CN102952263A - 一种接枝聚合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物及其制备方法和用途，其结构式如下式(1)所示。本发明提供的壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物同时具有亲水和疏水两部分组成。由于壳聚糖具有生物降解性和亲水性，脂肪族聚酯、磷脂酰乙醇胺具有疏水性，所以用两亲性壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的纳米胶束作为药物载体，能够有效地延长药效，降低毒性，提高生物利用度和生物活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种接枝聚合物及其制备方法和用途，特别涉及一种壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物及其制备方法和作为药物载体的用途。
背景技术
壳聚糖，其学名为β-(1，4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖，是甲壳素的脱乙酰化产物，为自然界来源第二大丰富的亲水性多糖。壳聚糖的溶解性能较甲壳素大为改善，化学性质较活泼。壳聚糖溶于大多数稀酸(如盐酸、醋酸、苯甲酸)生成盐，常被称为可溶性甲壳素。壳聚糖具有生物降解性，生物相容性、生物粘附性和促渗透作用，且几乎无毒副作用(Agnihotri，S.J.，Controlled Release，2004，100，5.)。壳聚糖具有抗肿瘤、抑癌作用。壳聚糖可以过滤白细胞；壳聚糖与对一硝基苯酚合成，产生发色基团，可作为临床诊断试剂；壳聚糖的2-氨基与3-羟基可与Fe2+络合成螯合物，可用治疗缺铁症等；壳聚糖是一种较好的免疫促进剂，具有促进体液免疫和细胞免疫的功能，可用于癌症和肿瘤的预防和治疗上；壳聚糖由于具有止血作用，良好的生物相溶性，无过敏性，透气性好，机械性能好而被用于制作医用缝合线、人造肾膜、隐形眼镜、人造皮肤；壳聚糖与磷酸钙的复合物可作为骨的修补及牙的填料；壳聚糖作为药物制剂辅料价格便宜，还可以提高药物的各种性能，如分散性、成膜性、润滑性、缓释性等，并且壳聚糖本身又具有抗酸和抗溃疡活性，这些性质可用来防止药物对胃的刺激作用。因此，用它作为药物控制释放材料较许多非生物腐蚀型或能生成无毒天然代谢物的腐蚀型材料具有更大的优越性(Yoo HS，Journal of Controlled Release，2005，103：235-243；Liu KH，J.Phys.Chem.B，2009，113：11800)。其理化特性和生物学性质使它非常适合作为药物控制释放系统的载体材料。
聚乳酸(PLA)是最早获美国FDA批准认可能进入人体的可生物降解高分子材料。PLA生物相容性好，在体内降解的最终产物是二氧化碳和水，中间产物乳酸也是体内正常糖代谢的产物，因此很适宜于用作药物载体材料，在人工皮肤及组织工程、药物的控制释放等方面已被广泛应用(A.Lucke，Biomaterials，2000，21，2361.；J.Hermann，R.Bodmeier，Int.J.Pharm.，1995，126，129.)。然而它的亲水性差并且具有高结晶性，因而降低了它们的降解速率，导致与软器官的相容性降低，克服这些问题的有效方法就是在脂肪族聚酯链段中引入生物相容性和血液相容性好链段，可以使脂肪族聚酯的性能有很大的改善。这种接枝或嵌段聚合物因为具有两亲性，所以作为药物释放、创伤敷料的载体具有更大的优越性。
磷脂酰乙醇胺是磷脂质的一种，亦曾称脑磷脂(Kepha-lin)。在生物界中所存在的磷脂中，磷脂酰乙醇胺的含量仅次于卵磷脂，研究表明在微生物中，磷脂酰乙醇胺是通过磷脂酰丝氨酸的脱羧作用形成的。在动物中，它是通过CDP乙醇胺和1，2-甘油二酯的反应生成的。通过磷脂酶A的作用生成溶血磷脂酰乙醇胺。
众所周知，如果共聚物中同时具有亲水和疏水两部分组成，那么这种两亲性共聚物在水溶液中就可以组装形成聚合物纳米粒，是由两亲性共聚物在水溶液中自发形成的一种自组装结构，亲水性片段形成外壳，疏水性片段形成内核，形成独特的核-壳结构(Adams ML，Lavasanifar A，Kwon GS.J.Pharm.Sci.，2003，92(7)：1343)。具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长、独特的体内分布以及增加药物的稳定性、提高生物利用度和降低毒副作用等特点(Kakizawa Y，Kataoka K.Adv.Drug.Deliv.Rev.，2002，54(2)：203-22.)。
两亲性共聚物纳米胶束因具有核-壳结构、临界胶束浓度低、热稳定性好等特点在药物释放体系等领域具有广泛的应用前景。
大量研究表明，两亲性共聚物在水溶液中胶束化形成的胶束在纳米尺寸范围内，这些纳米粒子大小分布很窄，具有核壳结构，因此在水中胶束化是制备聚合物纳米粒子的有效途径。聚合物纳米粒子内核由疏水链段组成，可以包裹疏水性药物，也可以通过形成W/O/W复乳的办法包载亲水性药物；粒子的外壳是亲水链段并伸展在水中，不仅为聚合物纳米粒子分散在水中起立稳定作用还可以引入具有靶向功能的组分。而且，通过调整两亲性共聚物的结构，可以很容易地控制聚合物胶束的尺寸和形态。另外，聚合物胶束也比表面活性剂稳定的多。因此，这些核-壳型的胶束可以用于药物载体包载水溶性差的药物，特别是当这些胶束是用适合的生物降解高分子材料制备时。
发明内容
因此，本发明的目的是克服脂肪族聚酯疏水性强等缺点，提供一种新型的具有两亲性的壳聚糖-聚乳酸-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物以及该聚合物的制备方法，该制备过程重复性好，具有广泛的应用性。本发明的另一个目的在于提供将壳聚糖-聚乳酸-磷脂酰乙醇胺共聚物形成的纳米粒用作药物载体的用途，包载各种亲疏水药物。
本发明提供了一种壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，其结构式如下式(1)所示：
式(1)中T为30-80的整数，M为由下述式(2)表示的结构，
式(2)中L为由式(3)、式(4)或式(5)表示的脂肪族聚酯结构，
R和R’均表示碳原子数为5-21的烃基，R和R’可以相同或不同，
式(3)中n为12-240的整数，式(4)中z为6-120的整数，式(5)中x为12-240的整数，y为12-240的整数。
根据本发明提供的壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，其中，该接枝聚合物的重均分子量可以为10000-100000Da，优选为26000-87000Da。
根据本发明提供的壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，其中，该接枝聚合物可以为粒径80-170nm的纳米粒子，优选为100-140nm。
本发明还提供了上述接枝聚合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(a)在第一有机溶剂中，在有机胺的存在下，使壳聚糖与酯接触，得到由式(6)所示的壳聚糖-脂肪族聚酯接枝聚合物，所述的酯为丙交酯、乙交酯和己内酯中的一种或两种，
在式(6)中T为30-80的整数，L为由式(3)、式(4)或式(5)表示的脂肪族聚酯结构，
式(3)中n为12-240的整数，式(4)中z为6-120的整数，式(5)中x为12-240的整数，y为12-240的整数；
(b)在第二有机溶剂中，在含氮杂原子的六元杂环化合物的存在下，使步骤(a)制得的壳聚糖-脂肪族聚酯接枝聚合物与4-硝基苯氯甲酸酯接触，得到由式(7)所示的壳聚糖-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物，
在式(7)中，T和L的定义同步骤(a)；A为由式(8)表示的结构，
(c)在第三有机溶剂中，在有机胺的存在下，使步骤(b)制得的壳聚糖-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物与磷脂酰乙醇胺接触，得到本发明的接枝聚合物；所述磷脂酰乙醇胺选自二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油脂酰磷脂酰乙醇胺和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(a)和步骤(c)中的有机胺可以相同或不同，均优选为三乙胺；所述第一有机溶剂优选为二甲基亚砜；所述含氮杂原子的六元杂环化合物优选为4-二甲氨基吡啶和吡啶；所述第二有机溶剂优选为氯仿或二氯甲烷；所述第三有机溶剂优选为氯仿或二氯甲烷。
根据本发明提供的制备方法，其中，在步骤(a)中：由于丙交酯、乙交酯和己内酯在催化剂的作用下开环，可以直接和壳聚糖上的-OH或-NH反应。因此，在本发明中选用将丙交酯、乙交酯和己内酯中的一种或两种与壳聚糖直接接触而得到由式(6)所示的壳聚糖-脂肪族聚酯接枝聚合物。本发明中使用的丙交酯、乙交酯和己内酯均可以为市售的商品。所述接触优选在惰性气氛下进行，接触的条件包括：酯与壳聚糖的重量比可以为1-30∶1，优选为5-20∶1；相对于1g壳聚糖，所述有机胺的用量可以为0.01-5ml，优选为1-4ml，所述第一有机溶剂的用量为4-100ml，优选为25-50ml，接触的温度可以为70-85℃，接触的时间可以为10-15小时。
根据本发明提供的制备方法，其中，在步骤(b)中：所述含氮杂原子的六元杂环化合物可以为4-二甲氨基吡啶(DMAP)和吡啶；所述接触的条件包括：壳聚糖-脂肪族聚酯接枝聚合物与4-硝基苯氯甲酸酯的重量比可以为2-10∶1，优选为4-8∶1；壳聚糖-脂肪族聚酯接枝聚合物与4-二甲氨基吡啶的重量比可以为10-40∶1，优选为20-30∶1；相对于1g所述壳聚糖-脂肪族聚酯接枝聚合物，吡啶的用量可以为0.2-2ml，优选为0.5-1.5ml，所述第二有机溶剂的用量可以为3-12ml，优选为5-10ml；接触的温度可以为-10℃至0℃，接触的时间可以为6-10小时。
根据本发明提供的制备方法，其中，在步骤(c)中：所述接触优选在惰性气氛下避光进行，接触的条件包括：壳聚糖-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物与磷脂酰乙醇胺的重量比可以为5-50∶1，优选为20-40∶1；相对于1g所述壳聚糖-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物，所述有机胺的用量可以为0.05-0.3ml，优选为0.1-0.25ml；所述第三有机溶剂的用量可以为8-18ml，优选为10-15ml，接触的温度可以为20-30℃，接触的时间可以为15-20小时。
根据本发明的制备方法，优选情况下，在步骤(a)、(b)和(c)中，在每个步骤的接触过程结束后，还可以各自进行去除溶剂、洗涤和干燥等操作，例如：
所述步骤(a)还可以包括将壳聚糖与酯接触后所得产物中的第一有机溶剂去除，之后将去除第一有机溶剂后的产物在水中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物依次进行水洗和干燥后再用甲苯或苯抽提，将抽提后的固体在20-30℃下真空干燥24-48小时；
所述步骤(b)还可以包括将壳聚糖-脂肪族聚酯接枝聚合物与4-硝基苯氯甲酸酯接触后所得产物中的第二有机溶剂去除，之后将去除第二有机溶剂后的产物在乙醚/石油醚混合溶液中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物用乙醚/石油醚混合溶液进行洗涤，在20-30℃下真空干燥24-48小时；
所述步骤(c)还可以包括将壳聚糖-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物与磷脂酰乙醇胺接触后所得产物中的第三有机溶剂去除，之后将去除第三有机溶剂后的产物在乙醚/石油醚混合溶液中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物在20-30℃下真空干燥24-48小时。
在本发明中，对所述乙醚/石油醚混合溶液中的乙醚和石油醚的体积比没有特别的限定，但优选1-4∶1。所述惰性气氛可以为氮气气氛或零族气氛，优选氮气气氛。所述壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子可以冻干保存。
以壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物为例，步骤(a)到步骤(d)的反应路线如下所示，其中n为12-240的整数：
其中，
本发明还提供了所述壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物或者按照本发明方法制得的壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物用作药物载体的用途。
根据本发明提供的用途，将本发明接枝聚合物用作药物载体可以包括如下步骤：(1)在搅拌条件下，将含有壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物和有机溶剂的溶液逐滴加入到药物的水溶液中，得到乳液；(2)去除乳液中的有机溶剂和水。
在上述用途的一种具体实施方式中，所述药物为米托蒽醌。在该实施方式中，用纳米沉淀法制备载有米托蒽醌的壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的步骤如下：
(1)将壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物载体溶解于有机溶剂(例如，氯仿)中；(2)在搅拌条件下，将步骤(1)制得的溶液逐滴加入到米托蒽醌的水溶液中，得到悬浮液；(3)去除悬浮液中的有机溶剂和水，即得到载有米托蒽醌的壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子。所述载有米托蒽醌的壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物能够形成粒径为100-300nm的纳米粒子。
本发明提供的壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物同时具有亲水和疏水两部分组成，亲水部分为壳聚糖部分，疏水部分为脂肪族聚酯和磷脂酰乙醇胺部分。由于磷脂酰乙醇胺是磷脂质的一种，脂肪族聚酯，如聚乳酸(PLA)、聚乙交酯-丙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)是获美国FDA批准认可能进入人体的脂肪族聚酯，因此，与现有的壳聚糖衍生物相比，本发明的壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物生物相容性效果好。这种两亲性衍生物在水溶液中可以自组装成壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的纳米胶束，亲水片段形成外壳，疏水片段形成内核，构成独特的核-壳结构。由于壳聚糖具有生物降解性和亲水性，脂肪族聚酯、磷脂酰乙醇胺具有疏水性，所以用两亲性壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的纳米胶束作为药物载体，能够有效地延长药效，降低毒性，提高生物利用度和生物活性。因此，本发明中的这种壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的制备方法具有广泛的应用性。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的透射电镜图；
图2为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子光散射示意图；
图3中的谱线A为实施例1的壳聚糖的红外光谱图；谱线B为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸接枝聚合物的红外光谱图；谱线C为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物的红外光谱图；谱线D为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的红外光谱图；
图4A为实施例1的壳聚糖的核磁共振氢谱；图4B为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸的核磁共振氢谱；图4C为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振氢谱；图4D为实施例1中的壳聚糖的核磁共振碳谱；图4E为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸的核磁共振碳谱；图4F为实施例1中壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振碳谱；
图5A为实施例1中的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的核磁共振磷谱图；图5B为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振磷谱图；
图6为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的荧光光谱图；
图7为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的临界胶束浓度图；
图8A为实施例4制得的载有米托蒽醌的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的透射电镜图；图8B为实施例4制得的载有米托蒽醌的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的光散射示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
以下实施例中的n值是通过投料比计算得出的。
以下实施例中的重均分子量是通过美国沃特斯515+2410的凝胶渗透色谱(GPC)测得的，溶剂为四氢呋喃。
对以下实施例中的红外光谱使用美国珀金-埃尔默公司，型号为Spectrum one的红外光谱仪检测得出。
对以下实施例中的核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和核磁共振磷谱使用瑞士布鲁克公司，型号为AV400的仪器检测；壳聚糖的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱的检测条件包括：水为内标，所用溶剂为重水；壳聚糖-聚乳酸接枝聚合物的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱的检测条件包括：氯仿为内标，溶剂为氘代氯仿；壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱的检测条件包括氯仿为内标，溶剂为氘代氯仿；二棕榈酰磷脂酰乙醇的核磁共振磷谱的检测条件包括：二甲基亚砜为内标，所用溶剂为氘代二甲基亚砜；壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的核磁共振磷谱的检测条件包括氯仿为内标，溶剂为氘代氯仿。
对以下实施例中所得到的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子进行动态光散射(Zetasizer NanoZS)、透射电镜(美国FEI，Tecnai G220S-TWIN，200kV)及荧光光谱(美国珀金-埃尔默公司，型号为LS-55)测定观察。
实施例1
壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝共聚物的合成
(1)将10g壳聚糖(分子量20万)分散在水中，加热到75℃。在搅拌下滴加入7ml 30％H2O2，反应2h。冷却，抽滤。将滤液旋转蒸发部分水分，然后在无水乙醇中沉淀，放置过夜。再抽滤，得淡黄色可溶性壳聚糖。
将1g干燥后的可溶性壳聚糖加入到25ml二甲基亚砜中，分散1h，其中0.5h通氮气，0.5h抽真空。将20g丙交酯(Alfar Aesar公司，97％，分析纯)加入到该壳聚糖溶液中，在氮气保护下，分散1h。然后加入1.5ml三乙胺，在氮气的保护下，85℃反应10h，然后用300ml水沉淀，水洗4次，在真空烘箱箱中干燥24小时，然后再用甲苯抽提(30ml×2)，在真空干燥箱中干燥，得到固体产物壳聚糖-聚乳酸共聚物8.4g，经计算n＝120。
(2)将步骤(1)制得的壳聚糖-聚乳酸接枝聚合物3.0g加入到4ml氯仿中，制备壳聚糖-聚乳酸接枝聚合物的氯仿溶液；将1.3g的4-硝基苯氯甲酸酯(Alfar Aesar公司，97％)和0.04g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)(Alfar Aesar公司，99％)用4ml氯仿溶解，制备4-硝基苯氯甲酸酯和4-二甲氨基吡啶氯仿溶液；将4ml的4-硝基苯氯甲酸酯和4-二甲氨基吡啶的混合氯仿溶液滴加到上述壳聚糖-聚乳酸接枝聚合物的氯仿溶液中，然后再加入0.5ml的吡啶(北京化工厂，分析纯)，在0℃下反应6小时，得到黄色透明的壳聚糖-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物粗产物溶液。将该粗产物溶液在15℃下旋转蒸发除去氯仿，然后在100ml乙醚/石油醚(体积比为2∶1)混合溶液中沉淀、并用乙醚/石油醚(体积比为2∶1)混合溶液洗涤(60ml×3次)。将得到的纯化产物在25℃真空干燥箱中干燥24小时，得到黄色固体产物壳聚糖-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物1.96克。
(3)将1.0g步骤(2)制得的壳聚糖-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物加入到4ml的氯仿中，制备壳聚糖-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯的氯仿溶液；在3ml氯仿中加入0.2g的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(Avanti公司，97％)、0.05ml的三乙胺和4ml的壳聚糖-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯的氯仿溶液，在25℃，氮气下避光反应20小时，将粗产物溶液在15℃下旋转蒸发除去氯仿，然后在100ml乙醚/石油醚(体积比为1∶1)混合溶液中沉淀、并用乙醚/石油醚(体积比为1∶1)混合溶液洗涤(60ml×3次)。将得到的纯化产物在25℃真空干燥箱中干燥24小时，得到壳聚糖-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物1.02克。最后产物冷冻干燥保存。
(4)将0.002g步骤(3)制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶于2ml丙酮溶液中，边搅拌边将上述壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶液滴加到10ml去离子水中，将形成的带蓝光乳液搅拌过夜，得到聚合物纳米粒子。
经检测，所得到的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量为43000Da。
其它各项检测图谱见图1至图7。其中，图1为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的透射电镜图。从该图1可以看出，壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子具有规整的圆球形结构。
图2为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子光散射示意图。从图2可以看出，壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子粒径在200nm左右，粒径分布范围窄。
图3中的谱线A为实施例1的壳聚糖的红外光谱图；谱线B为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸接枝聚合物的红外光谱图；谱线C为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物的红外光谱图；谱线D为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的红外光谱图。
在图3中，与谱线A相比，谱线B在1762cm-1附近出现一个新的吸收峰，这是聚乳酸分支中的酯羰基(C＝O)的伸缩振动峰，在3003cm-1和2926cm-1有新的吸收峰，是由于聚乳酸分支上的CH2的振动峰；与谱线B相比较，谱线C中4-硝基苯氯甲酸酯吸收峰(1759cm-1)和聚乳酸分支中的酯羰基(C＝O)的伸缩振动峰重叠，1648cm-1、1593cm-1和1515cm-1的峰是由于4-硝基苯氯甲酸酯中的苯基的存在。谱线D的2678cm-1为P-OH的伸缩振动峰。由此可见，采用本发明的方法制备可以得到目标化合物壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。
图4A为实施例1的壳聚糖的核磁共振氢谱；图4B为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸接枝聚合物的核磁共振氢谱；图4C为实施例1制得壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振氢谱；图4D为实施例1的壳聚糖的核磁共振碳谱；图4E为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸接枝聚合物的核磁共振碳谱；图4F为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振碳谱。
与图4A相比较，图4B中在～4.2ppm和～5.4ppm处的信号对应于聚乳酸终端和重复单元的-CH2-上的质子吸收峰，在～1.2ppm和～1.4ppm处的信号对应于聚乳酸链段终端和重复单元-CH3-上的质子吸收峰。这就说明壳聚糖接枝上了聚乳酸。与图4A和4B相比，图4C在～0.9ppm处的信号对应壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中二棕榈酰磷脂酰乙醇胺链段中终端-CH3上的质子吸收峰，在1.2～1.6ppm处信号对应于壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的-CH2的质子吸收峰；在～8.1ppm处的信号对应于壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的-NH的质子吸收峰。
与图4D相比较，图4E在～9和～20ppm处的信号对应于壳聚糖-聚乳酸接枝聚合物中聚乳酸重复单元和链段终端中-CH3上的C的吸收峰，在～68和70ppm处的信号对应于壳聚糖-聚乳酸接枝聚合物中聚乳酸重复单元和链段终端中-CH-上C的吸收峰，在～170ppm处的信号对应于壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物上C＝O上C的吸收峰。这就说明了壳聚糖上接枝了聚乳酸。与图4D和4E相比，图4F在～15ppm处的信号对应于壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中二棕榈酰磷脂酰乙醇胺链段上终端-CH3的C上的吸收峰，在～30和32ppm处的信号对应于壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中二棕榈酰磷脂酰乙醇胺链段上的-CH2上C的吸收峰，在170和175ppm处的信号对应于壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中二棕榈酰磷脂酰乙醇胺链段上C＝O上C的吸收峰。
图5A为实施例1中的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的核磁共振磷谱图；图5B为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振磷谱图。
对比图5A和图5B可以看到壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物31PNMR化学位移在-1.02ppm，而单独的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺31P化学位移在-1.22ppm，由此可见，采用本发明的方法制备得到了目标化合物壳聚糖-聚乳酸-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物。
图6为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的荧光光谱图，其6中a-e分别代表浓度为0.00000002mg/ml、0.000002mg/ml、0.0002mg/ml、0.002mg/ml和0.02mg/ml的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的水溶液中芘的荧光发射光谱。从图6中可以看出，共聚物水溶液浓度较低时，强度比值(I373/I384)几乎不变。而随着共聚物浓度的增加，强度比值(I373/I384)在某个临界浓度后出现快速增长。低浓度水平曲线的切线与曲线急剧转折处切线的交点所对应的浓度被定义为临界胶束浓度(CMC)。壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝共聚物的临界胶束浓度为2×10-3mg/mL。
图7为实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的临界胶束浓度图。
由图2和图7可知，实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物粒子大小在120±10nm；荧光光谱测定胶束的临界胶束浓度为2.0×10-3mg/ml。
实施例2
壳聚糖-聚乙交酯-二油酰磷脂酰乙醇胺共聚物的合成
(1)将10g壳聚糖(分子量20万)分散在水中，加热到75℃。在搅拌下滴加入7ml 30％H2O2，反应2h。冷却，抽滤。将滤液旋转蒸发部分水分，然后在无水乙醇中沉淀，放置过夜。再抽滤，得淡黄色可溶性壳聚糖。
将1g干燥后的可溶性壳聚糖加入到4ml二甲基亚砜中，分散1h，其中0.5h通氮气，0.5h抽真空。将1g乙交酯(Alfar Aesar公司，97％，分析纯)加入到该壳聚糖溶液中，在氮气保护下，分散1h。加入0.1ml三乙胺，在氮气的保护下，70℃反应10h，然后用300ml水沉淀，水洗4次，在真空烘箱箱中干燥24小时，然后再用甲苯抽提(30ml×2)，在真空干燥箱中干燥，得到固体产物壳聚糖-聚乙交酯共聚物1.23g，经计算n＝30。
(2)将步骤(1)制得的壳聚糖-聚乙交酯接枝聚合物1.0g加入到2ml氯仿中，制备壳聚糖-聚已交酯接枝聚合物的氯仿溶液；将0.1g的4-硝基苯氯甲酸酯(Alfar Aesar公司，97％)和0.1g的4-二甲氨基吡啶(Alfar Aesar公司，99％)用1ml氯仿溶解，制备4-硝基苯氯甲酸酯和4-二甲氨基吡啶氯仿溶液；将1ml的4-硝基苯氯甲酸酯和4-二甲氨基吡啶的混合氯仿溶液滴加到上述壳聚糖-聚乙交酯接枝聚合物的氯仿溶液中，然后再加入0.2ml的吡啶(北京化工厂，分析纯)，在-10℃下反应6小时，得到黄色透明的壳聚糖-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物粗产物溶液。将该粗产物溶液在15℃下旋转蒸发除去氯仿，然后在100ml乙醚/石油醚(体积比为2∶1)混合溶液中沉淀、并用乙醚/石油醚(体积比为2∶1)混合溶液洗涤(60ml×3次)。将得到的纯化产物在25℃真空干燥箱中干燥24小时，得到黄色固体产物壳聚糖-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物1.45克。
(3)将1.0g步骤(2)制得的壳聚糖-聚乙交酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物加入到4ml的氯仿中，制备壳聚糖-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯的氯仿溶液；在4ml氯仿中加入0.3g的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(Avanti公司，97％)、0.05ml的三乙胺和4ml的壳聚糖-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯的氯仿溶液，在20℃，氮气下避光反应20小时，将粗产物溶液在15℃下旋转蒸发除去氯仿，然后在100ml乙醚/石油醚(体积比为1∶1)混合溶液中沉淀、并用乙醚/石油醚(体积比为1∶1)混合溶液洗涤(60ml×3次)。将得到的纯化产物在25℃真空干燥箱中干燥24小时，得到壳聚糖-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物1.32克。最后产物冷冻干燥保存。
(4)将0.001g步骤(3)制得的壳聚糖-聚乙交酯-二油酯酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶于2ml丙酮溶液中，边搅拌边将上述壳聚糖-聚乳酸-二油酯酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶液滴加到10ml去离子水中，将形成的带蓝光乳液搅拌过夜，得到聚合物纳米粒子。
经检测，所得到的壳聚糖-聚乙交酯-二油脂酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量为26000Da。其它各项检测图谱与实施例1的相应图谱类似。壳聚糖-聚乙交酯-二油脂酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子具有规整的圆球性结构；粒子大小在135±10nm；荧光光谱测定胶束的临界胶束浓度为4×10-3mg/ml。
实施例3
壳聚糖-聚己内酯-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺接枝共聚物的合成
(1)将10g壳聚糖(分子量20万)分散在水中，加热到75℃。在搅拌下滴加入7ml 30％H2O2，反应2h。冷却，抽滤。将滤液旋转蒸发部分水分，然后在无水乙醇中沉淀，放置过夜。再抽滤，得淡黄色可溶性壳聚糖。
将1g干燥后的可溶性壳聚糖加入到100ml二甲基亚砜中，分散1h，其中0.5h通氮气，0.5h抽真空。将30g己内酯(Alfar Aesar公司，97％，分析纯)加入到该壳聚糖溶液中，在氮气保护下，分散1h。加入5ml三乙胺，在氮气的保护下，85℃反应15h，然后用300ml水沉淀，水洗4次，在真空烘箱箱中干燥24小时，然后再用甲苯抽提(30ml×2)，在真空干燥箱中干燥，得到固体产物壳聚糖-聚己内酯共聚物2.68g，经计算n＝50。
(2)将步骤(1)制得的壳聚糖-聚己内酯接枝聚合物1.0g加入到6ml氯仿中，制备壳聚糖-聚己内酯接枝聚合物的氯仿溶液；将0.2g的4-硝基苯氯甲酸酯(Alfar Aesar公司，97％)和0.025g的4-二甲氨基吡啶(AlfarAesar公司，99％)用6ml氯仿溶解，制备4-硝基苯氯甲酸酯和4-二甲氨基吡啶氯仿溶液；将6ml的4-硝基苯氯甲酸酯和4-二甲氨基吡啶的混合氯仿溶液滴加到上述壳聚糖-聚己内酯接枝聚合物的氯仿溶液中，然后再加入2ml的吡啶(北京化工厂，分析纯)，在0℃下反应10小时，得到黄色透明的壳聚糖-聚己内酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物粗产物溶液。将该粗产物溶液在15℃下旋转蒸发除去氯仿，然后在100ml乙醚/石油醚(体积比为3∶1)混合溶液中沉淀、并用乙醚/石油醚(体积比为3∶1)混合溶液洗涤(60ml×3次)。将得到的纯化产物在25℃真空干燥箱中干燥24小时，得到黄色固体产物羟丙基β-壳聚糖-聚己内酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物1.86克。
(3)将1.0g步骤(2)制得的壳聚糖-聚己内酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物加入到10ml的氯仿中，制备壳聚糖-聚己内酯-4-硝基苯氯甲酸酯的氯仿溶液；在8ml氯仿中加入0.02g的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(Avanti公司，97％)、0.3ml的三乙胺和10ml的壳聚糖-聚己内酯-4-硝基苯氯甲酸酯的氯仿溶液，在30℃，氮气下避光反应20小时，将粗产物溶液在15℃下旋转蒸发除去氯仿，然后在100ml乙醚/石油醚(体积比为1∶1)混合溶液中沉淀、并用乙醚/石油醚(体积比为1∶1)混合溶液洗涤(60ml×3次)。将得到的纯化产物在25℃真空干燥箱中干燥24小时，得到壳聚糖-聚己内酯-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物2.01克。最后产物冷冻干燥保存。
(4)将0.003g步骤(3)制得的壳聚糖-聚己内酯-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺共聚物溶于2ml丙酮溶液中，边搅拌边将该溶液滴加到10ml去离子水中，将形成的带蓝光乳液搅拌过夜，得到聚合物纳米粒子。
经检测，所得到的壳聚糖-聚己内酯-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量为87000Da。其它各项检测图谱与实施例1的相应图谱类似。壳聚糖-聚己内酯-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子具有规整的圆球性结构；粒子大小在142±15nm；荧光光谱测定胶束的临界胶束浓度为3.2×10-3mg/ml。
实施例4
壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物用作药物载体的用途
(1)将10mg实施例1制得的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶于1.0ml的丙酮中。将米托蒽醌溶于水溶液中，配成1mg/ml的溶液；
(2)在搅拌条件下，将聚合物的丙酮溶液逐滴加入到10毫升米托蒽醌水溶液中，得到悬浮液；
(3)将上述溶液用旋转蒸发仪除去丙酮，以13,000rpm转速离心10min，除去上清液，用蒸馏水洗涤。
用透射电子显微镜(美国FEI，Tecnai G220S-TWIN，200kV)、动态光散射(Zetasizer NanoZS)对载有米托蒽醌的壳聚糖-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子进行粒子表征，见图8(a)和图8(b)，结果表明得到粒径大小约为186.2±25nm的球形纳米粒子，载药量为52％。
实施例5
壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物用作药物载体的用途
(1)将15mg实施例2制得的壳聚糖-聚乙交酯-二油脂酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶于2.0ml的丙酮中。将米托蒽醌溶于水溶液中，配成5mg/ml的溶液；
(2)在搅拌条件下，将聚合物的丙酮溶液逐滴加入到15毫升米托蒽醌水溶液中，得到悬浮液；
(3)将上述溶液用旋转蒸发仪除去丙酮，以13,000rpm转速离心30min，除去上清液，用蒸馏水洗涤。
按照与实施例4相同的方法进行表征，结果表明得到粒径大小约为216.5±18nm的球形纳米粒子，载药量为45.75％。
实施例6
壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物用作药物载体的用途
(1)将10mg实施例3制得的壳聚糖-聚己内酯-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺接枝共聚物溶于1.5ml的二氯甲烷中。将米托蒽醌溶于水溶液中，制成1mg/ml的溶液。
(2)在搅拌条件下，将聚合物的丙酮溶液逐滴加入到10毫升米托蒽醌水溶液中，得到悬浮液；
(3)将上述溶液用旋转蒸发仪除去丙酮，以13,000rpm转速离心30min，除去上清液，用蒸馏水洗涤
按照与实施例4相同的方法进行表征，结果表明得到粒径大小约为261±20nm的球形纳米粒子，载药量为38.40％。
Claims (12)
1.一种壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，其结构式如下式(1)所示：
式(1)中T为30-80的整数，M为由下述式(2)表示的结构，
式(2)中L为由式(3)、式(4)或式(5)表示的脂肪族聚酯结构，R和R’均表示碳原子数为5-21的烃基，R和R’可以相同或不同，
式(3)中n为12-240的整数，式(4)中z为6-120的整数，式(5)中x为12-240的整数，y为12-240的整数。
2.根据权利要求1所述的接枝聚合物，其中，该接枝聚合物的重均分子量为10000-100000Da，优选为26000-87000Da。
3.根据权利要求1或2所述的接枝聚合物，其中，该接枝聚合物为粒径80-170nm的纳米粒子，优选为优选为100-140nm。
4.根据权利要求1至3中任一项所述接枝聚合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(a)在第一有机溶剂中，在有机胺的存在下，使壳聚糖与酯接触，得到由式(6)所示的壳聚糖-脂肪族聚酯接枝聚合物，所述的酯为丙交酯、乙交酯和己内酯中的一种或两种，
在式(6)中T为30-80的整数，L为由式(3)、式(4)或式(5)表示的脂肪族聚酯结构，
式(3)中n为12-240的整数，式(4)中z为6-120的整数，式(5)中x为12-240的整数，y为12-240的整数；
(b)在第二有机溶剂中，在含氮杂原子的六元杂环化合物的存在下，使步骤(a)制得的壳聚糖-脂肪族聚酯接枝聚合物与4-硝基苯氯甲酸酯接触，得到由式(7)所示的壳聚糖-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物，
在式(7)中，T和L的定义同步骤(a)；A为由式(8)表示的结构，
(c)在第三有机溶剂中，在有机胺的存在下，使步骤(b)制得的壳聚糖-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物与磷脂酰乙醇胺接触，得到权利要求1至3中任一项所述接枝聚合物；所述磷脂酰乙醇胺为选自二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油脂酰磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述有机胺为三乙胺，所述第一有机溶剂为二甲基亚砜，所述含氮杂原子的六元杂环化合物为4-二甲氨基吡啶和吡啶，所述第二有机溶剂为氯仿或二氯甲烷，所述第三有机溶剂为氯仿或二氯甲烷。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中，在步骤(a)中，所述接触在惰性气氛下进行，接触的条件包括：酯与壳聚糖的重量比为1-30∶1，相对于1g壳聚糖，所述有机胺的用量为0.01-5ml，所述第一有机溶剂的用量为4-100ml，接触的温度为70-85℃，接触的时间为10-15小时。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其中，在步骤(b)中，所述含氮杂原子的六元杂环化合物为4-二甲氨基吡啶和吡啶；所述接触的条件包括：壳聚糖-脂肪族聚酯接枝聚合物与4-硝基苯氯甲酸酯的重量比为2-10∶1；壳聚糖-脂肪族聚酯接枝聚合物与4-二甲氨基吡啶的重量比为10-40∶1；相对于1g所述壳聚糖-脂肪族聚酯接枝聚合物，吡啶的用量为0.2-2ml，所述第二有机溶剂的用量为3-12ml；接触的温度为-10℃至0℃，接触的时间为6-10小时。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其中，在步骤(c)中，所述接触在惰性气氛下避光进行，接触的条件包括：壳聚糖-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物与磷脂酰乙醇胺的重量比为5-50∶1；相对于1g所述壳聚糖-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物，所述有机胺的用量为0.05-0.3ml，所述第三有机溶剂的用量为8-18ml，接触的温度为20-30℃，接触的时间为15-20小时。
9.根据权利要求4-8中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(a)还包括将壳聚糖与酯接触后所得产物中的第一有机溶剂去除，之后将去除第一有机溶剂后的产物在水中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物依次进行水洗和干燥后再用甲苯或苯抽提，将抽提后的固体在20-30℃下真空干燥24-48小时；
所述步骤(b)还包括将壳聚糖-脂肪族聚酯接枝聚合物与4-硝基苯氯甲酸酯接触后所得产物中的第二有机溶剂去除，之后将去除第二有机溶剂后的产物在乙醚/石油醚混合溶液中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物用乙醚/石油醚混合溶液进行洗涤，在20-30℃下真空干燥24-48小时；
所述步骤(c)还包括将壳聚糖-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物与磷脂酰乙醇胺接触后所得产物中的第三有机溶剂去除，之后将去除第三有机溶剂后的产物在乙醚/石油醚混合溶液中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物在20-30℃下真空干燥24-48小时。
10.权利要求1至3中任一项所述的壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物或者按照权利要求4至9中任一项所述方法制得的壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物用作药物载体的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，包括如下步骤：(1)在搅拌条件下，将含有壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物和有机溶剂的溶液逐滴加入到药物的水溶液中，得到乳液；(2)去除乳液中的有机溶剂和水。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述药物为米托蒽醌。
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Granted publication date: 20140507 Termination date: 20200823 |