CN102309491A - 一种替加氟、吉美斯特复方注射液 - Google Patents

Abstract

一种替加氟、吉美斯特复方注射液，由作为活性成分的替加氟、吉美司特，一种或几种适用于注射液的辅料，以及余量的注射用水组成，其特征是所述替加氟、吉美司特和奥替拉西钾的摩尔比为1∶0.2-0.4∶1。

Description

一种替加氟、吉美斯特复方注射液

本发明涉及一种注射液，特别是一种替加氟、吉美斯特的复方注射液。

背景技术

替加氟(Tegafur，CAS：17902-23-7)是抗肿瘤药氟尿嘧啶的前体药物，对胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤和乳腺癌等具有良好的治疗活性，动物实验表明，与氟尿嘧啶相比，替加氟的毒性只有其1/7-1/4，而化疗指数却提高了1倍，目前市售的替加氟制剂有替加氟注射液(5ml，0.2g)和口服制剂替加氟片(50mg)，单独使用替加氟进行治疗时的剂量为8000-1200mg/d。而日本大鹏药业开发了一种商品名TS-1的替加氟复方制剂，由替加氟和吉美司特(CAS：103766-25-2，简称CDHP)以及奥替拉西钾(CAS：2207-75-2，又称氧嗪酸钾，简称OXO)按照1∶0.4∶1的摩尔比组成，用于口服治疗上述肿瘤，该口服复方制剂的标准治疗方案是每次口服40-60mg，每日两次，中国专利申请CN200910176346.6公开了该口服复方制剂的作用机理，指出OXO的主要作用是抑制小肠组织ORTC(乳清酸磷酸核糖转移酶)的活性。在替加氟的代谢过程中，有10％左右的氟尿嘧啶进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。OXO在口服进入体内后，绝大部分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分时入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。因此，OXO主要在小肠组织内抑制氟尿嘧啶磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。主要是，然而我们发现，由于药物的胃肠道毒性，以及胃肠道肿瘤患者由于胃肠道环境改变引起消化系统的紊乱而造成的药物吸收不良以及个体药物吸收差异过大，上述复方制剂在用于治疗肿瘤特别是胃肠道肿瘤时还是存在一定缺陷。由于吉美司特、奥替拉西钾均为不易溶于水的原料药，只能溶于强碱溶液中，因此制备含有吉美司特、奥替拉西钾的注射液存在着技术上的困难。

发明内容：

在实验中我们惊奇的发现，通过将替加氟和吉美司特制成注射液，除了能够提高药物抗肿瘤效果外，在不使用奥替拉西钾的情况下，也能够降低替加氟的胃肠道副作用，产生了意想不到的治疗效果。

本发明提供一种以替加氟和吉美司特为活性成分的注射液，由作为活性成分的替加氟、吉美司特和一种或几种适用于注射液的辅料，以及余量的注射用水组成，其特征是所述替加氟和吉美司特的摩尔比为1∶0.3-0.5。优选替加氟和吉美司特的摩尔比为1∶0.4。

所述注射液，其特征是活性成分重量百分比含量以替加氟计为0.1～2％。优选为0.5-1％

所述的注射液中可以加入pH调节剂、增溶剂；所述的pH调节剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种，所述注射液的pH值优选为9.5-10.5。

所述注射液中可以加入增溶剂，选自吐温-80、泊洛沙姆188，所述增溶剂用量以重量百分比计优选为0.1-0.2％。

所述的注射液还可以加入注射液中常见的附加剂，所述的附加剂的加入可以按照《药剂学》(崔福德，2003年11月第五版)第三章第二节中表3-4公开的附加剂种类和浓度范围添加。优选加入作为螯合剂的依地酸二钠0.01％-0.1％，作为抗氧剂的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、α-生育酚、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或几种0.05％-0.2％。

本发明提供的注射液的制备方法如下：

将向处方量70-80％的注射用水中加入处方量的活性成分，加入增溶剂，搅拌均匀，加入pH调节剂将pH调至9.5-10.5，边加入边搅拌直至活性成分全部溶解，加入其他附加剂，将注射用水加至处方量。

我们意外的发现，与现有的替加氟、吉美司特和奥替拉西钾为活性成分的口服复方制剂相比，本发明提供的复方注射液，所制得的注射液在静脉注射时能够用较低的剂量维持较高的氟尿嘧啶血药浓度产生较好的治疗效果。同时血药浓度峰值达峰时间较短，而药物的半衰期却较长，说明该注射液起效快，而在血液中维持有效浓度的时间较长，从而能够产生较好的治疗效果。此外，采用注射剂时，该复方制剂可以在降低吉美司特比例的同时达到与较高吉美司特比例同样的治疗效果，因此我们优选了较低的吉美司特比例。同时我们意外的发现，与现有口服复方制剂相比，采用注射给药形式的本发明提供的注射液，在不使用奥替拉西钾的情况下，也能够有效降低替加氟的胃肠道副作用，在药理实验中，与口服TS-1的实验组相比，本发明提供的注射液能够同样有效的缓解实验动物小肠重量减轻的副作用。说明本发明提供的注射液，在减少了一种活性成分的的基础上，实现了与口服制剂相相当的治疗效果。

具体实施方式：

实施例1

替加氟10g，吉美司特2.18g 0.1M氢氧化钾溶液，亚硫酸钠1g

注射用水至1000ml，注射用水预先用0.1M氢氧化钾调pH至10

取调好pH的注射用水800ml，加热到40℃，加入替加氟、吉美司特等活性成分，搅拌溶清，加入亚硫酸钠，补加调好pH的注射用水至处方量，过滤灭菌，分装至100安瓿中，每瓶含有100mg替加氟、21.8mg吉美司特。

实施例2

替加氟5g，吉美司特1.09g，0.1M氢氧化钾溶液

注射用水至1000ml，注射用水预先用0.1M氢氧化钾调pH至10

取调好pH的注射用水800ml，，加热到40℃，加入替加氟、吉美司特等活性成分，搅拌溶清，补足调好pH的注射用水至处方量，过滤灭菌，分装至100安瓿中，每剂含有50mg替加氟、吉美司特10.9mg。

实施例3

替加氟10g，吉美司特2.18g，1M碳酸钾溶液

注射用水至1000ml，注射用水预先用1M碳酸钾溶液调pH至10

取调好pH的注射用水800ml，，加热到40℃，加入替加氟、吉美司特等活性成分，搅拌溶清，补足调好pH的注射用水至处方量，过滤灭菌，分装至100安瓿中，每剂含有100mg替加氟、21.8mg吉美司特。

实施例4

替加氟2g，吉美司特0.29g，

1M碳酸钾溶液

注射用水至1000ml，注射用水预先用1M碳酸钾溶液调pH至10

取调好pH的注射用水800ml，，加热到40℃，加入替加氟、吉美司特等活性成分，搅拌溶清，补足调好pH的注射用水至处方量，过滤灭菌，分装至100安瓿中，每剂含有20mg替加氟、2.9mg吉美司特。

实施例5

替加氟20g，吉美司特5.8g，

1M碳酸钾溶液泊洛沙姆18810g

注射用水至1000ml，注射用水预先用1M碳酸钾溶液调pH至10

取调好pH的注射用水800ml，，加热到40℃，加入泊洛沙姆溶解搅匀，加入替加氟、吉美司特、等活性成分，搅拌溶清，补足调好pH的注射用水至处方量，过滤灭菌，分装至100安瓿中，每剂含有200mg替加氟、58mg吉美司特。

药理实施例1：药代动力学实验

试验动物，wistar大鼠，体重250-300g，雌雄不限，随机分为5组，每组15只给药量计算，采用《药理学实验》(章元沛，1996，人民卫生出版社)第238页附录5“人和动物的体表面积计算法、不同种类动物之间药物剂量换算”采用mg/m2来计算给药量，小鼠的体表面积采用Meeh-Rubner公式

A＝k×(W^2/3)/10,000，k＝9.1，W为大鼠体重，以g计算，A为大鼠体表面积分组与给药情况见下表：

组号	给药	给药方式	给药量
				TS-1组	替吉奥胶囊内容物	口服灌胃	100mg/m2
1	实施例1	静脉注射一次	100mg/m2
				2	实施例3	静脉注射一次	100mg/m2
3	实施例5	静脉注射一次	100mg/m2
				4	替加氟注射液	静脉注射一次	1000mg/m2

按照刘星言等(替加氟磁性长循环热敏脂质体大鼠体内的药代动力学评价，中国组织工程研究与临床康复，2008年第12卷第36期，7163-7166)公开的方法检测大鼠的替加氟的活性代谢产物5-氟尿嘧啶的血药浓度峰值与AUC并计算5-氟尿嘧啶在体内的半衰期T_1/2(以TS-1组的AUC平均值为1)

组号	TS-1	1	2	3	4
						血药浓度mg/L	155.6±12.4	207.4±13.6	211.3±14.1	206.6±13.5	361.5±25.2
达峰时间/min	30	10	10	10	10
						AUC平均值	1	1.81	1.84	1.85	1.51
T1/2/h	3.21±0.57	4.26±0.51	4.19±0.48	4.23±0.53	1.59±0.78

药理实施例2：体内实验

1、实验动物及瘤株

实验选用四周龄昆明种小鼠，雄性，每组10只，体重(20±2)g

小鼠肉瘤瘤株S180

2、对照药物，替吉奥(TS-1)胶囊，日本大鹏药品工业株式会社生产，每粒含替加氟20mg，、吉美司特5.8mg、奥替拉西钾19.6mg，替加氟注射液(天津金耀氨基酸有限公司生产，0.2g/5ml)

3、方法

3.1瘤鼠模型的建立：小鼠肉瘤S180瘤株，腹腔传代接种。待腹水生长良好时，抽出腹水，细胞计数，调整细胞浓度为2×10⁷个细胞/ml，在小鼠腋下皮下注射S180肉瘤细胞，每只接种0.25ml，于第11天观察局部肿瘤生长情况。

3.2给药量计算，采用《药理学实验》(章元沛，1996，人民卫生出版社)第238页附录5“人和动物的体表面积计算法、不同种类动物之间药物剂量换算”采用mg/m²来计算给药量，小鼠的体表面积采用Meeh-Rubner公式

A＝k×(W^2/3)/10,000，k＝9.1，W为小鼠体重，以g计算，A为小鼠体表面积

3.2治疗及分组：180只小鼠于接种当天随机分为18组。按下列表格给与药物

试验分组情况表

组号	给药	给药方式	给药量
				阳性对照组	生理盐水	每日腹腔一次	0.4ml
TS-1组	替吉奥胶囊内容物	每日口服一次	100mg/m2
				1	实施例1	每日腹腔注射一次	100mg/m2
2	实施例1	每日腹腔注射一次	50mg/m2
				3	实施例3	每日腹腔注射一次	100mg/m2
4	实施例3	每日腹腔注射一次	50mg/m2
				5	实施例5	每日腹腔注射一次	100mg/m2
6	实施例5	每日腹腔注射一次	50mg/m2
				7	替加氟注射液	每日腹腔注射一次	1g/m2

注：实施例试验组中给药量以替加氟计。

用药10d，末次给药后60min，处死各组小鼠，剥取瘤块、称重，瘤块作病理组织切片。按公式计算抑瘤率：抑瘤率＝(对照组平均瘤重-实验组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％。将实验动物小肠取出，称取湿重，

3.3统计方法：运用SPSS统计软件，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

4.结果

4.1S180各组小鼠移植瘤重变化比较

瘤重的变化：各治疗组瘤重均显著低于对照组，与对照组比较，差异均有统计学意义(P＜0.01)，实验结果表明各种式(I)化合物对S180移植瘤有明显抑制作用，与TS-1组相比

表2式(I)化合物对S180移植瘤的抑制作用(

％)

组别	鼠数(只)	瘤重(克)	抑瘤率(％)	小肠重量(g)
					对照组	10	2.53±0.31		1.87±0.18
TS-1	10	1.65±0.21	34.8	1.50±0.15
					1	10	1.44±0.16	43.1	1.48±0.16
2	10	1.52±0.17	39.9	1.58±0.17
					3	10	1.43±0.15	43.5	1.46±0.15
4	10	1.53±0.17	39.5	1.60±0.16
					5	10	1.45±0.18	42.7	1.77±0.15
6	10	1.55±0.19	38.7	1.61±0.15
					7	10	1.75±0.24	30.8	1.23±0.13

实验结果表明：采用本发明实施例提供的注射液的实验组1-6在不同的剂量下均表现出对荷瘤小鼠的显著疗效，与相同给药剂量(以替加氟计)的口服给药的TS-1组相比，实验组1、3、5的抑瘤效果显著好于TS-1组(P＜0.05)，即使在替加氟剂量只有TS-1组一半的实验组2、4、6，抑瘤效果也与TS-1组相当。同时，与采用替加氟注射实验组7实验动物的小肠重量也明显低于实验组1-6的实验动物，显示出采用本发明实施例提供的组合物在治疗时对实验动物的肠道副作用更低。

Claims (10)

1.一种以替加氟、吉美司特为活性成分的注射液，由作为活性成分的替加氟、吉美司特和一种或几种适用于注射液的辅料，以及余量的注射用水组成，其特征是所述替加氟和吉美司特的摩尔比为1∶0.2-0.4∶1。

2.如权利要求1所述的注射液，其特征是替加氟和吉美司特的摩尔比为1∶0.3-0.4∶1。

3.如权利要求1所述的注射液，其特征是替加氟和吉美司特的摩尔比为1∶0.3∶1。

4.如权利要求1-3任一所述的注射液，其特征是活性成分重量百分比含量以替加氟计为0.1～2％。

5.如权利要求4所述的注射液，其特征是所说活性成分重量百分比含量以替加氟计优选0.5-1％。

6.如权利要求1-5中任一所述的注射液，其特征所述的注射液中可以加入pH调节剂、增溶剂。

7.如权利要求6所述的注射液，其特征是所述的pH调节剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种，所述注射液的pH值优选为9.5-10.5。

8.如权利要求7所述的注射液，其特征是所述的增溶剂，选自吐温-80、泊洛沙姆188，所述增溶剂用量以重量百分比计优选为0.1-0.2％。

9.如权利要求1-8中任一所述的注射液，其特征是加入作为螯合剂的依地酸二钠0.01％-0.1％，作为抗氧剂的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、α-生育酚、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或几种0.05％-0.2％。

10.如权利要求1-9中任一所述的注射液，其特征是采用如下方法制备：

将向处方量70-80％的注射用水中加入处方量的活性成分，加入增溶剂，搅拌均匀，加入pH调节剂将pH调至9.5-10.5，边加入边搅拌直至活性成分全部溶解，加入其他附加剂，将注射用水加至处方量。