CN102961342A - 纳米级卡培他滨及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
纳米级卡培他滨及其制备方法,涉及抗肿瘤药物卡培他滨。为了更进一步提高卡培他滨的靶向治疗功能、进一步提高其生物利用度、尽可能降低其毒副作用、提高治疗效果,本发明的第一个目的是提供一种新型的纳米级卡培他滨颗粒,其特征在于:以二氧化硅气凝胶作为卡培他滨的载体;本发明的另一个目的是提供上述纳米级卡培他滨颗粒的制备方法,其特征在于:先将卡培他滨溶解于无水乙醇中,再按配比加入二氧化硅气凝胶,待吸附完全后,干燥,之后加入纯净水,并送入乳化机中乳化,再经高压均质机均质,所得均质液干燥后即得纳米级卡培他滨颗粒。本发明的纳米级卡培他滨口服生物利用度极高。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物卡培他滨,具体涉及一种纳米级卡培他滨及其制备方法。
背景技术
卡培他滨(商品名:希罗达)是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟脲嘧啶(5-FU)的前体药物,能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成,是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂,其本身无细胞毒性,但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶,它通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶在肿瘤所在部位发生转化,从而极大地降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害,对辅助治疗以及转移性肿瘤治疗具有较好的疗效和较强的安全性。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌,直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗,还适用于对紫杉醇和具有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。
虽然卡培他滨自身已经具有靶向治疗功能,其口服制剂的疗效也能够超过静脉给药,但是在临床应用中还是不可避免地会发生不良反应,诸如:恶心、呕吐、口腔溃疡、腹痛、腹泻、食欲下降、皮肤改变,也有报道称部分患者使用出现短暂性骨髓抑制、肝功能受损、毛发脱落、泪液增多、头痛、头晕等。
发明内容
为了更进一步提高卡培他滨的靶向治疗功能、进一步提高其生物利用度、尽可能降低其毒副作用、提高治疗效果,本发明的第一个目的是提供一种新型的纳米级卡培他滨颗粒。
为实现上述目的,本发明提供了一种纳米级卡培他滨颗粒,其特征在于:以二氧化硅气凝胶作为卡培他滨的载体。
进一步地,所述卡培他滨与所述二氧化硅气凝胶的质量比为1:0.5~20。
由上述纳米级卡培他滨颗粒可制成药学上可接受的口服制剂。
进一步地,所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。
本发明的另一个目的是提供上述纳米级卡培他滨颗粒的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)将卡培他滨溶解于无水乙醇中;
(2)向上述乙醇溶液中加入二氧化硅气凝胶;
(3)待卡培他滨与二氧化硅气凝胶吸附完全后,干燥;
(4)向上述干燥后的产物中加入纯净水,并送入乳化机中乳化;
(5)将步骤(4)所得乳化液送入高压均质机中均质;
(6)步骤(5)所得均质液干燥后即得纳米级卡培他滨颗粒。
当步骤(2)中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时,在加入乙醇溶液之前需先经300~1000℃热处理使其表面的烷基消失而具有亲水性。
进一步地,所述卡培他滨的质量与所述无水乙醇的体积之比为1:5~200。
进一步地,步骤(3)中的干燥为自然干燥、烘箱干燥或冷冻干燥。
进一步地,步骤(4)中纯净水的加入量为20~200ml/g卡培他滨。
进一步地,步骤(6)中的干燥为喷雾干燥。
本发明所使用的二氧化硅气凝胶优选具有以下特性的二氧化硅气凝胶:孔隙率为95~99%、孔径为10~50nm、比表面积为200~1000m2/g、密度为3~300kg/m3、组成网络的胶体颗粒直径为1~50nm。
有益效果:
1、本发明首次以二氧化硅气凝胶为载体成功制备了纳米级卡培他滨,与现有的纳米级卡培他滨不同,该纳米级卡培他滨的直径在100nm以下,达到了材料学范畴的纳米级别,是真正意义上的纳米级卡培他滨。尽管直径小于1μm的粒子都被称为纳米粒,然而人们倾向于研制粒径小于100nm的粒子,因为这些粒子会表现出一些独特的物理性质,并因此显示出潜在不同的和有用的生物学特性。如,受机体毛细血管的微循环以及细胞屏障所限,能够进入血液循环进而被机体吸收的药物粒子的最佳粒径为10-100nm。因此,本发明的纳米级卡培他滨在生物利用度和靶向性方面有了质的飞跃。
2、本发明的纳米级卡培他滨颗粒的载药量可以达到90%以上,是现有的脂质体纳米粒、聚合物纳米粒等所望尘莫及的,其载药量可与纳米晶型药物混悬剂相媲美,但制作方法更简单,成本更低廉。
3、二氧化硅气凝胶并非当今流行的纳米颗粒材料或纳米粉末,而是真正实现了纳米级的载药空穴新结构。本发明的纳米级卡培他滨颗粒中,卡培他滨被装载在二氧化硅气凝胶无数的纳米级空穴中,形成不会团聚的独立“纳米分散体”,结构极其稳定,直接破解了微纳米药物研究中因团聚不能成药、难溶药物很难提高生物利用度等制剂学国际难题。二氧化硅气凝胶结合已经具有靶向治疗功能的卡培他滨原料药,可以实现“双靶向”及“多靶向”抗肿瘤应用,是真正意义上的“纳米靶向载药系统”,实现了纳米药物领域研究者们半个多世纪(纳米概念40年代提出)的梦想。
4、本发明的纳米级卡培他滨中作为载体所使用的二氧化硅气凝胶的前体为廉价、易得、且已经在药物及食品中广泛应用、具有国家及国际标准的使用多年的硅基药食用辅料,其也是《药用辅料手册》中记载的辅料之一,故本发明的纳米级卡培他滨的安全性是可靠的。
下面通过抗肿瘤裸鼠实验来说明本发明的纳米级卡培他滨的抗肿瘤效果:
1.材料:Balb/c裸鼠,雌性,体重为(18±2)g,购自北京维通利华实验动物技术有限公司;实验用希罗达,购自上海罗氏制药有限公司(国药准字H20073024);实验用纳米卡培他滨为本发明实施例1得到的干粉。
2.动物模型的建立收集足量的肿瘤细胞,用PBS重悬在离心管中,以2×106cells/0.1ml每点皮下接种于裸鼠背部。
3.实验分组和给药方案肿瘤模型建立后,待裸鼠的肿瘤直径为4~6mm,按5只/组,分组。参考商品药说明书用法用量、最新《临床肿瘤内科手册》相关文献与前期实验结果,口服生物利用度按照20%~30%,确定给药方案;空白组(仅设一个,为各组参考),口服希罗达组,每天给药一次,口服灌胃给药;卡培他滨原料药组,口服灌胃给药,每天1次;纳米卡培他滨组,口服灌胃给药,每天1次。
4.检测方法给药后动物正常饲养,每天观察动物一般状态,记录动物的体重。每周2次测量肿瘤直径(游标卡尺),计算肿瘤体积(v):v=(ab2)/2(式中,a为肿瘤长径,b为肿瘤短径)。比较各组相对肿瘤(RTV):RTV=vt/v0,式中,v0为分笼给药当天(Day0)测量所得肿瘤体积,vt为每一次测量时的肿瘤体积;
用相对肿瘤体积计算药物对肿瘤体积的抑制率(VIR):
5.实验结果
5.1卡培他滨治疗人转移裸鼠宫颈癌Hela实验结果见表1和图4
表1
注:口服希罗达组,连续给药14天,死亡2只,5只/组;
口服纳米卡培他滨组,连续给药14天,无死亡,5只/组。
5.2卡培他滨治疗人转移裸鼠乳腺癌MCF-7实验结果见表2和图5
表2
注:口服希罗达200mg/kg组,连续给药14天,死亡2只,5只/组;
希罗达400mg/kg组,连续给药14天,无死亡,5只/组;
纳米卡培他滨200mg/kg组,连续给药14天,死亡1只,5只/组;
纳米卡培他滨400mg/kg组,连续给药14天,无死亡,5只/组。
5.3卡培他滨治疗人转移裸鼠胃癌MGC-803实验结果见表3和图6
表3
注:希罗达200mg/kg组,连续给药17天,无死亡,5只/组;
希罗达400mg/kg组,连续给药17天,死亡1只,5只/组;
纳米卡培他滨200mg/kg组,连续给药17天,无死亡,5只/组;
纳米卡培他滨400mg/kg组,连续给药17天,无死亡,5只/组。
5.4卡培他滨治疗人转移裸鼠结直肠癌LOVO实验结果见表4和图7
表4
注:希罗达400mg/kg组,连续给药14天,无死亡,5只/组;
纳米卡培他滨400mg/kg组,连续给药14天,无死亡,5只/组;
纳米卡培他滨600mg/kg组,连续给药14天,无死亡,5只/组。
5.5结果讨论
1、实验中根据抗肿瘤药物尽量大剂量使用,以求快速杀灭癌细胞特点,用药量按照最大耐受度(MTD)设计,使阳性对照商品药物抗癌效果达到最好水平,在比较商品药物与本发明口服纳米药物抗癌效果的同时,考察比较两者的安全性。
2、实验结果表明:相同剂量比较商品希罗达与本发明的口服纳米卡培他滨在治疗人转移裸鼠宫颈癌Hela实验中,希罗达组毒性严重。在人转移裸鼠胃癌MGC-803实验中,相同剂量口服纳米卡培他滨组相对肿瘤抑制率优于希罗达组。在各组实验中,希罗达组裸鼠体重下降明显。
3、实验结果表明:本发明口服纳米制剂的相对肿瘤抑制率优于商品口服药物的水平,毒副作用也明显降低,提示了本发明口服纳米药物有提高患者生活质量和延长生存期的良好效果。
附图说明
图1是本发明用二氧化硅气凝胶的电镜图片;
图2是卡培他滨原料药的电镜图片;
图3是本发明的纳米级卡培他滨的电镜图片;
图4是抗肿瘤裸鼠实验研究结果中人转移裸鼠宫颈癌Hela的相对肿瘤抑制率曲线图;
图5是抗肿瘤裸鼠实验研究结果中人转移裸鼠乳腺癌MCF-7的相对肿瘤抑制率曲线图;
图6是抗肿瘤裸鼠实验研究结果中人转移裸鼠胃癌MGC-803的相对肿瘤抑制率曲线图;
图7是抗肿瘤裸鼠实验研究结果中人转移裸鼠结直肠癌LOVO的相对肿瘤抑制率曲线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明,以下实施例是对本发明的解释,本发明并不局限于以下实施例。
实施例1
本实施例的纳米级卡培他滨按以下方法制备:
1、卡培他滨原料药(济南富创医药科技有限公司)1g,加入无水乙醇20ml溶解;
2、加入500℃热处理后的二氧化硅气凝胶2g进行吸附;
3、待吸附完全后,于60℃烘箱干燥;
4、干燥后,加入100ml纯净水,25000rpm/min普通乳化机乳化,5min;
5、高压均质机(上海东华GYB 30-6S),400bar,循环6次,10min;
6、将均质液于实验型喷雾干燥机(上海顺仪科技SP-1500)喷雾干燥,参数:温度130℃,流速500ml/h,喷头:0.75mm,干燥后得到纳米级卡培他滨颗粒。
实施例2
本实施例的纳米级卡培他滨按以下方法制备:
1、卡培他滨原料药(济南富创医药科技有限公司)1g,加入无水乙醇5ml溶解;
2、加入1000℃热处理后的二氧化硅气凝胶0.5g进行吸附;
3、待吸附完全后,自然干燥;
4、干燥后,加入20ml纯净水,25000rpm/min普通乳化机乳化,5min;
5、高压均质机(上海东华GYB 30-6S),400bar,循环8次,10min;
6、将均质液于实验型喷雾干燥机(上海顺仪科技SP-1500)喷雾干燥,参数:温度130℃,流速500ml/h,喷头:0.75mm,干燥后得到纳米级卡培他滨颗粒。
实施例3
本实施例的纳米级卡培他滨按以下方法制备:
1、卡培他滨原料药(济南富创医药科技有限公司)1g,加入无水乙醇150ml溶解;
2、加入亲水性二氧化硅气凝胶15g进行吸附;
3、待吸附完全后,冷冻干燥;
4、干燥后,加入150ml纯净水,25000rpm/min普通乳化机乳化,5min;
5、高压均质机(上海东华GYB 30-6S),400bar,循环7次,10min;
6、将均质液于实验型喷雾干燥机(上海顺仪科技SP-1500)喷雾干燥,参数:温度130℃,流速500ml/h,喷头:0.75mm,干燥后得到纳米级卡培他滨颗粒。
实施例4
本实施例的纳米级卡培他滨按以下方法制备:
1、卡培他滨原料药(济南富创医药科技有限公司)1g,加入无水乙醇200ml溶解;
2、加入300℃热处理后的二氧化硅气凝胶20g进行吸附;
3、待吸附完全后,于60℃烘箱干燥;
4、干燥后,加入200ml纯净水,25000rpm/min普通乳化机乳化,5min;
5、高压均质机(上海东华GYB 30-6S),400bar,循环8次,10min;
6、将均质液于实验型喷雾干燥机(上海顺仪科技SP-1500)喷雾干燥,参数:温度130℃,流速500ml/h,喷头:0.75mm,干燥后得到纳米级卡培他滨颗粒。
实施例5
本实施例的纳米级卡培他滨按以下方法制备:
1、卡培他滨原料药(济南富创医药科技有限公司)1g,加入无水乙醇70ml溶解;
2、加入700℃热处理后的二氧化硅气凝胶7g进行吸附;
3、待吸附完全后,冷冻干燥;
4、另取6g的PEG-4000加入400ml的无水乙醇中溶解;
5、将步骤3冻干后的固体加入上述PEG-4000的乙醇溶液中,超声乳化机乳化3min;
6、将步骤5的乳化液于60℃电热恒温干燥箱中干燥12h;
7、研磨步骤6干燥后的固体,并过200目筛,得到纳米级卡培他滨颗粒。
实施例6
实施例1至5得到的纳米级卡培他滨颗粒与适量的微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合均匀后,用压片机压片,得到本发明的纳米级卡培他滨片剂。
实施例7
将实施例1至5得到的纳米级卡培他滨颗粒直接装填入硬胶囊壳中,得到本发明的纳米级卡培他滨胶囊剂。
实施例8
实施例1至5得到的纳米级卡培他滨颗粒加入水溶液中,搅拌均匀,得到本发明的纳米级卡培他滨混悬液。该混悬液可以直接口服。
Claims (10)
1.一种纳米级卡培他滨颗粒,其特征在于:以二氧化硅气凝胶作为卡培他滨的载体。
2.根据权利要求1所述的纳米级卡培他滨颗粒,其特征在于:所述卡培他滨与所述二氧化硅气凝胶的质量比为1:0.5~20。
3.根据权利要求1或2所述的纳米级卡培他滨颗粒制成的药学上可接受的口服制剂。
4.根据权利要求3所述的口服制剂,其特征在于:所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。
5.权利要求1至4任意一项所述的纳米级卡培他滨颗粒的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)将卡培他滨溶解于无水乙醇中;
(2)向上述乙醇溶液中加入二氧化硅气凝胶;
(3)待卡培他滨与二氧化硅气凝胶吸附完全后,干燥;
(4)向上述干燥后的产物中加入纯净水,并送入乳化机中乳化;
(5)将步骤(4)所得乳化液送入高压均质机中均质;
(6)步骤(5)所得均质液干燥后即得纳米级卡培他滨颗粒。
6.权利要求5所述的纳米级卡培他滨颗粒的制备方法,其特征在于:当步骤(2)中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时,在加入乙醇溶液之前需先经300~1000℃热处理使其具有亲水性。
7.权利要求5所述的纳米级卡培他滨颗粒的制备方法,其特征在于:所述卡培他滨的质量与所述无水乙醇的体积之比为1:5~200。
8.权利要求5所述的纳米级卡培他滨颗粒的制备方法,其特征在于:步骤(3)中的干燥为自然干燥、烘箱干燥或冷冻干燥。
9.权利要求5所述的纳米级卡培他滨颗粒的制备方法,其特征在于:步骤(4)中纯净水的加入量为20~200ml/g卡培他滨。
10.权利要求5所述的纳米级卡培他滨颗粒的制备方法,其特征在于:步骤(6)中的干燥为喷雾干燥。
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