CN102973989A - 一种制备贲门支架表面纤维膜的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种制备贲门支架表面纤维膜的方法，包括以下顺序步骤；先配置含有药物的溶液，将含有药物的溶液装入注射器中放入静电纺丝设备内；使用静电纺丝设备将含有药物的溶液喷射到贲门支架上；贲门支架持续收集喷射出含有药物溶液的纤维并在支架外表面形成纤维膜；将贲门支架上形成的纤维膜进行固化处理。本发明提供的制备贲门支架表面纤维膜方法，将含有可以治疗贲门失弛缓症药物的溶液转化成覆盖在贲门支架上的纤维膜，在贲门支架植入人体之后，抑制细胞增生和抑制炎症反应的药物将直接应用在患处，减少狭窄发生，解决瘢痕组织增生的问题，将降低贲门失弛缓症的复发概率，提高临床疗效。

Description

一种制备贲门支架表面纤维膜的方法

技术领域

本发明涉及一种制备支架上药物涂层的的方法，尤其涉及一种制备贲门支架表面纤维膜的方法。

背景技术

特发性贲门失弛缓症简称贲门失弛缓症（Achalasia of Cardia），是临床最常见的良性食管运动障碍性疾病。目前治疗该病的常规手段包括经胸/腹腹腔镜手术、介入球囊扩张术和永久/暂时性支架植入术等。暂时性贲门支架植入术由于创伤小、具有较好的临床效果并且可以重复性治疗而易被患者接受。

中国专利CN201227338Y披露了一种防滑贲门支架，防滑贲门支架包括鼓形定位口、喇叭形定位口、支撑网管、防返流瓣。鼓形定位口位在贲门支架上端，由三个连续的鼓形构成，喇叭形定位口位在贲门支架下端，上端鼓形定位口与下端喇叭形定位口通过支撑网管相连接，防返流瓣位于下端喇叭形定位口与支撑网管的连接部，或者上端鼓形定位口与支撑网管的连接部，或者支撑网管的内部。

在长期治疗过程中发现支架植入后，存在口径偏小、扩张不足、稳定性欠佳、易于返流、复发率较高等问题。暂时性贲门支架在直径大小一致的条件下，疗效与植入时间的长短成正相关。支架支撑时间越长，临床疗效越好。然而如支架植入时间如过长，由于食管内膜和肌层撕裂损伤后所导致的瘢痕组织增生，将会使得贲门支架取出变得困难。同时增生的瘢痕组织也使得贲门口直径减小，贲门扩张和食物通过能力减低，最终导致贲门失弛缓症的复发。因此，如何解决暂时性贲门支架植入后所引起的瘢痕组织增生是急需解决的问题。解决瘢痕组织增生的问题，将降低贲门失弛缓症的复发概率而达到提高临床疗效的目的。

发明内容

本发明提供的一种制备贲门支架表面纤维膜的方法，通过本方法在贲门支架上形成含有药物的纤维膜，纤维膜中含有的药物成分对改善瘢痕组织增生有很好的改善作用同时有助于减少支架网眼内炎性组织增生，便于贲门支架的取出，有效降低贲门弛缓症的复发。

为了实现上述的目的提供一种制备贲门支架表面纤维膜的方法，包括以下顺序步骤；

先配置含有药物的溶液，将含有药物的溶液装入注射器中放入静电纺丝设备内；使用静电纺丝设备将含有药物的溶液喷射到贲门支架上；贲门支架持续收集喷射出含有药物溶液的纤维并在支架外表面形成纤维膜；将贲门支架上形成的纤维膜进行固化处理。

贲门支架上覆盖的含药物纤维膜能够有效抑制食管修复反应引起的成纤维细胞的增生，减少后续的瘢痕组织增生和肥厚，从而延长支架植入治疗的时间窗，同时还必须具备良好的生物安全性，不会对机体带来严重的副反应和毒副作用。制备纤维膜的溶液包括药物、药物溶剂、载体和载体溶剂，其中药物、药物溶剂、载体和载体溶剂各组分之间的份数比为0~0.5份：5~20份：0.3~10份：2~10份。

本发明提供的贲门支架上覆盖含药物纤维膜中的药物包括西罗莫司、和/或紫杉醇，这两种药可以实现在抑制成纤维细胞增生的同时也抑制瘢痕组织增生和肥厚。用于溶解西罗莫司、和/或紫杉醇的药物溶剂包括甲醇、和/或二甲基亚砜、和/或三氟乙酸。在含药物纤维膜中还包括药物基材，药物基材包括聚乙醇酸、和/或聚乳酸、和/或聚已交脂。用于溶解药物基材的溶剂包括二氯甲烷、和/或三氯甲烷、和/或丙酮、和/或四氢呋喃。贲门支架上的含药物纤维膜是通过静电纺丝技术将药物覆盖在贲门支架上，喷出的含药物的溶液经延展后而变为纳米级纤维。

上述提供的制备方法中，其中配置含有药物的溶液包括以下步骤：

用磁力搅拌器把载体充分溶解于载体溶剂中并形成均匀分散的载体溶液；在载体溶液中加入由药物溶解和药物溶剂形成的药物溶液，并在磁力搅拌下作用下形成分布均匀混合溶液。

上述提供的制备方法中，其中所述静电纺丝设备喷射纤维的速度为0~15ml/h，其中喷射出口到贲门支架之间的距离控制在5~50cm之间；贲门支架旋转的速度为0~2500 转/分钟。

上述提供的制备方法中，其中贲门支架固定在旋转搅拌器上收集静电纺丝纤维，旋转搅拌器旋转的速率控制在0~2000rpm，收集静电纺丝纤维的时间在0~10小时之间。

上述提供的制备方法中，其中所述纤维膜固化处理的温度为50~100℃之间。

本发明提供的制备贲门支架表面纤维膜的方法，将含有可以治疗贲门失弛缓症药物的溶液转化成覆盖在贲门支架上的纤维膜，在贲门支架植入人体之后，抑制细胞增生和抑制炎症反应的药物将直接应用在患处，可以直接、有效的达到减少再狭窄发生的目的，解决瘢痕组织增生的问题，将降低贲门失弛缓症的复发概率，提高了临床的疗效。

附图说明

图1是本发明中提及静电纺丝技术的设备示意图。

图2是本发明实施例中覆盖纤维膜的贲门支架主视图。

图3是本发明实施例中覆盖纤维膜的贲门支架右视图。

图4是本发明实施例中含有贲门支架的双套管支架运输器。

图5是本发明提供的贲门支架通过双套管支架运输系统进入胃中的示意图。

图6是本发明提供的贲门支架通过双套管支架运输系统在胃中伸展的示意图。

图7是本发明提供贲门支架工作状态图。

具体实施方式

本发明提供的一种制备贲门支架表面纤维膜的方法，贲门支架上纤维膜采用静电纺丝技术将含有药物的高分子溶液转换成纳米级的纤维，用贲门支架持续收集生成的纤维并在贲门支架上形成纤维膜。将覆盖有一层纤维膜的贲门支架直接植入病患的病灶处，可以直接、有效的达到减少在狭窄发生的目的，解决瘢痕组织增生的问题，将降低贲门失弛缓症的复发概率，提高了临床的疗效。

静电纺丝技术

静电纺丝技术（electrostatic spinning）是一种可制备出直径为纳米级丝的新技术，采用该技术能够纺出直径最小可至1 纳米的超细纤维。与传统的纺丝技术不同，静电纺丝技术是通过静电力作为牵引力来制备超细纤维。在静电纺丝工艺过程中，将聚合物熔体或溶液加上几千至几万伏的高压静电，从而在毛细管和接地的接收装置间产生一个强大的电场力。在电场力施加于液体表面时，在液体表面将会产生电流。由于相同电荷相斥导致电场力与液体表面张力的方向相反。使得当电场力施加于液体表面时，将会产生一个向外的力。对于一个半球形状的液滴，该向外的力就与表面张力的方向相反。如果电场力的大小等于高分子溶液或熔体的表面张力，带电的液滴就悬挂在毛细管的末端并处于平衡状态。随着电场力的增大，在毛细管末端呈半球状得液滴在电场力的作用下被拉伸成圆锥状，这就是Taylor锥。当电场力超过一个临界值后，排斥的电场力将克服液滴的表面张力形成射流。在静电纺丝过程中，液滴通常具有一定的静电压并处于一个电场中。因此，当射流从毛细管末端向收集装置运动的时候，都会出现加速现象，这也导致射流在电场中的拉伸，在喷射过程中溶剂挥发或熔融的聚合物由于温度降低而凝固，喷出的聚合物经百万分之一秒内电场会使聚合物分子排成一线，最终在接收装置上形成无纺布状得纳米纤维。图1是静电纺丝技术的设备示意图，图中101为聚合物溶液、102为射流、111为计量泵、112为注射器、113为毛细管、114为泰勒锥、115为接收屏（旋转或固定）、121为高压电源。

含药物纤维膜及药物

对于贲门支架上含药物纤维膜的药物选取应当可以有效抑制纤维细胞增生，同时也要减少瘢痕组织增生和肥厚。根据贲门支架内的再狭窄机制，凡是能够抑制细胞增生和抑制炎症反应的药物都具有抑制支架内再狭窄的作用。这些药物主要是通过抑制细胞增生周期中的某个环节，进而抑制细胞的增生，达到减少再狭窄发生的目的。现在药物洗脱支架使用最多的药物主要是雷帕霉素（也可称作西罗莫斯）和紫杉醇。雷帕霉素是哺乳动物mTOR 靶点的抑制物，它能够下调细胞周期调控物p27从而抑制细胞的增生。紫杉醇则可以通过干扰细胞微管功能抑制细胞向G2期（也被称作有丝分裂准备期）转化，进而抑制细胞的增生。虽然，雷帕霉素和紫杉醇两种药物在抑制细胞增生的同时也抑制了内皮细胞的增生从而减慢了支架内皮化过程，有增加支架内晚期血栓形成的风险。但是，贲门药物洗脱支架植入后主要是抑制支架周围瘢痕组织的增生，且贲门支架可以根据治疗的实际情况而进行支架的更换或采用临时性植入贲门支架的方案，药物抑制内皮化所带来的并发症以及所产生的影响将微乎其微。

因此，将雷帕霉素和紫杉醇涂覆在贲门支架应用在贲门失弛缓症的治疗上，能直接、有效通过抑制细胞的增生和迁移来实现抑制炎症反应。

药物基材可以增加了支架表面积，以便于足够量的药物能够承载到支架表面。常用使用的药物基材是多聚分子纤维膜，由于它们具有很长的分子链和重复单元，在孔隙率、结构、表面电荷、药物吸附能力和弥散能力方面都有所不同。多聚分子物可以分为可生物降解以及不可生物降解两大类，可生物降解多聚分子物包括聚乙醇酸、聚乳酸等，这些分子物在药物释放完毕后可以逐渐降解，从机体内清除。不可生物降多聚分子物包括异丁烯酸、磷酸胆碱和聚酰胺等，在药物释放完毕后将与支架一起长期存在。可生物降解多聚分子物由于研究透彻、临床应用广泛，可以比较灵活的设计分子结构及通过发展共聚物、共混物来得到不同性质的材料，并且有良好的生物相容性而作为最常用的药物基材。图2和图3是覆盖药物纤维膜的贲门支架主视图及右视图。

贲门支架药物纤维膜的制造

本发明提供贲门支架上含药物纤维膜是采用静电纺丝技术将含有药物溶液覆盖在贲门支架上。在简单、温和条件下，将治疗治疗贲门失弛缓症的药物加入纺丝液中，在纺丝过程中使药物均匀分散或者包裹到纤维中，从而有效地避免了活性成分的变形失效。本发明提及的贲门支架具体结构可以参见中国专利CN1765339A。

下面通过具体的实施例对本发明所提供制备贲门支架表面纤维膜的方法作进行详细描述，以使更好的理解本发明，但下述实施例并不限制本发明范围。

实施例1

西罗莫司、四氢呋喃、聚乳酸和二甲基亚砜按照2：50：5：150的重量份数药物溶液。用磁力搅拌器把聚乳酸充分溶解于二甲基亚砜中并形成均匀分散的基材溶液，同时将西罗莫司加入四氢呋喃中形成药物溶液。在磁力搅拌下作用下，将药物溶液加入基材溶液中搅拌形成分布均匀混合含有西罗莫司的可降解聚合物高分子溶液。

将配置好的含有西罗莫司可降解聚合物高分子溶液装入静电纺丝设备的注射器中，放入微量注射泵中。静电纺丝设备上的金属针头接上高压电源，将贲门支架固定在旋转搅拌器上。微量注射泵速率设定在2ml/h，电压为20KV，针头到支架距离为20cm，旋转支架速率设定为500rpm。在室温下，贲门支架在旋转状态下持续收集静电纺丝纤维，收集时间为6小时，将制备得的含静电纺纤维膜纤维膜的贲门支架置于50℃的真空烘箱内，抽真空12小时。最后得到贲门支架上含有药物纤维膜的厚度为1.5mm。

实施例2

紫衫醇、二氯甲烷、聚已交脂和三氟乙酸按照5：100：10：200的重量份数准备药物溶液。用磁力搅拌器把聚已交脂充分溶解于三氟乙酸中并形成均匀分散的基材溶液，同时将紫衫醇加入二氯甲烷中形成药物溶液。在磁力搅拌下作用下，将药物溶液加入基材溶液中搅拌形成分布均匀混合含有紫衫醇的可降解聚合物高分子溶液。

将配置好的含有紫衫醇可降解聚合物高分子溶液装入静电纺丝设备的注射器中，放入微量注射泵中。静电纺丝设备上的金属针头接上高压电源，将贲门支架固定在旋转搅拌器上。微量注射泵速率设定在4ml/h，电压为15KV，针头到支架距离为30cm，旋转支架速率设定为300rpm。在室温下，贲门支架在旋转状态下持续收集静电纺丝纤维，收集时间为10小时，将制备得的含静电纺纤维膜纤维膜的贲门支架置于65℃真空烘箱内，抽真空24小时。最后得到贲门支架上含有药物纤维膜的厚度为2mm。

实施例3

紫衫醇、丙酮、聚已交脂和甲醇按照1：20：3：50的重量份数准备药物溶液。用磁力搅拌器把聚已交脂充分溶解于甲醇中并形成均匀分散的基材溶液，同时将紫衫醇加入丙酮中形成药物溶液。在磁力搅拌下作用下，将药物溶液加入基材溶液中搅拌形成分布均匀混合含有紫衫醇的可降解聚合物高分子溶液。

将配置好的含有紫衫醇可降解聚合物高分子溶液装入静电纺丝设备的注射器中，放入微量注射泵中。静电纺丝设备上的金属针头接上高压电源，将贲门支架固定在旋转搅拌器上。微量注射泵速率设定在6ml/h，电压为17KV，针头到支架距离为25cm，旋转支架速率设定为800rpm。在室温下，贲门支架在旋转状态下持续收集静电纺丝纤维，收集时间为5小时，将制备得的含静电纺纤维膜纤维膜的贲门支架置于100℃真空烘箱内，抽真空18小时。最后得到贲门支架上含有药物纤维膜的厚度为1.8mm。

虽然可用于洗脱支架的药物还包括：小分子如放线菌素-D，其对于细胞周期没有影响，但是具有抑制炎症活动和抑制DNA转录的功能，从而降低生长因子和细胞因子浓度，进而影响平滑肌细胞的增生。巴马司他（Batimastat）具有抑制细胞外基质蛋白酶和胞外信号调节激酶的作用，可以降低细胞外基质成分的降解，可以达到抑制平滑肌细胞迁移的目的。整联蛋白整合于支架表面可以用来吸附循环中的内皮祖细胞以帮助支架损伤血管阶段内皮化的完成，同时减低支架内血栓的形成，促进血管的修复。支架表面覆以抗CD34 抗体，也可以吸引循环中的内皮祖细胞以进一步分化为内皮祖细胞。

贲门支架的应用

在临床医疗植入时，将本发明提供的贲门支架1压缩在双套管支架输送器中，如图4所示。在胃镜的直视下或者X射线的监视下，将贲门支架1释放在贲门狭窄处，使贲门支架的上端定位口位于贲门上的食管4内，贲门支架的下端定位口位于贲门下的胃5内并和贲门支架上药物涂层7一起紧贴于胃壁。图5~7为贲门支架进入体内、贲门支架逐渐展开及贲门支架完全展开贴合在贲门位置的示意图。含有药物纤维膜的贲门支架直接作用在患处，有助于降低贲门失弛缓症的复发概率。

如在贲门支架释放中出现未摆放到目的位置，或是在贲门支架摆入后发生位置的移动或需要取出贲门支架的情况，可以拉紧支架上的回收线6，使定位口向中心位置收缩，进而带动整个贲门支架向中心收缩，进而做相应的调整。

本发明提供的制备贲门支架表面纤维膜方法，将含有可以治疗贲门失弛缓症药物的溶液转化成覆盖在贲门支架上的纤维膜，在贲门支架植入人体之后，抑制细胞增生和抑制炎症反应的药物将直接应用在患处，减少狭窄发生，解决瘢痕组织增生的问题，将降低贲门失弛缓症的复发概率，提高了临床的疗效。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种制备贲门支架表面纤维膜的方法，其特征在于，包括以下顺序步骤：

先配置含有药物的纺丝液，将含有药物的纺丝液装入注射器中，再将注射器放入静电纺丝设备内；

使用静电纺丝设备将含有药物的纺丝液喷射到贲门支架上；贲门支架持续收集喷射出含有药物成分的纤维并在支架外表面形成纤维膜；

将贲门支架上形成的纤维膜进行固化处理。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含药物的纺丝液包括药物、药物溶剂、基材和基材溶剂，其中药物、药物溶剂、基材和基材溶剂各组分之间的份数比为0~0.5份：5~20份：0.3~10份：2~10份。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述静电纺丝设备喷射纤维的速度为0~15ml/h，其中喷射出口到贲门支架之间的距离控制在5~50cm之间。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，贲门支架固定在旋转搅拌器上收集静电纺丝纤维，贲门支架旋转的速率控制在0~2500 转/分钟。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，收集静电纺丝纤维的时间在0~10小时之间。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述纤维膜固化处理的温度为50~100℃之间。

7.根据权利要求1或2中所述的方法，其特征在于，所述药物为西罗莫司、和/或紫杉醇。

8.根据权利要求1或2中所述的方法，其特征在于，所述药物溶剂包括甲醇、和/或二甲基亚砜、和/或三氟乙酸。

9.根据权利要求1或2中所述的方法，其特征在于，所述基材包括聚乙醇酸和/或聚乳酸、和/或聚已交脂。

10.根据权利要求1或2中所述的方法，其特征在于，所述基材溶剂包括二氯甲烷、和/或三氯甲烷、和/或丙酮、和/或四氢呋喃。

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