A等位基因，rs25487携带T、C等位基因，rs25648携带C、T等位基因，rs2839698携带G、A等位基因，rs2847153携带G、A等位基因，rs2854744携带G、T等位基因，rs2960436携带G、A等位基因，rs299293携带C、T等位基因，rs299313携带G、A等位基因，rs299314携带T、C等位基因，rs316019携带A、C等位基因，rs3212986携带C、A、T等位基因，rs3213239携带GGCC基因片段，rs351855携带G、A等位基因，rs36080650携带T、C等位基因，rs371194629携带ATTTGT、ATTTGTTCATGCCT基因片段，rs3738948携带A、G等位基因，rs3740066携带C、T等位基因，rs3749438携带G、A等位基因，rs3805945携带T、C等位基因，rs3917412携带T、C等位基因，rs3918290携带C、G、T等位基因，rs41412545携带C、A等位基因，rs4149056携带T、C等位基因，rs4244285携带G、A等位基因，rs430397携带C、T等位基因，rs4353229携带T、C等位基因，rs4413407携带A、G、T等位基因，rs4541111携带C、A等位基因，rs45445694携带GGCCTGCCTCCGTCCCGCCGCGCCACTTGGCCTGCCTCCGTCCCGCGCGCCACTT、GGCCTGCCTCCG基因片段，rs4646携带A、C等位基因，rs4752219携带C、T等位基因，rs4752220携带A、G等位基因，rs4968187携带C、T等位基因，rs4978536携带A、G等位基因，rs4979223携带A、C等位基因，rs50872携带A、G等位基因，rs5275携带A、G等位基因，rs55633228携带C、T等位基因，rs55886062携带A、C、T等位基因，rs56022120携带C、T等位基因，rs56038477携带C、T等位基因，rs58695150携带C、A、T等位基因，rs619586携带A、G等位基因，rs662携带T、C等位基因，rs67376798携带T、A等位基因，rs6759892携带T、G等位基因，rs6907567携带A、G等位基因，rs6983267携带G、T等位基因，rs699947携带A、C等位基因，rs7091672携带T、C等位基因，rs714368携带T、C等位基因，rs716274携带A、G等位基因，rs7170924携带G、T等位基因，rs717620携带C、T等位基因，rs7194667携带T、G等位基因，rs72549303携带G等位基因，rs72549309携带ATGA基因片段，rs72728438携带T、C等位基因，rs7325568携带C、T等位基因，rs73594404携带G、A等位基因，rs74743371携带G、T等位基因，rs75017182携带G、C、T等位基因，rs7592281携带G、A、T等位基因，rs7699188携带G、A、C等位基因，rs77769901携带A、G等位基因，rs78060119携带C、A等位基因，rs78428806携带G、A等位基因，rs7921977携带C、T等位基因，rs79430272携带C、T等位基因，rs7958904携带C、G等位基因，rs80081766携带C、T等位基因，rs8110364携带G、A等位基因，rs861539携带G、A等位基因，rs885036携带A、G等位基因，rs895819携带T、A等位基因，rs9344携带G、A等位基因，rs9380142携带A、G等位基因，rs9389568携带T、C等位基因，rs9402944携带G、T等位基因，rs9535826携带T、G等位基因，rs9535828携带G、A等位基因，rs9561778携带G、A、T等位基因，rs9679162携带G、T等位基因。通过对肝癌患者的标志物进行检测，其中特定(多种)多态性组合的，对FOLFOX有较好的响应，能够选择使用FOLFOX治疗，为肝癌患者提供使用FOLFOX治疗的依据，以达到针对性治疗且具有较好的响应效果。
优选的，用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物，标志物包括单核苷酸多态性位点及与单核苷酸多态性位点具有连锁不平衡的基因位点。由于分布位置的关系或其他因素，标志物还包括与单核苷酸多态性位点具有连锁不平衡的基因位点，其中与单核苷酸多态性位点具有连锁不平衡的基因位点指的是单核苷酸多态性位点出现连锁不平衡的现象，具体指的是不同基因座位的某些基因经常连锁在一起遗传，而连锁的基因并非完全随机地组成单体型，有些基因总是较多地在一起出现，致使某些单体型在群体中呈现较高的频率，从而出现连锁不平衡的现象即与单核苷酸多态性位点具有连锁不平衡的基因位点。在一些实施例中，单核苷酸多态性位点具有连锁不平衡的基因位点通过公开的数据库(例如SWAS Catalog)直接获得、或通过实验室的实验获得或从计算机辅助的计算实验获得。
在一些实施例中，提供检测方法用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物进行检测。优选的，检测方法包括但不限于采用直接测序法、基于聚合酶链反应(PCR)技术的检测方法、基于电泳的检测方法、利用基因芯片的检测方法、利用质谱分型的检测方法以及采用核苷酸外切酶抗性的检测方法。进一步优选的，直接测序法可选自但不包括自动或手动的第1至4代测序方法的任意一种；基于聚合酶链反应(PCR)技术的检测方法可选自但不包括Taqman、SNaPshot、KASP、荧光探针、反向杂交或熔解曲线法的任意一种；基于电泳的检测方法可选自但不包括ASPCR、DGGE、PCR-RFLP、PCR-SSCP的任意一种。
优选的，用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物还包括协同信息因素，进而更好地用于选择受益于FOLFOX治疗的肝癌患者的应用。进一步优选的，信息因素包括年龄、身体质量指数、PS体力评分、TNM病理分期、Child-Pugh分级、BCLC分期、是否有乙肝、是否有非乙肝的病毒性肝炎、是否有药物性肝炎、是否有自身免疫性肝炎、是否有脂肪性肝炎、是否有酒精性肝炎、是否为多发病灶、是否有门脉栓、最大病灶大小、是否有静脉癌栓、是否有静脉曲张、是否有胆管扩张、是否有积液、是否有转移、是否有肝性脑病、白蛋白-胆红素评分、甲胎蛋白含量(ug/L)、癌胚抗原含量(ng/L)、糖类抗原含量(KU/L)、C-反应蛋白含量(mg/L)、肌酐含量(umol/L)、白细胞数(109/L)、血红蛋白浓度(g/L)、血清透明质酸含量(ng/ml)、血清层粘连蛋白含量(ng/ml)、中性粒细胞比、血小板总数(109/L)、国际标准化比值。通过协同分析用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物与信息因素，可以针对性地为肝癌患者提供是否使用FOLFOX治疗的依据，以达到针对性治疗且具有较好的响应效果。在一些实施例中，采用本领域的常规方法对信息因素进行检测，本发明实施例不再过多阐述。
优选的，本发明实施例还提供了一种肝癌患者是否对FOLFOX化疗响应的预测方法，预测方法包括检测用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物以及信息因素，对用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物以及信息因素的检测结果进行统计分析。
进一步优选的，检测用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物以及信息因素的步骤中，检测用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物的方法包括但不限于采用直接测序法、基于聚合酶链反应(PCR)技术的检测方法、基于电泳的检测方法、利用基因芯片的检测方法、利用质谱分型的检测方法以及采用核苷酸外切酶抗性的检测方法。信息因素的检测方法为本领域的常规方法。
进一步优选的，对用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物以及信息因素的检测结果进行统计分析的步骤中，采用算法建模的方法对用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物以及信息因素的检测结果进行统计分析。
在一些实施例中，对检测结果进行统计分析的方法包括通过采用预测方法的预测结果和实际的真实数值进行比对。其中，预测结果对应真实数值会有以下四种情形:真实阳性预测为阳性,是为真阳性(true positive,TP)；真实阳性预测为阴性，实际为假阴性(false negative,FN)；真实阴性预测为阴性，实际为真阴性(true negative,TN)；真实阴性预测为阳性，实际为假阳性(false positive,FP)。
预测阳性 预测阴性
真实阳性 真阳性，TP 假阴性，FN
真实阴性 假阳性，FP 真阴性，TN
其中，假阳性率
Figure BDA0002506591460000121
真阳性率
Figure BDA0002506591460000122
再测定其灵敏度和特异度，特异度是指实际不响应患者被判定为不响应的机率，采用
Figure BDA0002506591460000123
Figure BDA0002506591460000124
的公式进行计算；灵敏度是指实际响应患者被判定为响应的机率；采用
Figure BDA0002506591460000125
Figure BDA0002506591460000126
的公式进行计算。当预测结果的特异度和灵敏度都可以达到90％以上，表示该预测方法非常准确，可为肝癌患者提供使用FOLFOX治疗的依据，以达到针对性治疗且具有较好的响应效果。
第二方面，本发明实施例还提供了一种试剂盒，试剂盒对-用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物进行多态性分型，标志物包括基因或单核苷酸多态性位点，通过对肝癌患者的标志物进行检测，其中特定(多种)多态性组合的，对FOLFOX有较好的响应，能够选择使用FOLFOX治疗，为肝癌患者提供使用FOLFOX治疗的依据，以达到针对性治疗且具有较好的响应效果。
进一步提供具体实施例进行说明。
实施例1
一种肝癌患者是否对FOLFOX化疗响应的预测方法，预测方法包括检测用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物以及信息因素，并对用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物以及信息因素的检测结果进行统计分析；
一、提供样本并获取SNP位点信息：
在2016年至2019年从中山大学肿瘤防治中心生物收集符合下列标准的患者外周血样本及病例报告，共选择了102例；对上述102例患者的外周血DNA进行全外显子测序与统计，并获取SNP位点信息。
其中，所选择的102例样本具备以下的标准：(1)年龄18岁-75岁；(2)经病理确诊的肝细胞癌；或符合肝细胞癌的临床影像诊断；(3)至少有一个可测量病灶(根据RECIST1.1)；(4)预计生存期≥4周；(5)ECOG体力状态评分0-2；(6)肝功能Child-Pugh分级A或B；(7)白细胞数≥3.0x109/L；(8)血小板计数≥50x109/L；(9)谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)均≤正常上限值的5倍；(10)血清肌酐≤正常上限值的1.5倍；(11)若有高血压，血压可控；若有糖尿病，血糖可控；(12)无碘过敏；(13)若曾接受过非FOLFOX治疗，需在施用FOLFOX之前，停止4周以上；(14)接受FOLFOX治疗；(15)了解病情并自愿签署知情同意书。但排除以下任意情况的患者：(1)患者曾服用奥沙利铂或氟尿嘧啶；(2)肝移植患者；(3)孕妇或哺乳期妇女；(4)无法控制的腹水；(5)食管胃底静脉曲张导致消化道出血；(6)严重的肝脑病或肾脏疾病而无法进行手术；(7)严重的心脏疾病，如冠状动脉疾病、需接受治疗的心律失常等；(8)在原发部位有已确诊的其他恶性肿瘤；(9)任何不稳定的状况，或可能危及患者安全与其顺应性的情况。
二、获取信息因素：
选取年龄、BMI、PS体力评分、TNM病理分期、Child-Pugh分级、是否有乙肝以及甲胎蛋白含量作为信息因素。其中BMI＝体重/身高的平方(kg/m2)；PS体力评分如下：当活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差别，评分为0分，当能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动，评分为1分，当能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动，评分为2分，当生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅，评分为3分，当卧床不起，生活不能自理，评分为4分；Child-Pugh分级等参照CSCO原发性肝癌诊疗指南2018.V1如下：当肝性脑病分级指标为无、腹水指标为无、胆红素含量<34μmol/L，白蛋白含量＞35μ/g，凝血酶原时间延长<4s时，评分为5～6分(A级)；当肝性脑病分级指标为1～2级、腹水指标为轻度、胆红素含量34～51μmol/L，白蛋白含量28～35μ/g，凝血酶原时间延长4～6s时，评分为7～9分(B级)；当肝性脑病分级指标为3～4级、腹水指标为中度以上、胆红素含量＞51μmol/L，白蛋白含量＜28μ/g，凝血酶原时间延长＞6s时，评分为＞10分(C级)；
病理分期TNM如下：T代表原发肿瘤情况，当原发肿瘤无法评估，评估为TX，当无原发肿瘤证据，评估为T0，当无血管浸润的单发肿瘤，评估为T1，当有血管浸润的单发肿瘤，或者多发肿瘤，其中最大直径不超过5cm，评估为T2，当多发肿瘤，最大者直径超过5cm，或肿瘤累及一个门静脉或肝静脉主要分支，评估为T3，当肿瘤直径直接侵及周围器官(出胆囊以外)，或穿透脏腹膜，评估为T4；N代表区域淋巴结，当区域淋巴结转移无法评估，评估为NX，当无区域淋巴结转移，评估为N0，当有区域淋巴结转移，评估为N1；M代表远外转移，当远外转移无法评估，评估为MX，当无远外转移，评估为M0，当有远外转移，评估为M1。根据以上的要求，获取102例患者的信息因素。
三、得到预测结果
将获取的102例患者的SNP位点信息与信息因素进行预处理，包含但不限于查漏、补缺、定量、标准化等，再将数据上传到远端的伺服器，该伺服器上有已经建立的机器学习算法，对于输入的数据进行分析并给出预测结果。
四、对预测结果进行分析：
通过采用预测方法的预测结果和实际的真实数值进行比对，预测结果对应真实数值会有以下四种情形:真实阳性预测为阳性,是为真阳性(true positive,TP)；真实阳性预测为阴性，实际为假阴性(false negative,FN)；真实阴性预测为阴性，实际为真阴性(truenegative,TN)；真实阴性预测为阳性，实际为假阳性(false positive,FP)。
Figure BDA0002506591460000141
Figure BDA0002506591460000151
其中，假阳性率
Figure BDA0002506591460000152
真阳性率
Figure BDA0002506591460000153
再测定其灵敏度和特异度，特异度是指实际不响应患者被判定为不响应的机率，采用
Figure BDA0002506591460000154
Figure BDA0002506591460000155
的公式进行计算；灵敏度是指实际响应患者被判定为响应的机率；采用
Figure BDA0002506591460000156
Figure BDA0002506591460000157
的公式进行计算。当预测结果的特异度和灵敏度都可以达到90％以上，表示该预测方法非常准确，可为肝癌患者提供使用FOLFOX治疗的依据，以达到针对性治疗且具有较好的响应效果。
结果分析：
针对上述102例患者的预测结果进行分析，分析结果如下表1，真阳性的例子为29例，假阴性为3例，假阳性为6例，真阴性为64例。进一步再分析特异度和灵敏度，如下表2，102例患者中，特异度为91.43％，灵敏度为90.63％；预测结果的特异度和灵敏度都可以达到90％以上，表示该预测方法非常准确，可为肝癌患者提供使用FOLFOX治疗的依据，以达到针对性治疗且具有较好的响应效果。
表1
Figure BDA0002506591460000158
表2
Figure BDA0002506591460000159
实施例2
选择广州中山大学肿瘤防治中心的一名46岁的男性肝细胞癌患者；该患者的情况如下：2019年3月7日的MR平扫影像检查显示肝S4、S6有小囊肿，S7有结节，S8有斑片灶(如图1所示)。
对上述样本患者的外周血进行核酸提取与测序，同时收集患者的信息因素(如下表3)，将患者的SNP位点与信息因素先进行预处理(查漏、补缺、定量、与标准化)后，上传到远端的伺服器进行分析预测。得出的评分为0.93，属于对FOLFOX响应的人群。
分析后对患者进行FOLFOX治疗。
患者接受4次肝动脉灌注FOLFOX的手术后，2019年7月1日CT平扫的影像显示S7结节已经观察不清，S8病灶消失(如图2所示)。
可见，本发明实施例所提供的用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物，包括基因或单核苷酸多态性位点的标志物的肝癌患者，代表着使用FOLFOX治疗具有较好的响应效果，表示能够选择使用FOLFOX治疗，为肝癌患者提供使用FOLFOX治疗的依据，以达到针对性治疗且具有较好的响应效果。
表3
Figure BDA0002506591460000161
Figure BDA0002506591460000171
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明实施例，凡在本发明实施例的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明实施例的保护范围之内。

Claims (4)

1.用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物，其特征在于，所述标志物包括基因或单核苷酸多态性位点；其中，所述基因包括GSTM1；所述单核苷酸多态性位点包括rs10040363，rs10132552，rs10276036，rs1042522，rs1042927，rs1045642，rs1047840，rs10510050，rs1051266，rs1052555，rs1056515，rs1056836，rs1059698，rs10759637，rs10817464，rs10878232，rs10937158，rs11030918，rs1105879，rs1105880，rs112242273，rs1127687，rs112783657，rs1128503，rs1142345，rs1143623，rs11479，rs115232898，rs115457081，rs115632870，rs11615，rs11636687，rs11692021，rs117101815，rs117341846，rs117458836，rs117951771，rs118088833，rs118129530，rs11868547，rs12050587，rs12248560，rs12415607，rs12613732，rs12621220，rs12659，rs12806698，rs12819505，rs13181，rs138602176，rs1409314，rs141084494，rs142244113，rs144991623，rs145623321，rs148013902，rs148235907，rs149212925，rs150688309，rs151264360，rs1690924，rs1695，rs17109924，rs17179108，rs17376848，rs17626122，rs17863778，rs17868323，rs17868324，rs1799782，rs1799793，rs1799801，rs1799983，rs1800460，rs1800566，rs1800975，rs1801019，rs1801131，rs1801133，rs1801158，rs1801159，rs1801160，rs1801265，rs1801266，rs1801268，rs1801516，rs181501757，rs1829346，rs183205964，rs1979277，rs2010851，rs2010963，rs2027701，rs2032582，rs20572，rs2070744，rs2070959，rs2075685，rs2227310，rs2228000，rs2228100，rs2231142，rs2233678，rs2233914，rs2235013，rs2235033，rs225440，rs2269577，rs2273697，rs2292997，rs2293347，rs2297595，rs2298881，rs25487，rs25648，rs2839698，rs2847153，rs2854744，rs2960436，rs299293，rs299313，rs299314，rs316019，rs3212986，rs3213239，rs351855，rs36080650，rs371194629，rs3738948，rs3740066，rs3749438，rs3805945，rs3917412，rs3918290，rs41412545，rs4149056，rs4244285，rs430397，rs4353229，rs4413407，rs4541111，rs45445694，rs4646，rs4752219，rs4752220，rs4968187，rs4978536，rs4979223，rs50872，rs5275，rs55633228，rs55886062，rs56022120，rs56038477，rs58695150，rs619586，rs662，rs67376798，rs6759892，rs6907567，rs6983267，rs699947，rs7091672，rs714368，rs716274，rs7170924，rs717620，rs7194667，rs72549303，rs72549309，rs72728438，rs7325568，rs73594404，rs74743371，rs75017182，rs7592281，rs7699188，rs77769901，rs78060119，rs78428806，rs7921977，rs79430272，rs7958904，rs80081766，rs8110364，rs861539，rs885036，rs895819，rs9344，rs9380142，rs9389568，rs9402944，rs9535826，rs9535828，rs9561778，rs9679162。
2.根据权利要求1所述的用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物，其特征在于，所述rs10040363携带A、G等位基因，所述rs10132552携带T、C等位基因，所述rs10276036携带C、A、T等位基因，所述rs1042522携带G、C等位基因，所述rs1042927携带C、A等位基因，所述rs1045642携带A、G等位基因，所述rs1047840携带G、A等位基因，所述rs10510050携带A、G等位基因，所述rs1051266携带T、C等位基因，所述rs1052555携带G、A等位基因，所述rs1056515携带G、T等位基因，所述rs1056836携带C、G等位基因，所述rs1059698携带A、C等位基因，所述rs10759637携带A、C等位基因，所述rs10817464携带T、A、C等位基因，所述rs10878232携带T、G等位基因，所述rs10937158携带T、C等位基因，所述rs11030918携带T、C等位基因，所述rs1105879携带A、C等位基因，所述rs1105880携带A、G等位基因，所述rs112242273携带C、T等位基因，所述rs1127687携带G、A等位基因，所述rs112783657携带C、T等位基因，所述rs1128503携带A、G等位基因，所述rs1142345携带T、C等位基因，所述rs1143623携带C、G等位基因，所述rs11479携带G、A等位基因，所述rs115232898携带T、C等位基因，所述rs115457081携带G、A等位基因，所述rs115632870携带C、T等位基因，所述rs11615携带A、G等位基因，所述rs11636687携带T、C等位基因，所述rs11692021携带T、C等位基因，所述rs117101815携带G、A、T等位基因，所述rs117341846携带C、T等位基因，所述rs117458836携带G、A、T等位基因，所述rs117951771携带C、A、T等位基因，所述rs118088833携带C、T等位基因，所述rs118129530携带G、A等位基因，所述rs11868547携带G、C等位基因，所述rs12050587携带A、G等位基因，所述rs12248560携带C、A、T等位基因，所述rs12415607携带C、A等位基因，所述rs12613732携带T、G等位基因，所述rs12621220携带C、T等位基因，所述rs12659携带A、G等位基因，所述rs12806698携带C、A等位基因，所述rs12819505携带A、G等位基因，所述rs13181携带T、G等位基因，所述rs138602176携带G、A等位基因，所述rs1409314携带A、G等位基因，所述rs141084494携带G、A等位基因，所述rs142244113携带C、T等位基因，所述rs144991623携带C、T等位基因，所述rs145623321携带C、T等位基因，所述rs148013902携带C、T等位基因，所述rs148235907携带G、A等位基因，所述rs149212925携带A、G等位基因，所述rs150688309携带C、G等位基因，所述rs151264360携带TTAAAG基因片段，所述rs1690924携带T、C等位基因，所述rs1695携带A、G等位基因，所述rs17109924携带T、C等位基因，所述rs17179108携带C、T等位基因，所述rs17376848携带A、G等位基因，所述rs17626122携带T、C等位基因，所述rs17863778携带C、A、G、T等位基因，所述rs17868323携带T、G等位基因，所述rs17868324携带G、A等位基因，所述rs1799782携带G、A等位基因，所述rs1799793携带C、T等位基因，所述rs1799801携带T、C等位基因，所述rs1799983携带T、G等位基因，所述rs1800460携带C、T等位基因，所述rs1800566携带G、A等位基因，所述rs1800975携带T、C等位基因，所述rs1801019携带G、A、C等位基因，所述rs1801131携带T、G等位基因，所述rs1801133携带G、A等位基因，所述rs1801158携带C、T等位基因，所述rs1801159携带T、C等位基因，所述rs1801160携带C、T等位基因，所述rs1801265携带G、A等位基因，所述rs1801266携带G、A等位基因，所述rs1801268携带G、A等位基因，所述rs1801516携带G、A等位基因，所述rs181501757携带G、A等位基因，所述rs1829346携带C、A、T等位基因，所述rs183205964携带G、C等位基因，所述rs1979277携带G、A等位基因，所述rs2010851携带C、A等位基因，所述rs2010963携带C、G等位基因，所述rs2027701携带A、G等位基因，所述rs2032582携带A、C、T等位基因，所述rs20572携带C、T等位基因，所述rs2070744携带C、T等位基因，所述rs2070959携带A、G等位基因，所述rs2075685携带G、T等位基因，所述rs2227310携带C、G等位基因，所述rs2228000携带G、A等位基因，所述rs2228100携带G、C等位基因，所述rs2231142携带G、T等位基因，所述rs2233678携带G、A、C等位基因，所述rs2233914携带G、A等位基因，所述rs2235013携带C、T等位基因，所述rs2235033携带A、G等位基因，所述rs225440携带C、T等位基因，所述rs2269577携带G、C等位基因，所述rs2273697携带G、A等位基因，所述rs2292997携带G、A等位基因，所述rs2293347携带C、T等位基因，所述rs2297595携带T、C等位基因，所述rs2298881携带C、A等位基因，所述rs25487携带T、C等位基因，所述rs25648携带C、T等位基因，所述rs2839698携带G、A等位基因，所述rs2847153携带G、A等位基因，所述rs2854744携带G、T等位基因，所述rs2960436携带G、A等位基因，所述rs299293携带C、T等位基因，所述rs299313携带G、A等位基因，所述rs299314携带T、C等位基因，所述rs316019携带A、C等位基因，所述rs3212986携带C、A、T等位基因，所述rs3213239携带GGCC基因片段，所述rs351855携带G、A等位基因，所述rs36080650携带T、C等位基因，所述rs371194629携带ATTTGT、ATTTGTTCATGCCT基因片段，所述rs3738948携带A、G等位基因，所述rs3740066携带C、T等位基因，所述rs3749438携带G、A等位基因，所述rs3805945携带T、C等位基因，所述rs3917412携带T、C等位基因，所述rs3918290携带C、G、T等位基因，所述rs41412545携带C、A等位基因，所述rs4149056携带T、C等位基因，所述rs4244285携带G、A等位基因，所述rs430397携带C、T等位基因，所述rs4353229携带T、C等位基因，所述rs4413407携带A、G、T等位基因，所述rs4541111携带C、A等位基因，所述rs45445694携带GGCCTGCCTCCGTCCCGCCGCGCCACTTGGCCTGCCTCCGTCCCGCCGCGCCACTT、GGCCTGCCTCCG基因片段，所述rs4646携带A、C等位基因，所述rs4752219携带C、T等位基因，所述rs4752220携带A、G等位基因，所述rs4968187携带C、T等位基因，所述rs4978536携带A、G等位基因，所述rs4979223携带A、C等位基因，所述rs50872携带A、G等位基因，所述rs5275携带A、G等位基因，所述rs55633228携带C、T等位基因，所述rs55886062携带A、C、T等位基因，所述rs56022120携带C、T等位基因，所述rs56038477携带C、T等位基因，所述rs58695150携带C、A、T等位基因，所述rs619586携带A、G等位基因，所述rs662携带T、C等位基因，所述rs67376798携带T、A等位基因，所述rs6759892携带T、G等位基因，所述rs6907567携带A、G等位基因，所述rs6983267携带G、T等位基因，所述rs699947携带A、C等位基因，所述rs7091672携带T、C等位基因，所述rs714368携带T、C等位基因，所述rs716274携带A、G等位基因，所述rs7170924携带G、T等位基因，所述rs717620携带C、T等位基因，所述rs7194667携带T、G等位基因，所述rs72549303携带G等位基因，所述rs72549309携带ATGA基因片段，所述rs72728438携带T、C等位基因，所述rs7325568携带C、T等位基因，所述rs73594404携带G、A等位基因，所述rs74743371携带G、T等位基因，所述rs75017182携带G、C、T等位基因，所述rs7592281携带G、A、T等位基因，所述rs7699188携带G、A、C等位基因，所述rs77769901携带A、G等位基因，所述rs78060119携带C、A等位基因，所述rs78428806携带G、A等位基因，所述rs7921977携带C、T等位基因，所述rs79430272携带C、T等位基因，所述rs7958904携带C、G等位基因，所述rs80081766携带C、T等位基因，所述rs8110364携带G、A等位基因，所述rs861539携带G、A等位基因，所述rs885036携带A、G等位基因，所述rs895819携带T、A等位基因，所述rs9344携带G、A等位基因，所述rs9380142携带A、G等位基因，所述rs9389568携带T、C等位基因，所述rs9402944携带G、T等位基因，所述rs9535826携带T、G等位基因，所述rs9535828携带G、A等位基因，所述rs9561778携带G、A、T等位基因，所述rs9679162携带G、T等位基因。
3.根据权利要求1或2所述的用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物，其特征在于，所述标志物包括单核苷酸多态性位点及与所述单核苷酸多态性位点具有连锁不平衡的基因位点。
4.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒用于对权利要求1～3任一所述的用于判断肝癌细胞对FOLFOX响应程度的标志物进行多态性分型。
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