CN102993064A

CN102993064A - 一种(2s)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸制备及结晶方法

Info

Publication number: CN102993064A
Application number: CN2012105451770A
Authority: CN
Inventors: 柴建华; 刘亚林; 许蓓珍
Original assignee: JINGDEZHEN FUXIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: JINGDEZHEN FUXIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-12-17
Filing date: 2012-12-17
Publication date: 2013-03-27

Abstract

本发明提供了一种(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸制备及结晶方法，它包括以下步骤：以舒巴坦酸或舒巴坦盐为起始原料，在有机溶剂中加入碱，反应完全后直接过滤分离，再进行干燥，得(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸。本发明制得(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)纯度达到95%以上，满足作为杂质标准品的要求，对舒巴坦的有关杂质的研究和检测起到了积极的作用。

Description

一种(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸制备及结晶方法

技术领域

本发明涉及一种(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)的制备及结晶方法。

背景技术

(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)的结构式为

舒巴坦钠为半合成β-内酰胺抑制剂，对金黄色葡萄球菌和多数革兰阴性菌所产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆的竞争性抑制作用。因此越来越多地与青霉素类或头抱菌素类药物联用，具有很好的抗菌协同作用。为控制其产品质量，中国药典（CP）2010版、美国药典（USP）34版、日本药典（JP）16版、欧洲药典（EP）7.0版、欧洲药典（BP）2011版均收载了其质量标准。

在对产品质量的考察过程中发现，目前各生产厂家的产品均有一共同杂质，即舒巴坦在强酸强碱条件下的最终降解产物—(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)，个别产品中该杂质含量较高，因此有必要对该杂质的量进行控制。而仅有中国药典收载了(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)的制备方法，但操作较繁琐，且制备出的(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)纯度较低，严重影响了对舒巴坦钠有关杂质的研究和检测。

文献中报道的(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)的制备方法大致有以下2种：

1）、Chemical & Pharmaceutical Bulletin，33(5)，2035-43;1985的合成路线：

该合成路线以舒巴坦钠为起始原料，在硼酸钠水溶液中65℃反应90min，而后将水蒸干，干燥残留物，在用甲醇提取，浓缩，浓缩液过柱分离得舒巴坦青霉胺。该方法反应温度较高，以水作为反应溶剂，但反应结束之后需进行高能耗低效率的蒸水处理，而后又要将溶剂换成毒性较高的甲醇进行提取，而且反应副产物多，最后甚至需要采用操作繁琐的过柱进行产物分离。

2）、中国药典2010版，1041-1042页，舒巴坦钠条目：

该合成路线也是以舒巴坦钠为起始原料，取本品(舒巴坦钠)20.0mg，，置50ml量瓶中，加水2ml及0.1mol/L氢氧化钠溶液0.5ml使溶解，室温放置10分钟。该方法虽是药典上的制备方法，但必须现配现用，并未提供有效的结晶方法，产物不稳定，不宜长期保存，且副产物较多，导致产物纯度较低，一般只有60%左右，且不易提纯，严重影响了对舒巴坦钠有关杂质检测的准确性和进度。

(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)作为舒巴坦的主要杂质，在检验中被重点控制，且国内现在极少有标准品可购买，在定量分析时没有标准品用以对照，这给产品质量研究和方法验证带来了很大的困难。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有合成及分离技术存在的副产物多、纯度低、操作繁琐、产品不易分离、不稳定、不宜长期保存等问题，提供了一种新的(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸制备及结晶方法。为此，本发明采用以下技术方案：

它包括以下步骤：以舒巴坦酸或舒巴坦盐为起始原料，在有机溶剂中加入碱，反应完全后直接过滤分离，再进行干燥，得(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸。

以有机溶剂采用乙醇为例，本发明的反应方程式为：

或者：

R=Na、K、Ca、Mg、NH₄

在采用上述技术方案的基础上，本发明还可采用以下进一步的技术方案：

舒巴坦盐为舒巴坦钠盐、舒巴坦钾盐、舒巴坦铵盐、舒巴坦钙盐、舒巴坦镁盐中的一种或任意多种的混合物为起始原料。

所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、DMF、DMAC、DMSO中的一种或任意多种的混合物。

所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、乙二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或任意多种的混合物。

舒巴坦酸或舒巴坦盐与溶剂的比例（W/V）为1:5~1:30。

舒巴坦酸或舒巴坦盐与碱的摩尔比为1:1~1:10，反应温度为5-50℃，反应时间0.5-10h，反应结束后结晶温度为-10-10℃，结晶时间为0.1-10h。

由于采用本发明的技术方案，本发明与背景技术的工艺相比，具有以下优点:

1）、产品收率高，在85%以上；

2）、产品纯度高，在95%以上；

3）、溶剂安全环保；

4）、产品分离操作简单，反应完毕后直接进行过滤分离，无需过柱；

5）、产品为结晶性粉末，稳定性好，易于保存

本发明制得(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)纯度达到95%以上，满足作为杂质标准品的要求，对舒巴坦的有关杂质的研究和检测起到了积极的作用。

附图说明

图1为本发明实施例1的(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)的高效液相纯度图谱。其中A峰为(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸。

具体实施方式

实施例1：

向500ml烧瓶中投入乙醇150ml以及氢氧化钠15g，降温至20℃以下，投入舒巴坦酸23.3g，溶解放热，控温20-25℃，反应2h，反应结束，降温至10℃，搅拌1h，过滤，用适量乙醇淋洗，于20-30℃减压干燥3h，得(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸(也即舒巴坦青霉胺)15.5g，纯度98.6%(具体图谱参见图1,其中A峰为(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸)，收率85.5%。

实施例2：

向500ml烧瓶中投入乙醇300ml以及氢氧化钾20g，降温至20℃以下，投入舒巴坦酸23.3g，溶解放热，控温20-30℃，反应4h，反应结束，降温至10℃，搅拌1h，过滤，用适量乙醇淋洗，于20-30℃减压干燥3h，得(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸(也即舒巴坦青霉胺)16.0g，纯度96%，收率88.4%。

实施例3：

向500ml烧瓶中投入乙醇150ml以及氢氧化钠16g，降温至20℃以下，投入舒巴坦钠25.5g，溶解放热，控温20-25℃，反应5h，反应结束，降温至5℃，搅拌1h，过滤，用适量乙醇淋洗，于20-30℃减压干燥3h，得(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸(也即舒巴坦青霉胺)16.0g，纯度96%，收率88.4%。

Claims

1.一种(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸制备及结晶方法，其特征在于它包括以下步骤：以舒巴坦酸或舒巴坦盐为起始原料，在有机溶剂中加入碱，反应完全后直接过滤分离，再进行干燥，得(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸。

2.如权利要求1所述的一种(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸制备及结晶方法，其特征是：舒巴坦盐为舒巴坦钠盐、舒巴坦钾盐、舒巴坦铵盐、舒巴坦钙盐、舒巴坦镁盐中的一种或任意多种的混合物为起始原料。

3.如权利要求1所述的一种(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸制备及结晶方法，其特征是：所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、DMF、DMAC、DMSO中的一种或任意多种的混合物。

4.如权利要求1所述的一种(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸制备及结晶方法，其特征是：所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、乙二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或任意多种的混合物。

5.如权利要求1所述的一种(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸制备及结晶方法，其特征是：舒巴坦酸或舒巴坦盐与溶剂的比例（W/V）为1:5~1:30。

6.如权利要求1所述的一种(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸制备及结晶方法，其特征是：舒巴坦酸或舒巴坦盐与碱的摩尔比为1:1~1:10，反应温度为5-50℃，反应时间0.5-10h，反应结束后结晶温度为-10-10℃，结晶时间为0.1-10h。