CN102971014A - 用于磁性粒子成像(mpi)的高性能铁氧化物粒子示踪剂的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及形成铁氧化物纳米粒子的方法，包括如下步骤：(a)在第一有机溶剂中悬浮铁氧化物/铁氢氧化物和油酸或其衍生物；(b)以一定的速率升高悬浮液的温度直到340℃至500℃的最高值；(c)在步骤(b)的最高温度下老化悬浮液约0.5至6小时；(d)冷却悬浮液；(e)加入第二有机溶剂；(f)通过加入非溶剂并且移除过量的溶剂，沉淀纳米粒子；(g)在所述的第二有机溶剂中分散所述纳米粒子；(h)将步骤(g)的分散体与聚合物溶液混合；和(i)任选地移除所述第二有机溶剂。本发明进一步涉及通过所述方法可获得的铁氧化物纳米粒子，对所述纳米粒子的额外改进、封装和修饰，以及所述纳米粒子作为磁性粒子成像(MPI)或磁性粒子光谱(MPS)的示踪剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及形成铁氧化物纳米粒子的方法，包括如下步骤：(a)在第一有机溶剂中悬浮铁氧化物/铁氢氧化物和油酸或其衍生物；(b)以一定的速率升高悬浮液的温度直到340℃至500℃的最高值；(c)在步骤(b)的最高温度下老化悬浮液约0.5至6小时；(d)冷却悬浮液；(e)加入第二有机溶剂；(f)通过加入非溶剂并且移除过量的溶剂沉淀纳米粒子；(g)在所述的第二有机溶剂中分散所述纳米粒子；(h)将步骤(g)的分散体与聚合物溶液混合；和(i)任选地移除所述第二有机溶剂。本发明进一步涉及通过所述方法可获得的铁氧化物纳米粒子，对所述纳米粒子的额外改进、封装和修饰，以及所述纳米粒子作为磁性粒子成像(MPI)或磁性粒子光谱(MPS)的示踪剂的用途。
背景技术
磁性粒子成像(MPI)是基于磁性纳米粒子磁化曲线的非线性以及在某些磁场强度下粒子磁化饱和这一事实的层析成像工艺。在医学领域中，MPI使用注入到身体中的铁磁性纳米粒子的磁性来测量纳米粒子的浓度，例如在血液中。因为身体中不含有MPI可见的自然产生的磁性材料，故没有本底信号，而在典型的磁共振成像(MRI)方法中，体外和体内成像的阙值使得来自宿主组织的本底信号成为关键的限制因素。在注射之后，MPI纳米粒子在影像中呈现为亮信号，由此可以计算出纳米粒子的浓度。通过将高空间分辨率与短的图像获取时间结合，MPI可以捕捉到纳米粒子随血流流动时的动态浓度变化。这使得MPI扫描仪可以在单一的扫描中进行各种功能性测量。
MPI的光谱变体是磁性粒子光谱(MPS)，其是一种零维度的磁性粒子成像方法。MPS提供了无需重建影像的再磁化信号，因此是一种表征磁性粒子在暴露于振荡磁场中时的绝对响应的有效方法。因而，MPS与MPI联系密切，并且通过MPS测量的粒子特性可以表征这些粒子作为MPI示踪剂的性能。
MPI的一个重要方面是提供可以被有效地检测到的适宜的磁性材料即磁性纳米粒子示踪剂。然而，迄今为止，没有专门的MPI示踪剂材料是可商业获得的。
磁性材料的适宜性与其再磁化特性关系密切。磁性纳米粒子示踪剂的再磁化决定于多个参数，最重要的是磁性材料本身的组成，它的体积和各向异性，以及它的粒径分布。由于毒理学原因和磁共振成像应用方面的经验，铁氧化物的超顺磁性粒子(SIPO)被认为是用于开发MPI示踪剂的可选材料。因为MPS信号强度随着铁氧化物粒子的尺寸而增加，有效的信号仅由具有大于约15nm的磁芯的粒子获得。
此外，所述粒子应当是单分散的并且应当具有<2kJ/m3的小的磁性各向异性常数从而能够满足频率为约25kHz的快速再磁化。因此，在MPI中有效的铁氧化物纳米粒子必须显示出非常窄的粒径分布，非常良好的形状控制以及容易规模化的可能性。此外，所述粒子应当是水溶性的。
SIPO的制备方法是本领域中已知的。其中，通常，可以分为四种合成策略：热分解法、水热合成法、共沉淀法和微乳工艺。对于MPI中使用的SIPO，热分解法是所选择的合成方法。
通常，热分解法要求在稳定剂、涂覆剂和其他添加剂例如还原剂或氧化剂的存在下，在有机溶剂中，由适宜的前体分子分解。Yu等人，ChemicalCommunications，2004,2306-2307描述了通过油酸铁盐的热解进行的具有窄粒径分布的铁氧化物纳米晶体的合成。然而，通过现有技术描述的方法合成的纳米粒子显示出较差的MPI或MPS性能。尤其是，这些方法中没有一个显示出产生了具有MPI或MPS性能超过了成像参照粒子
的性能的纳米粒子。
因此，需要产生具有优于
的MPI/MPS性能的水溶性铁氧化物纳米粒子的简单而有效的合成方法。
发明概述
本发明满足了这种需要并且提供了合成具有优越的MPI/MPS性能的水溶性铁氧化物纳米粒子的手段和方法。上述目的尤其是通过包括如下步骤的方法实现：
(a)在第一有机溶剂中悬浮铁氧化物/铁氢氧化物和油酸或其衍生物；
(b)以一定的速率升高悬浮液的温度直到340℃至500℃的最高值；
(c)在步骤(b)的最高温度下老化悬浮液约0.5至6小时；
(d)冷却悬浮液；
(e)加入第二有机溶剂；
(f)通过加入非溶剂并且移除过量的溶剂沉淀纳米粒子；
(g)在所述的第二有机溶剂中分散所述纳米粒子；
(h)将步骤(g)的分散体与聚合物溶液混合；和
(i)任选地移除所述第二有机溶剂。
这种方法提供了直接并且使用简单、廉价和易用的起始材料的有益效果。所获得的铁氧化物纳米粒子在水溶液中稳定并且相对于通常使用的
粒子具有显著优越MPI性能。
在本发明的优选实施方式中，所述铁氧化物/铁氢氧化物是氧化铁(III)/氢氧化铁(III)、氧化亚铁(II)/氢氧化亚铁(II)、或者氧化铁(III)/氢氧化铁(III)和氧化亚铁(II)/氢氧化亚铁(II)的混合物。
在进一步的优选实施方式中，如上所述的油酸的衍生物是油酸铵、油酸锂、油酸钠、油酸钾、油酸镁、油酸钙、油酸铝或油酸铁。
在进一步的特别优选实施方式中，所述油酸铵是具有化学式R1R2R3R4N+的油酸烷基铵，其中R1、R2、R3和R4是烷基、芳基或甲硅烷基，或者是氢。
在又一个另外的特别优选实施方式中，所述油酸烷基铵是油酸四甲铵、油酸四乙铵、油酸四丙铵、油酸四丁铵或油酸苯甲基铵。
在进一步的优选实施方式中，上文中所提到的所述第一有机溶剂是具有化学式CnH2n+m的烃溶剂，其中15≤n≤30并且-2≤m≤2。另外或者代替地，上文中提到的所述非溶剂是丙酮、丁酮、戊酮、异丙基甲基酮、乙醚、甲基丙基醚、甲基异丙基醚、乙基丙基醚或乙基异丙基醚。另外或者代替地，所述第二有机溶剂是戊烷、异戊烷、新戊烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。
在又一个另外的优选实施方式中，所述的步骤(b)的升温速率为每分钟约1℃至10℃。
在本发明进一步的实施方式中，步骤(b)的所述最高温度是340℃至400℃。另外或者代替地，在冷却步骤(d)中将所述悬浮液的温度降低至约40℃至90℃。
在本发明又一个另外的优选实施方式中，步骤(c)的所述老化进行约1至5小时。
在本发明另一个优选实施方式中，所述聚合物溶液是包含聚乙二醇(PEG)和/或聚丙二醇(PPG)的亲水性生物相容性共聚物的基本上水性的缓冲溶液，包含聚乙二醇(PEG)的两亲性磷脂的基本上水性的溶液或者两亲性嵌段共聚物的基本上水性的缓冲溶液。
在另一个优选实施方式中，上文中提到的方法包括如下步骤以替代步骤(h)，其中将步骤(g)的分散体与亲水性或两亲性稳定剂混合，所述稳定剂例如是柠檬酸、酒石酸、乳酸、草酸、和/或它们任意的盐、右旋糖酐、羧基右旋糖酐、聚环氧乙烷基聚合物或共聚物、或者它们的任意组合。
在又一个另外的优选实施方式中，上述方法中的移除步骤(i)是通过如下步骤进行的：在基本上未封闭的系统中搅拌混合物，由此使得所述第二有机溶剂蒸发，直到获得亲水性纳米粒子的水溶液。
在另一个特别优选的实施方式中，进行一个或多个如下的额外步骤：
(j)纯化步骤(i)中可获得的纳米粒子或纳米粒子溶液；
(k)用氧化剂或还原剂处理步骤(i)或(j)中可获得的纳米粒子或纳米粒子溶液；
(l)通过除去、替换或改变聚合物或稳定剂涂层来改性步骤(i)、(j)或(k)中可获得的纳米粒子的表面；
(m)用载体例如胶束、脂质体、聚合物囊泡、血细胞、聚合物胶囊、树枝状大分子、聚合物或水凝胶封装或簇聚步骤(i)至(l)可获得的纳米粒子；和
(n)用靶向性配体修饰步骤(i)至(m)可获得的纳米粒子。
在进一步的方面中，本发明涉及通过如上所定义的方法可获得的铁氧化物纳米粒子。
在进一步的方面中，本发明涉及如上所定义的铁氧化物纳米粒子或者通过上文提到的方法可获得的铁氧化物纳米粒子作为磁性粒子成像(MPI)或磁性粒子光谱(MPS)的示踪剂的用途。
附图简述
图1描述了在热分解合成中用作起始材料的固体研磨FeO(OH)样品的粒径分布。在上半部分显示的是容重粒径分布，在下半部分显示的是数重粒径分布。
图2显示了样品1.1和1.2(实施例1)以及样品2.2(实施例2)相对于
的磁性粒子光谱(MPS)
图3A至G显示了在己烷溶液中提供的样品A至G(实施例3)相对于的MPS结果。样品A至D、F和G的MPS光谱相对于铁含量进行了标准化(参见图3A-D、3F和3G)。样品E的MPS光谱相对于MPS曲线的第三谐波进行了标准化(参见图3E)。
图4A至E显示了干燥的样品A(参见图4A)、B(参见图4B)和C(参见图4C、4D和4E)的透射电子显微镜(TEM)影像。图4A、B和C的影像是正常的透射TEM影像。图4D的影像是高清晰度TEM影像(HR-TEM)。图4E的影像是高角度暗场影像。
图5显示了干燥的样品A、B和C相对于Fe3O4标准样品(对照)的XRD光谱。描述磁铁矿(Fe3O4)和γ-Fe2O3(赤铁矿)的理论线模式作为进一步的参考。所有样品的铁氧化物核心组成都被归纳为Fe3O4(磁铁矿)的类型。
图6显示了样品C(在己烷溶液中)的VSM光谱。
图7显示了油酸阴离子(oa-)的结构式。
具体实施方式
发明人已经开发出了合成具有优越MPI/MPS性能的水溶性铁氧化物纳米粒子的手段和方法。这些纳米粒子适用于MPI或MPS示踪剂。
尽管本发明将参照具体实施方式进行描述，但是这些描述不构成限制条件。
在详细描述本发明示例性实施方式之前，给出了对于理解本发明重要的定义。
如本说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个”和“一种”也包括各自的复数形式，除非上下文中清楚地予以排除。
在本发明的上下文中，术语“约”和“大约”表示本领域技术人员将会理解的精度的间隔，其仍然确保了所述特征的技术效果。该术语通常表示与给出数值的±20%，优选±15%，更优选±10%，甚至更优选±5%的偏差。
应当理解术语“包含”不是限制性的。出于本发明的目的，术语“由……组成”被认为是术语“包含”的优选实施方式。如果以下将组群定义为包含至少若干个实施方式，这意味着也包括优选仅由这些实施方式组成的组群。
此外，说明书和权利要求中的术语“第一”、“第二”、“第三”或“(a)”、“(b)”、“(c)”、“(d)”等是用于区别类似元素而不必然描述连续或时间顺序。应当理解这样使用的术语在适当的环境下是可以互换的，并且这里所描述的本发明的实施方式能够以不同于这里所描述或图示的其他顺序进行。
在术语“第一”、“第二”、“第三”或“(a)”、“(b)”、“(c)”、“(d)”等涉及方法的步骤或用途的情况下，在步骤之间没有时间或时间间隔上的连接关系，即所述步骤可以同时进行或者这样的步骤之间可以间隔数秒、数分钟、数小时、数天、数星期、数月或者甚至数年，除非在这里以上或以下申请文件中另有指明。
应当理解，本发明不限于这里中所描述的特定的方法、程序、试剂等，它们可以改变。应当理解这里中所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，并且不意味着对本发明的范围进行限制，本发明的范围仅受到权利要求书的限制。除非另有定义，这里中所使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。
如以上所述，本发明在一个方面中涉及形成铁氧化物纳米粒子的方法，其包括如下步骤：
(a)在第一有机溶剂中悬浮铁氧化物/铁氢氧化物和油酸或其衍生物；
(b)以一定的速率升高悬浮液的温度直到340℃至500℃的最高值；
(c)在步骤(b)的最高温度下老化悬浮液约0.5至6小时；
(d)冷却悬浮液；
(e)加入第二有机溶剂；
(f)通过加入非溶剂并且移除过量的溶剂沉淀纳米粒子；
(g)在所述的第二有机溶剂中分散所述纳米粒子；
(h)将步骤(g)的分散体与聚合物溶液混合；和
(i)任选地移除所述第二有机溶剂。
合成的起始步骤包括在第一有机溶剂中悬浮铁氧化物/铁氢氧化物和油酸或其衍生物。这里中所使用的术语“第一有机溶剂”是指适于较高温度沸腾反应的有机溶剂。优选的第一有机溶剂是烃。更优选地，所述烃是饱和烃，甚至更优选地是直链饱和烃。所述溶剂可以单独使用或者与其他不同溶剂混合使用，例如两种烃的混合物可以用作溶剂。优选的是使用纯溶剂，例如烃溶剂，因为它们允许更好的温度控制。
在本发明的优选实施方式中，所述第一有机溶剂是具有化学式CnH2n+m的烃溶剂，其中15≤n≤30并且-2≤m≤2，优选地18≤n≤22并且0≤m≤2，更优选n=20并且m=2。所使用的这些溶剂的例子是十八碳烯、二十三烷和石蜡。特别优选的是使用二十碳烷作为第一有机溶剂。
在本发明的具体实施方式中，所使用的第一有机溶剂可以根据纳米粒子合成步骤(b)的温度进行选择。例如，二十碳烷的沸点为约343℃；二十碳烷因此可以优选用于温度为约340℃的反应。代替地，具有所示沸点(括号中)的较高级烃溶剂可以优选在较高的温度下使用，更优选在大约为所示沸点的温度下使用：二十一烷(357℃)、二十二烷(366℃)、二十三烷(380℃)、二十四烷(391℃)、二十五烷(402℃)、二十六烷(412℃)、二十七烷(422℃)、二十八烷(432℃)、二十九烷(441℃)、三十烷(450℃)、三十一烷(458℃)、三十二烷(467℃)、三十三烷(475℃)、三十四烷(483℃)、三十五烷(490℃)、三十六烷(497℃)。此外，可以使用这些溶剂中的两种或更多种的任意组合或亚组群。
代替地，反应的压力条件可以调节，例如可以增加压力，从而允许在高于所示沸点的温度下使用这里所提到的第一有机溶剂。
这里所使用的术语“铁氧化物/铁氢氧化物”是指不同氧化态的铁氧化物，例如0、+2、+3或+4氧化态，优选+2或+3氧化态，或者不同氧化态的铁氢氧化物，例如0、+2、+3或+4氧化态，优选+2或+3氧化态。优选地，该术语涉及氧化亚铁(II)、氧化铁(III)、氧化亚铁(II)铁(III)、氢氧化亚铁(II)、氢氧化铁(III)、氢氧化亚铁(II)铁(III)、氢氧化氧化亚铁(II)、氢氧化氧化铁(III)等，或其任意水合物，或其任意组合。
在本发明的优选实施方式中，所述铁氧化物/铁氢氧化物是氧化铁(III)/氢氧化铁(III)、氧化亚铁(II)/氢氧化亚铁(II)、或者氧化铁(III)/氢氧化铁(III)和氧化亚铁(II)/氢氧化亚铁(II)的混合物。
所使用的油酸可以是油酸，例如图7中所描述的，或其衍生物。优选的是在升高的温度下至少部分溶于所使用的溶剂中的油酸衍生物。
在本发明的优选实施方式中，所述油酸衍生物可以是油酸铵、油酸锂、油酸钠、油酸钾、油酸镁、油酸钙、油酸铝或油酸铁或者它们的任意衍生物或混合物。
在本发明进一步特别优选的实施方式中，所述油酸铵可以是具有化学式R1R2R3R4N+的油酸烷基铵，其中R1、R2、R3和R4是烷基、芳基或甲硅烷基，或者是氢。R1、R2、R3和R4可以相同或者独立地不同。此外，R1和R2可以相同或独立地不同，R3和R4可以相同或独立地不同，R1和R3可以相同或独立地不同，或者R1和R4可以相同或独立地不同，R1和R3可以相同或独立地不同，R2和R3可以相同或独立地不同，或者R2和R4可以相同或独立地不同。
在本发明进一步的特别优选实施方式中，所述油酸铵可以是油酸四甲铵、油酸四乙铵、油酸四丙铵、油酸四丁铵或油酸苯甲基铵，或者它们的任意衍生物或混合物。
在进一步的实施方式中，将油胺和油酸或上文所定义的其衍生物的组合悬浮在这里所定义的第一有机溶剂中。代替地，可以将油胺和上文所定义的铁氧化物/铁氢氧化物的组合，或者油胺和上文所定义的铁氧化物/铁氢氧化物以及油酸或上文所定义的其衍生物的组合，悬浮在这里所定义的第一有机溶剂中。
用于悬浮步骤的溶剂的量可以根据待悬浮的成分的量进行调节。例如可以使用待溶解成分的体积或重量的一倍、两倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、50倍、或100倍量的溶剂。
所述悬浮步骤可以按照任意适宜的技术进行，例如通过在溶剂中搅拌组分，振摇反应混合物，旋转运动等。所述悬浮步骤可以进行到铁氧化物/铁氢氧化物和/或油酸或其衍生物完全悬浮为止，例如直到没有铁氧化物/铁氢氧化物沉淀物可光学检测到。所述悬浮步骤可以进行例如1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟或60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时或者这些值之间的任意时间段。
所述悬浮步骤可以在任意适宜的温度下进行，优选在约35℃至65℃下，例如在约35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃或65℃。所述温度可以进一步被降低至约25℃或升高至约75℃。在所述悬浮步骤期间，所述温度可以保持不变，例如在任何上述设定的水平，或者可以发生变化。例如，所述温度先设定在较低水平，例如约35℃，接着被升高，例如高至约50℃、55℃、60℃或65℃。代替地，所述温度可以先设定在较高水平，例如约50℃、55℃、60℃或65℃，接着被降低，例如低至35℃、40℃或45℃。此外，可以使用各种顺序升高和降低的组合温度曲线，例如先降低，再升高最后降低等。
在本发明具体的实施方式中，以上所提到的铁氧化物/铁氢氧化物和油酸或其衍生物可以以特定的摩尔比或质量比使用。例如，可以使用如下摩尔比的铁氧化物/铁氢氧化物:油酸：约1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20。在特别优选的实施方式中，可以使用1:4、1:8或1:12质量比的铁氧化物/铁氢氧化物:油酸。
在合成的进一步步骤中，悬浮液的温度可以升高至最高340℃至500℃。在本发明优选的实施方式中，悬浮液的温度可以升高至最高340℃至400℃。所述最高温度可以是，例如340℃、341℃、342℃、343℃、344℃、345℃、350℃、360℃、370℃、380℃、390℃、400℃、410℃、420℃、430℃、440℃、450℃、460℃、470℃、480℃、490℃或500℃。并且超过500℃的更高温度也可以被本发明所实现。
在特别优选的实施方式中，所述最高温度可以根据所使用的第一有机溶剂的沸点来选择，例如，二十碳烷约为340-343℃、二十一碳烷约为357℃、二十二碳烷约为366℃、二十三烷约为380℃、二十四烷约为391℃、二十五烷约为402℃、二十六烷约为412℃、二十七烷约为422℃、二十八烷约为432℃、二十九烷约为441℃、三十烷约为450℃、三十一烷约为458℃、三十二烷约为467℃、三十三烷约为475℃、三十四烷约为483℃、三十五烷约为490℃、或者三十六烷约为497℃。
温度的升高可以优选通过以设定速率升高温度来完成。在本发明的优选实施方式中，步骤(b)的升温速率可以在每分钟约1℃至10℃之间。代替地，步骤(b)的升温速率可以在每2分钟、每3分钟或每5分钟约1℃至10℃之间。例如，温度可以以每分钟、每2分钟、每3分钟或每5分钟1℃、2℃、2.5℃、3℃、3.5℃、4℃、4.5℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃的速率升高。优选地，温度可以以每分钟3.3℃的速率升高。
在合成的进一步步骤中，将步骤(b)的悬浮液在步骤(b)的最高温度下老化或煮沸约0.5至6小时。在本发明的特别优选实施方式中，所述老化或煮沸步骤可以进行约1小时至5小时。所述老化或煮沸可以进行例如0.5小时、0.75小时、l小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时或6小时。此外，>6小时的更长的老化/煮沸时间也是本发明可以实现的。在合成的老化/煮沸步骤中，温度优选被保持在之前步骤的最高温度，例如340℃。代替地，所述温度可以在最高温度340℃至500℃之间变化。在进一步的实施方式中，所述温度也可以被降低至约200℃、250℃、300℃、310℃、320℃或330℃的值。这样的温度改变可以进行一次或多次，每次改变后都回复到步骤(b)所使用的最高温度。温度的改变，即升温或降温阶段相对于步骤(b)的最高温度阶段可以是很短的，例如10至20分钟的范围，或者是延长的，例如超过30分钟，超过1小时、2小时、3小时、4小时。所述时间段取决于老化步骤的时间段。
在合成的进一步步骤中，将步骤(c)的悬浮液冷却。所述冷却可以通过使用适宜的冷却设备或者转移到适宜的冷却环境中进行。在本发明的优选实施方式中，所述悬浮液被冷却至约40℃至90℃的温度，更优选约50℃至80℃的温度。反应混合物可以被冷却至例如约40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃或90℃的温度。
所述冷却可以通过立即的温度变化进行，例如至任意上述所示温度。代替地，冷却可以逐渐地进行，例如通过每分钟、每2分钟、每5分钟、每10分钟或每20分钟将步骤(d)的反应混合物的温度降低1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20℃。
在合成的进一步步骤中，向步骤(d)的悬浮液中加入第二有机溶剂。这里所使用的术语“第二有机溶剂”是指适于较低温度反应的有机溶剂，例如在40℃至90℃的温度范围，或者40℃至80℃的温度范围的反应。优选地，所述第二有机溶剂具有相对于第一有机溶剂较低的沸点，例如在20℃至90℃的范围，和/或较低的粘度。第二有机溶剂可以优选是短链烃(alkane)。
在本发明特别优选的实施方式中，在此合成步骤的上下文中使用的所述第二有机溶剂是戊烷、异戊烷、新戊烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。特别优选使用戊烷或己烷。所述第二有机溶剂可以单独使用或与其他不同溶剂混合使用，例如可以使用两种短链烃的混合物作为溶剂。优选使用纯溶剂。
在合成的进一步步骤中，向步骤(e)的反应混合物中加入非溶剂，使得纳米粒子沉淀。这里所使用的术语“非溶剂”意思是基本上不溶解反应产物即热分解步骤中形成的纳米粒子的低沸点有机化合物。
在本发明特别优选的实施方式中，所述非溶剂是丙酮、丁酮、2-丁酮、戊酮、2-戊酮、异丙基甲基酮、乙醚、异丁基甲基酮、甲基丙基醚、甲基异丙基醚、乙基丙基醚、乙基异丙基醚、四氢呋喃、二乙醚或二异丙基醚。
非溶剂的加入可以以特定的实施方式通过搅拌反应混合物而进行，例如通过如上所定义的搅拌方法进行。加入的非溶剂的数量或体积可以根据步骤(f)产物的数量或体积调节。
沉淀可以通过离心例如10分钟至60分钟而得到加强。离心可以在任意适宜的速率下进行，例如3,000至10,000rpm，优选约4,900rpm。
接着，移除过量的溶剂或上清液。沉淀的纳米粒子可以获得并保留用于下一个合成步骤。
在合成的进一步步骤中，将步骤(f)获得的纳米粒子溶于上文所定义的第二有机溶剂中。可以使用与步骤(e)中使用的相同溶剂作为第二有机溶剂，或者可以使用不同的溶剂。优选地，可以使用戊烷或己烷。用于分散步骤的溶剂的量可以根据步骤(f)沉淀的产物的量调节。例如，可以使用步骤(f)产物的体积或重量的一倍、两倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、50倍或100倍的量的第二有机溶剂。混合可以进行任意适宜的时间段，例如约30分钟至24小时，优选约45分钟至18小时，更优选约1小时至14小时。
纳米粒子的沉淀和后来的分散可以仅进行一次或者被重复一次、两次、3次、4次、5次、6次或更多次。这些步骤的重复被认为能够有助于增加纳米粒子的纯度。
在本发明具体的实施方式中，按照上述步骤合成的纳米粒子可以被分散或溶解于预定体积的第二有机溶剂中，优选溶于己烷中，例如溶于10ml体积的己烷中。因此，分散的纳米粒子可以接着被用于分析方法中，例如实施例中所描述的实验和分析，或者用于别的合成或改性步骤中。
因此，所获得纳米粒子可以以单分散形式存在，或者以多分散形式存在。这里所使用的术语“单分散”是指窄的纳米粒子粒径分布。根据本发明的单分散纳米粒子可以具有与较大组群纳米粒子例如根据目前所述方法获得的1,000、10,000或50,000个纳米粒子的组群的平均粒径差别仅为0.1至3纳米的粒径。“多分散”形式可以具有与较大组群纳米粒子例如根据目前所述方法获得的1,000、10,000或50,000个纳米粒子的组群的平均粒径差别超过3纳米的粒径。这样的纳米粒子可以存在于各自是单分散的清楚区分的粒径组中，或者可以存在于统计学的或较宽的粒径分布中。
单分散纳米粒子可以直接用于额外的合成步骤中或者与不同的粒径组群组合使用。多分散纳米粒子可以直接使用或者代替地进行粒径分级或分离程序以获得单分散纳米粒子，或者以减少纳米粒子组的多分散特性。例如，粒径分级或分离可以如WO2008/099346或WO2009/057022所描述的程序或者基于所使用的仪器或系统而进行。代替地或额外地，可以进行根据粒子形式的分级或分离。
在合成的又一个其他步骤中，将步骤(g)的分散体或者根据本发明的纳米粒子的任意衍生的、分级的、分离的或者其他改性的混合物与聚合物溶液混合。
在本发明的优选实施方式中，所述聚合物溶液可以是包含聚乙二醇(PEG)和/或聚丙二醇(PPG)的亲水性生物相容性共聚物的基本上水性的缓冲溶液。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述聚合物溶液可以是包含PEG的两亲性磷脂的基本上水性的溶液。
在本发明又一个另外的优选实施方式中，所述聚合物溶液可以是两亲性嵌段共聚物的基本上水性的缓冲溶液。
这里所使用的术语“基本上水性的”是指溶液或缓冲液中存在至少51%至99.999%的H2O分子。
特别优选的是使用聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(PEG-PPG-PEG)，例如Pluronic。甚至更优选使用Pluronic F68、PluronicF108或Pluronic127。最优选的是使用Pluronic F127。
进一步地，该合成步骤中使用的适宜聚合物是两亲性PEG化的磷脂或脂质体。这些磷脂的优选例子是DSPT-PEGx-Y，其中Y=OH、OCH3、OCH2CH3，x=200-5000，或者DSPE=1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺。脂质体的优选例子是1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](铵盐)(DSPE-PEG2000(OMe))。
用于混合步骤的聚合物溶液的量可以根据步骤(f)沉淀产物的量或者步骤(g)的体积调节。例如，可以使用步骤(g)反应混合物体积的一倍、两倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍量的聚合物溶液。所述混合可以进行任意适宜的时间段，例如约5分钟至24小时，优选约45分钟至18小时，更优选约1小时至14小时。
在优选实施方式中，所述混合步骤可以通过例如在基本上未封闭的系统中搅拌两相混合物而进行。
在本发明进一步的优选实施方案中，步骤(g)的分散体可以代替地与亲水性或两亲性稳定剂混合。这样的稳定剂的优选例子是柠檬酸、酒石酸、乳酸、草酸、和/或它们任意的盐、右旋糖酐、羧基右旋糖酐、聚环氧乙烷基聚合物或共聚物、或者它们的任意组合。用于混合步骤中的稳定剂的量可以根据步骤(f)沉淀产物的数量或步骤(g)的体积调节。例如，可以使用步骤(g)反应混合物体积的一倍、两倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍量的稳定剂。混合可以进行任意适宜的时间段，例如约5分钟至5天，优选约45分钟至48小时，更优选约1小时至24小时。
在优选实施方式中，所述混合步骤可以通过例如在基本上未封闭的系统中搅拌两相混合物而进行。
在最后任选的合成步骤中，在之前步骤中获得的纳米粒子溶液中，或者通过与聚合物溶液混合或者通过与亲水性或两亲性稳定剂混合，移除所述第二有机溶剂。该移除可以通过使所述第二有机溶剂蒸发，优选在步骤(h)的混合过程期间进行。因此，蒸发步骤可以通过增加反应混合物的表面积而进行，例如通过使用适宜的反应容器或通过搅拌反应混合物。额外地或者代替地，与液体反应混合物接触的气体空间或区域可以通过通风或气体交换步骤改变，从而减少所述空间或区域中的挥发物浓度。
在本发明特别优选的实施方式中，所述移除步骤是通过在基本上未封闭的系统中搅拌混合物而进行的，从而使得所述第二有机溶剂蒸发，直到获得亲水性纳米粒子的水溶液为止。
因此，所述合成产生亲水性纳米粒子的水溶液。
由此获得的纳米粒子可以以单分散形式存在，或者以上文所定义的多分散形式存在，例如，取决于在上述合成过程期间进行的任意分离或分级步骤的性能。因此，单分散纳米粒子可以直接使用或者与不同粒径的组群组合使用。多分散纳米粒子也可以直接使用或者代替地进行粒径分级或分离程序以获得单分散的纳米粒子，或者以减少纳米粒子组群的多分散特性，如上文所述。
在本发明进一步的实施方式中，根据以上定义的步骤或其变体获得的所述纳米粒子或纳米粒子溶液可以根据如下额外的方法步骤而被进一步处理、改性或改变：
(j)纯化步骤(i)中可获得的纳米粒子或纳米粒子溶液；
(k)用氧化剂或还原剂处理步骤(i)或(j)中可获得的纳米粒子或纳米粒子溶液；
(l)通过除去、替换或改变涂层来改性步骤(i)、(j)或(k)中可获得的纳米粒子的表面；
(m)用载体例如胶束、脂质体、聚合物囊泡、血细胞、聚合物胶囊、树枝状大分子、聚合物或水凝胶封装或簇聚步骤(i)至(l)可获得的纳米粒子；和
(n)用靶向性配体修饰步骤(i)至(m)可获得的纳米粒子。
步骤(i)或其任意变体中可获得的纳米粒子或纳米粒子溶液的纯化可以通过例如过滤溶液来进行。所述过滤可以按照任意适宜的方法进行，例如通过使用动态过滤，如微孔过滤、超滤、纳滤、反渗透，或者通过使用静态过滤，例如真空过滤、压滤或膜过滤等。此外，可以使用分子筛。
在另一个任选的步骤中，步骤(i)或(j)或其任意变体中可获得的纳米粒子或纳米粒子溶液可以用氧化剂或还原剂处理。这些试剂的例子是三甲胺-N-氧化物、吡啶N-氧化物、二茂铁六氟磷酸酯和二茂铁四氟硼酸酯。优选使用三甲胺N-氧化物。
此外，步骤(i)、(j)或(k)或其任意变体中可获得的纳米粒子的表面可以通过移除、替换或改变其涂层而改性。这样的改性可以按照本领域技术人员已知的适宜化学反应而进行，例如F.Herranz等人,Chemistry-A EuropeanJournal,2008,14,9126-9130;F.Herranz等人，Contrast Media&MolecularImaging,2008,3,215-222;J.Liu等人，Journal of the American ChemicalSociety，2009,131,1354-1355;W.J.M.Mulder等人,NMR in Biomedicine,2006,19,142-164；或E.V.Shtykova等人,Journal of Physical Chemistry C,2008,112,16809-16817中所提到的反应。
在另一个任选的额外的或代替的步骤中，步骤(i)至(l)或其任意变体中可获得的纳米粒子可以用载体封装或簇聚。优选地，可以使用包括或由一种或多种适宜的两亲性分子组成的载体结构，所述两亲性分子例如是脂质体、磷脂、烃基表面活性剂、胆固醇、糖脂、胆汁酸、皂素、脂肪酸、合成的两亲性嵌段共聚物或类似蛋黄磷脂的天然产物等。特别优选的是磷脂和合成的嵌段共聚物。适宜载体特别优选的例子是胶束、脂质体、聚合物囊泡、血细胞、聚合物胶囊、树枝状大分子、聚合物或水凝胶或其任意混合物。
这里所使用的术语“胶束”是指一种泡状形式，其也通常由脂质体制备，尤其是磷脂，其构成单层结构。胶束通常包含疏水性内部或空腔。
这里所使用的术语“脂质体”是指一种泡状形式，其通常由脂质体制备，尤其是磷脂，即在含水环境中形成具有双层的膜状结构的分子。上下文的脂质体中所使用的优选磷脂包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、蛋磷脂酰乙醇胺、二油基磷脂酰乙醇胺。特别优选的是磷脂MPPC、DPPC、DPPE-PEG2000或Liss Rhod PE。
这里所使用的术语“聚合物囊泡”意思是一种泡状形式，其通常由嵌段共聚物两性分子即具有类似于脂质体的两亲性的合成两性分子组成。依靠它们的两亲属性(具有更亲水的头部和更疏水的尾部)，嵌段共聚物能够自组装成类似于脂质体的头至尾和尾至头双层结构。相对于脂质体，聚合物囊泡具有更大的分子量，数均分子量通常在1000至100,000的范围内，优选从2500至50,000，更优选从5000至25000，其通常是化学上更稳定的，更少的渗漏，更容易与生物膜相容，以及由于其更低的临界聚集浓度的原因的更少的动态性。这些特性导致更少的调理作用和更长的循环时间。
这里所使用的术语“树枝状大分子”意思是一种大的合成制备的聚合物，其中原子以支化和亚支化的方式从中心核心辐射向外排列。树枝状大分子的合成和用途是本领域技术人员已知的。
这里所使用的术语“水凝胶”意思是一种胶态凝胶，其中水是分散介质。水凝胶显示稳定状态下的不流动，因为凝胶内部中三维交联网络的原因。水凝胶可以由天然或合成的聚合物形成。水凝胶的获得和用途是本领域技术人员已知的。
在另一个任选的额外或代替的步骤中，步骤(i)至(m)或其任意变体中所获得的纳米粒子可以用靶向性配体修饰。
这里是使用的术语“靶向性配体”是指一种靶向性实体，其允许修饰过的纳米粒子与相容成分、或者稳定或不稳定成分之间的相互作用和/或识别作用，从而改性纳米粒子的化学、物理和/或生物学特性。这些成分通常存在于纳米粒子的外面或外表面上。特别优选的是将纳米粒子靶向至特定组织类型、特定器官、细胞或细胞类型或者身体尤其是动物体或人体特定部位的成分。例如，靶向性配体的存在可以导致纳米粒子靶向至器官如肝脏、肾脏、肺、心脏、胰腺、胆、脾、淋巴结构、皮肤、脑、肌肉等。代替地，靶向性配体的存在可以导致靶向至特定的细胞类型，例如癌细胞，其在表面上表达相互作用的或者可识别的蛋白质。在本发明优选的实施方式中，纳米粒子可以包含蛋白质或肽或者其片段，其在纳米粒子外面提供了相互作用的表面。这样的蛋白质或肽成分的例子是能够结合到受体分子上的配体，受体分子，其能够与配体或其他受体相互作用，抗体或抗体片段或其衍生物，其能够与他们的抗原相互作用，或者抗生物素蛋白、链霉亲和素、中性抗生素蛋白(neutravidin)、凝集素。绑定的相互作用因子如生物素的存在也是本发明可以实现的，其例如以生物素酰化化合物如蛋白质或肽的形式存在。纳米粒子也可以包括能够与相容性集合体，例如维生素结合蛋白或抗体等相互作用的维生素或抗原。
在另一个方面中，本发明涉及通过上文所定义的任意方法或方法变体可获得的或获得的铁氧化物纳米粒子。所述铁氧化物纳米粒子可以是任意适宜形式、状态或条件的，例如，它可以以固体铁氧化物纳米粒子的形式提供，以溶解的铁氧化物纳米粒子形式提供，例如溶于任意的适宜溶剂或缓冲液。此外，所述铁氧化物纳米粒子可以以上文所定义的单分散形式或以多分散形式提供。
在又一个另外的方面，本发明涉及如上文所定义的铁氧化物纳米粒子或通过如上文所定义的任意方法或方法变体可获得的或获得的铁氧化物纳米粒子作为磁性粒子成像(MPI)或磁性粒子光谱(MPS)或者MPI和MPS组合的示踪剂的用途，例如作为造影剂。在本发明进一步的具体实施方式中，所述铁氧化物纳米粒子也可以用于典型的磁共振成像(MRI)，例如作为造影剂。
因此，通过如上文所定义的任意方法或方法变体可获得的或获得的铁氧化物纳米粒子可以用于疾病或病理状况的诊断或治疗方法中，或者作为诊断试剂或药物组分，例如用于治疗或诊断疾病或病理状况，尤其是疾病、紊乱、组织或器官失能等，通过上文所定义的纳米粒子其是可靶向的。
例如，如果患病区域或部位或者失能部位与心血管系统有关，则病理状况是可以靶向的。代替地，如果患病区域或部位或者失能部位与淋巴系统有关，则病理状况是可以靶向的。在进一步的替代方案中，如果患病区域或部位或者失能部位与脑脊髓液系统有关，则病理状况是可以靶向的。是可以靶向的即用根据本发明的纳米粒子诊断或处理的其他病理学状况包括但不限于，免疫系统缺陷或紊乱，例如免疫细胞的增殖、分化或活化(化学趋向性)。还包括造血细胞的缺陷或紊乱。免疫缺陷综合症的例子包括血液蛋白紊乱(例如，血中丙种球蛋白贫乏、异常丙种球蛋白血症)、共济失调性毛细血管扩张症、常规可变免疫缺陷、Digeorge综合症、血小板减少或血红蛋白尿。进一步包括的是心血管疾病、紊乱和状况和/或心血管异常，例如动脉-动脉瘘、动静脉瘘、脑动静脉畸形、先天性心脏缺陷、肺动脉瓣闭锁以及Scimitar综合症。先天性心脏缺陷包括主动脉狭窄、三房心、冠状血管异常、十字形心脏、右位心、动脉导管未闭、Ebstein异常、Eisenmenger复合症、左心发育不全综合症、左位心、法洛四联症、大血管错位、右心室双出口、三尖瓣闭锁、续存性动脉干和心脏间隔缺损，例如主动脉与肺动脉间隔缺损、心内膜垫缺损、Lutembacher综合症、法洛三联症、心室心脏隔膜缺陷。心血管疾病、紊乱和/或状况也包括心脏病，例如心律不齐、良性肿瘤心脏病、高心输出量、低心输出量、心脏压塞、心内膜炎(包括细菌性的)、心脏动脉瘤、心搏停止、充血性心力衰竭、充血性心肌病、阵发性呼吸困难、心源性水肿、心室肥大、充血性心肌病、左心室肥大、右心室肥厚、心肌梗死后心脏破裂、室间隔破裂、心脏瓣膜病、心肌病、心肌缺血、心包积液、心包炎、心包积气、心包切开术后综合征、肺源性心脏病、风湿性心脏病、心室功能障碍、充血、心血管妊娠并发症、Scimitar综合征、心血管梅毒和心血管肺结核。心律不齐包括窦性心率不齐、心房颤动、心房扑动、心搏徐缓、早搏、Adams-Stokes综合征、束支传导阻滞、窦房传导阻滞、长QT综合征、并行心律、Lown-Ganong-Levine综合征，Mahaimtype预激综合征，Wollf-Parkinson-White综合征、病态窦房结综合征、心动过速、心室颤动。心动过速包括阵发性心动过速、室上心动过速、加速性心室自主节律、房室结折返性心动过速、心房异位性心动过速、异位交界性心动过速、窦房结折返性心动过速、窦性心动过速、尖端扭转型室性心动过速、和室性心动过速。心脏瓣膜疾病包括主动脉瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、心脏杂音，主动脉瓣脱垂、二尖瓣脱垂、三尖瓣脱垂、二尖瓣关闭不全、二尖瓣狭窄、肺动脉瓣闭锁、肺动脉瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、三尖瓣闭锁、三尖瓣关闭不全和三尖瓣狭窄。心肌疾病包括酒精性心肌病、肥厚型心肌病、主动脉瓣狭窄、肺动脉瓣狭窄、限制性心肌病、Chagas心肌病、心内膜弹力纤维增生症、心内膜心肌纤维化，Kearns综合症，心肌再灌注损伤和心肌炎。心肌缺血包括冠状动脉疾病，如心绞痛、冠状动脉瘤、冠状动脉硬化、冠状动脉血栓症、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心肌顿抑。心血管疾病还包括血管性疾病，如动脉瘤、血管发育异常、血管瘤、杆菌性血管瘤、Hippel-Lindau病、Klippel-Trenaunay-Weber综合征、Sturge-Weber综合征、血管神经性水肿、主动脉疾病、Takayasu动脉炎、主动脉炎、Leriche综合征、动脉闭塞疾病、动脉炎、enarteritis、结节性多动脉炎、脑血管疾病、紊乱、和/或状况、糖尿病血管病变、糖尿病视网膜病变、栓塞、血栓形成、红斑性肢痛症、痔疮、肝小静脉闭塞病、高血压、低血压、局部缺血、周围性血管疾病、静脉炎、肺静脉闭塞症、Raynaud病、CREST综合征、视网膜静脉阻塞、Scimitar综合征、上腔静脉综合征、毛细血管扩张、atacia毛细血管扩张、遗传性出血性毛细血管扩张症、精索静脉曲张、静脉曲张、静脉曲张性溃疡、脉管炎、和静脉功能不全。动脉瘤包括解剖动脉瘤、假性动脉瘤、感染的动脉瘤、动脉瘤破裂、主动脉瘤、脑动脉瘤、冠状动脉瘤、心脏动脉瘤、和髂动脉瘤。动脉闭塞性疾病包括动脉硬化、间歇性跛行、颈内动脉狭窄、纤维肌性发育不良、肠系膜血管闭塞、烟雾病、肾动脉阻塞、视网膜动脉阻塞、和闭塞性血栓血管炎。脑血管疾病、紊乱、和/或状况包括颈动脉疾病、脑淀粉样血管病、颅内动脉瘤、脑缺氧、脑动脉硬化、脑动静脉畸形、脑血管疾病、脑栓塞和血栓形成、颈内动脉血栓、静脉窦血栓形成、Wallenberg综合征、脑出血、硬脑膜外血肿、硬脑膜下血肿、蛛网膜下出血、脑梗塞、脑缺血(包括瞬态)、锁骨下动脉盗血综合征、脑室周围白质软化症、血管性头痛、丛集性头痛、偏头痛和椎基底动脉供血功能不全。进一步包括的是自身免疫紊乱如Addison病、溶血性贫血、抗磷脂综合征、类风湿关节炎、皮炎、过敏性脑脊髓炎、血管球性肾炎、Goodpasture综合征、Graves病、多发性硬化症、重症肌无力症、神经炎、眼炎、大疱性类天疱疮、天疱疮、多内分泌腺病、紫癜、Reiter病、Siff-Man综合症、自身免疫性甲状腺炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性肺炎、Guillain-Barre综合征、胰岛素依赖型糖尿病、或自身免疫性炎症性眼病。额外包括的是过敏反应和状况例如哮喘(特别是过敏性哮喘)或其他呼吸系统疾病；以及过度增生紊乱，包括赘生物、癌症或肿瘤，如位于腹部、骨骼、乳房、消化系统、肝脏、胰腺、腹膜、内分泌腺(肾上腺、副甲状腺、垂体、睾丸、卵巢、胸腺、甲状腺)、眼睛、头部和颈部、神经(中枢和外周)、淋巴系统、盆腔、皮肤、软组织、脾、胸、泌尿生殖道的赘生物、癌症或肿瘤。过度增生紊乱的进一步的例子是高丙种球蛋白血症、淋巴组织增生性疾病、异型蛋白血症、紫癜、结节病、Sezary综合征、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstron’s Macroglobulinermia)、戈谢病(Gaucherdisease)、组织细胞增多症以及任何其它的过度增生紊乱，它们位于上面列出的器官系统中。进一步包括的是神经变性疾病状态、行为障碍、或炎症状况包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、脑炎、脱髓鞘疾病、周围神经病变、外伤、先天性畸形、脊髓损伤、缺血、动脉瘤或出血。
在本发明进一步的实施方式中，通过上文所定义的任意方法或方法变体可获得的或获得的铁氧化物纳米粒子可以用于运输目的，例如与药物结合。例如，这样的药物可以在人体或动物体内的特定位置释放。
以下实施例和附图是用于举例说明的目的。因此，应当理解所述实施例和附图不构成限制条件。本领域技术人员将会清楚地想到这里所展示的原则的进一步改进。
实施例
实施例1
在第一合成阶段中，将FeO(OH)(200mg，2.25mmol)、油酸(HOA)(2.54g，9.0mmol)和二十烷(1.2g)置于3颈烧瓶(50ml)中。烧瓶被置于加热套中，并且烧瓶配备有搅拌器、与热电偶相连的热传感器以及包括鼓泡指示器的回流冷凝器。所述热电偶设定为360℃，加热速率为3.3℃/分钟，持续2小时。在分解期间，反应混合物的颜色从红棕色变为黑色，这表示形成了铁氧化物纳米粒子。将烧瓶冷却至50℃。加入己烷(10ml)并且将混合物置于离心烧瓶中。通过加入丙酮(20ml)，所述纳米粒子从己烷溶液中沉淀出。将烧瓶在4900rpm(4671rcf)下离心30分钟。倾析出黑色的上清液，将剩余的纳米粒子再分散在己烷(5ml)中并用丙酮(10ml)沉淀。重复该洗涤程序一次。将所产生的纯化的纳米粒子再分散并存储在10ml己烷中(所获得的样品命名为样品1.1)。
在第二合成阶段中，用10ml己烷稀释10ml在第一合成阶段中获得的纳米粒子溶液(溶液A)。将Pluronic F127(1.09g)溶于磷酸缓冲盐水(PBS，20ml)中(溶液B)。将溶液A(1.5ml)和溶液B(1.5ml)混合并在开口烧杯中搅拌并允许溶剂蒸发。在43小时之后，获得了均匀的黑色PBS水溶液；基本上所有的己烷已经被蒸发。该溶液在至少四星期内是稳定的，没有观察到沉淀(所获得的样品命名为样品1.2)。
所获得的缓冲溶液中的总铁浓度以普鲁士蓝基比色定量分析测定为3.33mg(Fe)/g。
实施例2
在第一合成阶段中，将FeO(OH)(200mg，2.25mmol)、油酸(HOA)(2.54g，9.0mmol)和二十烷(1.2g)置于3颈烧瓶(50ml)中。烧瓶被置于加热套中，并且烧瓶配备有搅拌器、与热电偶相连的热传感器以及包括鼓泡指示器的回流冷凝器。所述热电偶设定为360℃，加热速率为3.3℃/分钟，持续2小时。在分解期间，反应混合物的颜色从红棕色变为黑色，这表示形成了铁氧化物纳米粒子。将烧瓶冷却至50℃。加入己烷(10ml)并且将混合物置于离心烧瓶中。通过加入丙酮(20ml)，所述纳米粒子从己烷溶液中沉淀出。将烧瓶在4900rpm(4671rcf)下离心30分钟。倾析出黑色的上清液，将剩余的纳米粒子再分散在己烷(5ml)中并用丙酮(10ml)沉淀。重复该洗涤程序一次。将所产生的纯化的纳米粒子再分散并存储在10ml己烷中(所获得的样品命名为样品1.1)。
在第二合成阶段中，用10ml己烷稀释10ml在第一合成阶段中获得的纳米粒子溶液(溶液A)。将Pluronic F127(0.31g)溶于磷酸缓冲盐水(PBS，20ml)中(溶液B)。将溶液A(1.5ml)和溶液B(1.5ml)混合并在开口烧杯中搅拌并允许溶剂蒸发。在43小时之后，获得了均匀的黑色PBS水溶液；基本上所有的己烷已经被蒸发。该溶液在至少几个星期内是稳定的，没有观察到沉淀(所获得的样品命名为样品2.2)。
所获得的缓冲溶液中的总铁浓度以普鲁士蓝基比色定量分析测定为2.53mg(Fe)/g。
实施例3
在磁性粒子光谱(MPS)分析中测试所获得样品的性能。样品1.1的MPS性能在1MHz下比
好两个数量级，并且在更高的频率下所述有益效果甚至会增加(参见图2)。样品2.1和2.2在1MHz下都比
好至多一个数量级，并且在更高的频率下所述优异效果也会增加(参见图2)。MPS的性能在己烷中和在水中的差异还没有被完全理解，可能是对纳米粒子亲水化所必须的化学修饰的结果。
实施例4
在第一合成阶段中，将FeO(OH)、油酸(HOA)和二十烷(1.2g)置于3颈烧瓶(50ml)中。FeO(OH)和油酸用量以及组分的化学当量细节提供在以下表1中。所述烧瓶被置于加热套中，并且烧瓶配备有搅拌器、与热电偶相连的热传感器以及包括鼓泡指示器的回流冷凝器。所述热电偶设定为360℃，加热速率为3.3℃/分钟，持续2小时。在分解期间，反应混合物的颜色从红棕色变为黑色，这表示形成了铁氧化物纳米粒子。将烧瓶冷却至50℃。加入己烷(10ml)并且将混合物置于离心烧瓶中。通过加入丙酮(20ml)，所述纳米粒子从己烷溶液中沉淀出。将烧瓶在4900rpm(4671rcf)下离心30分钟。倾析出黑色的上清液，将剩余的纳米粒子再分散在己烷(5ml)中并用丙酮(10ml)沉淀。重复该洗涤程序一次。将所产生的纯化的纳米粒子再分散并存储在10ml己烷中(所获得的样品命名为样品A至H)。
在磁性粒子光谱(MPS)分析中测试所获得样品的性能。使用这些己烷溶液进行样品的所有分析。
表1：生成样品A至H的实施例4的不同实验中的反应混合物的组成
反应条件变量：
当FeO(OH)：HOA比例升高时，样品A、B、C和F在较高的频率下显示出增加的MPS信号，这可以从图3A、B、C和F中看出。样品D、E和G显示除了FeO(OH)与HOA的相对浓度外，它们的绝对浓度也是重要的，样品A、B、C和F描述了最优的范围。另外，样品G表明了反应时间的重要性。在这里所描述的条件下，运行反应2小时产生了比运行反应6小时更好的结果。
透射电子显微镜：
用样品A、B和C进行TEM分析。从图4中可以看出，从样品A(参见图4A)到样品B(参见图4B)MPS信号得以改善。然而，样品的TEM图像显示在纳米粒子的形态上没有明显的差别。样品A和B都含有单分散的粒子并且具有类似的平均粒径：16.3±1.7nm(样品A)和16.7±1.1nm(样品B)。对于在这些序列中显示最高MPS信号的样品C(参见图4C)，发现了面向核心的粒子(参见图4D)。此外，可以看出这些样品显示了比样品A和B更宽的粒径分布(平均粒径18.0±3.5nm)。因此，在此非单分散样品经过分级之后可以期待进一步改善的MPS性能。
X-射线衍射(XRD)：
XRD是分析铁氧化物粒子晶体结构的非常灵敏的技术，因此，也是一种区别不同类型铁氧化物材料的有用工具。样品A、B和C通过XRD进行研究并且将所获得的光谱与理论的衍射形式以及Fe3O4参照样品进行比较(参见图5)。基于此分析，识别出所有测试样品(A、B和C)都主要包含Fe3O4的铁氧化物核心。
振动扫描磁力测定(VSM)：
纳米粒子示踪剂材料高的非线性磁化曲线对于良好的MPS性能是必不可少的。样品C的振动扫描磁力测定的结果显示在图6中。从图6中可以看出，样品显示了非常尖锐的再磁化曲线以及107emu/g的高饱和度磁化，这与Fe3O4作为磁芯的描述一致。
Claims (15)
1.形成铁氧化物纳米粒子的方法，其包括如下步骤：
(a)在第一有机溶剂中悬浮铁氧化物/铁氢氧化物和油酸或其衍生物；
(b)以一定的速率升高悬浮液的温度直到340℃至500℃的最高值；
(c)在步骤(b)的最高温度下老化悬浮液约0.5至6小时；
(d)冷却悬浮液；
(e)加入第二有机溶剂；
(f)通过加入非溶剂并且移除过量的溶剂，沉淀纳米粒子；
(g)在所述第二有机溶剂中分散所述纳米粒子；
(h)将步骤(g)的分散体与聚合物溶液混合；和
(i)任选地移除所述第二有机溶剂。
2.权利要求1的方法，其中所述铁氧化物/铁氢氧化物是氧化铁(III)/氢氧化铁(III)、氧化亚铁(II)/氢氧化亚铁(II)、或者氧化铁(III)/氢氧化铁(III)和氧化亚铁(II)/氢氧化亚铁(II)的混合物。
3.权利要求1或2的方法，其中，所述油酸衍生物是油酸铵、油酸锂、油酸钠、油酸钾、油酸镁、油酸钙、油酸铝或油酸铁。
4.权利要求3的方法，其中所述油酸铵是具有化学式R1R2R3R4N+的油酸烷基铵，其中R1、R2、R3和R4是烷基、芳基或甲硅烷基，或者是氢。
5.权利要求4的方法，其中所述油酸烷基铵是油酸四甲铵、油酸四乙铵、油酸四丙铵、油酸四丁铵或油酸苯甲基铵。
6.权利要求1至5任意一项的方法，其中所述第一有机溶剂是具有化学式CnH2n+m的烃溶剂，其中15≤n≤30并且-2≤m≤2；和/或所述非溶剂是丙酮、丁酮、戊酮、异丙基甲基酮、乙醚、甲基丙基醚、甲基异丙基醚、乙基丙基醚或乙基异丙基醚；和/或所述第二有机溶剂是戊烷、异戊烷、新戊烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。
7.权利要求1至6任意一项的方法，其中所述步骤(b)的升温速率为每分钟约1℃至10℃。
8.权利要求1至7任意一项的方法，其中步骤(b)的所述最高温度是340℃至400℃；和/或在冷却步骤(d)中将所述悬浮液的温度降低至约40℃至90℃。
9.权利要求1至8任意一项的方法，其中步骤(c)的所述老化进行约1至5小时。
10.权利要求1至9任意一项的方法，其中所述聚合物溶液是包含聚乙二醇(PEG)和/或聚丙二醇(PPG)的亲水性生物相容性共聚物的基本上水性的缓冲溶液，包含聚乙二醇(PEG)的两亲性磷脂的基本上水性的溶液或者两亲性嵌段共聚物的基本上水性的缓冲溶液。
11.权利要求1至9任意一项的方法，其中使用如下步骤以替代步骤(h)：将步骤(g)的分散体与亲水性或两亲性稳定剂混合，所述亲水性或两亲性稳定剂例如是柠檬酸、酒石酸、乳酸、草酸、和/或它们任意的盐、右旋糖酐、羧基右旋糖酐、聚环氧乙烷基聚合物或共聚物、或者它们的任意组合。
12.权利要求1至11任意一项的方法，其中所述移除步骤(i)是如下进行的：在基本上未封闭的系统中搅拌混合物，由此使得所述第二有机溶剂蒸发，直到获得亲水性纳米粒子的水溶液。
13.权利要求1至12任意一项的方法，其中进行一个或多个如下的额外步骤：
(j)纯化步骤(i)中可获得的纳米粒子或纳米粒子溶液；
(k)用氧化剂或还原剂处理步骤(i)或(j)中可获得的纳米粒子或纳米粒子溶液；
(l)通过除去、替换或改变聚合物或稳定剂涂层来改性步骤(i)、(j)或(k)中可获得的纳米粒子的表面；
(m)用载体例如胶束、脂质体、聚合物囊泡、血细胞、聚合物胶囊、树枝状大分子、聚合物或水凝胶封装或簇聚步骤(i)至(l)可获得的纳米粒子；和
(n)用特定的靶向性配体修饰步骤(i)至(m)可获得的纳米粒子。
14.通过按照权利要求1至13任意一项的方法可获得的铁氧化物纳米粒子。
15.权利要求14的铁氧化物纳米粒子或者通过按照权利要求1至13任意一项的方法可获得的铁氧化物纳米粒子作为磁性粒子成像(MPI)或磁性粒子光谱(MPS)的示踪剂的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130313 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |