CN102952126A - 一种合成维生素b1盐酸盐的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种合成维生素B₁盐酸盐的新方法，采用离子交换树脂对维生素B₁硫酸盐水溶液处理，除去硫酸根，然后经过浓缩、结晶制备维生素B₁盐酸盐。该方法摒弃了从硝酸硫胺转化生产维生素B₁盐酸盐的现行工艺，不采用有机溶剂，避免了产品中有机溶剂的残余，同时也省去了用氯磺酸发生盐酸气制酸甲醇的过程，减少了对环境造成的污染。

Description

一种合成维生素B1盐酸盐的新方法

技术领域

本发明涉及制药方法，特别是涉及一种采用离子交换树脂对维生素B₁硫酸盐的溶液进行处理来制备维生素B₁盐酸盐的方法。 

背景技术

维生素B₁盐酸盐，简称VB₁盐酸盐，异名：硫胺盐酸盐、盐酸硫胺； 

化学名：3-（4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基）甲基-5-（β-羟乙基）-4-甲基氯化噻唑盐酸盐；

结构式：

现有工业生产维生素B₁盐酸盐，一般都是利用维生素B₁硝酸盐与维生素B₁硫酸盐在水中溶解度的差异，将维生素B₁硫酸盐先转化为维生素B₁硝酸盐析出，再用氯化氢气体甲醇溶液将其转化为维生素B₁盐酸盐。

但该工艺用的是盐酸、生成的是硝酸，都是强酸，只是利用其维生素B₁盐在甲醇中的溶解度不同而达到维生素B₁从硝酸盐向盐酸盐的转化，所以从维生素B₁盐酸盐成品中很难除尽硝酸根离子，造成质量问题，达不到美国药典和英国药典的要求。另外此技术用的氯化氢气体是用氯磺酸和盐酸反应制备的，由于氯磺酸接触空气易分解，放出大量氯化氢气体，严重污染环境，所以现有工艺还存在环保方面的较大问题。 

尽管专利《用硫羟硫胺制备维生素B₁盐酸盐的新方法》（专利申请号：02109717.8）中描述了采用氯化钡来处理维生素B₁硫酸盐中的硫酸根，但是：1，氯化钡的毒性太大，在工业生产中不好实施；2，用碳酸氢铵除过量的氯化钡时生成的氯化铵不好除去。因此此专利的工艺无法用于工艺生产中。 

发明内容

本发明的目的是：提供用离子交换树脂处理维生素B₁硫酸盐（Ⅱ）溶液制维生素B₁盐酸盐（Ⅰ）的新方法。 

                 （Ⅰ） 

其特征在于采用离子交换树脂对维生素B₁硫酸盐Ⅱ的溶液进行处理，

      （Ⅱ）

采用离子交换树脂进行处理来除去维生素B₁硫酸盐中的硫酸根，从而合成维生素B₁盐酸盐。采用离子交换处理维生素B₁硫酸盐优选溶剂是水，在接触维生素B₁硫酸盐之前，可以通过加氯化钡、氯化钙来处理，因氯化钡毒性大，在工业生产中不好实施，因此优先选用氯化钙。所以反应优先选用阴离子树脂来实施，最优选弱碱性阴离子树脂，如环氧系列类的季铵盐树脂。可以使用所有已知且可商购的离子交换树脂，包括所有的阴离子树脂，如可得自安徽三星、天津波鸿、恒泰、等公司的D296、D301、D392、美国罗门哈斯、Amberlite IRA-93,LewatitMP-64,WA-30D311等树脂，但不局限于此。

该方法的步骤为：采用弱碱性阴离子树脂来处理维生素B₁硫酸盐，通过离子交换将硫酸根除去而氯离子得到保存，然后通过任何常规方法将树脂与溶液分离，并用水洗树脂。洗涤液与分离的溶液合并。然后通过浓缩、结晶，将VB₁盐酸盐从溶液中分离出来。 

原则上可以用在本反应中的树脂为阴离子交换树脂，有强碱性阴离子交换树脂和弱碱性阴离子交换树脂，优选弱碱性阴离子交换树脂。使用弱碱性阴离子交换树脂的优点：pH值好控制，因为维生素B₁硫酸盐只能存在酸性水溶液中，否则就会被破坏。使用强碱性阴离子交换树脂的过程中维生素B₁硫酸盐容易被破坏。因此强碱性阴离子交换树脂不被优选。 

本发明过树脂的温度在5-70℃的温度下，优选在10-60℃的温度下，更优选在15-50℃的温度下，最优选在20-25℃的温度下实施。本方法使用的化合物（Ⅱ）的水溶液的浓度在6-30%（W/W）的范围内，优选在10-29%的范围内，更优选在15-28%的范围内，最优选在20-26%的范围内。将化合物（Ⅱ）的水溶液与树脂保持接触一段反应时间，该反应时间依赖于反应容器的尺寸，通常为0.15-24小时，优选为0.20-12小时，更优选为0.25-6小时，最优选为0.35-3小时。 

树脂的用量相对于维生素B₁硫酸盐的当量为1-9当量，优选为1.1-7当量，更优选为1.2-5当量，最优选为1.3-3当量。 

本发明的方法可以采用间歇方式和连续方式来实施。在间歇式工艺中，维生素B₁硫酸盐的水溶液与树脂混合在如搅拌釜反应器的反应器中进行混合。树脂和溶液在各自的反应时间期间混合，然后通过过滤除去树脂并用水洗树脂，从而得到维生素B₁盐酸盐溶液。把洗涤液和滤出液混合，通过浓缩、结晶变得维生素B₁盐酸盐。当树脂几乎被硫酸根完全装满时，在树脂容量被耗尽以前，必须将其再生，采用可溶性碱的水溶液，优选氢氧化钠的水溶液进行再生。再生步骤的洗脱液包含硫酸根，在优选的实施方式中包含硫酸钠，这些物质被适当的收集额、处理或丢弃。 

在连续式工艺中，将维生素B₁硫酸盐的水溶液加入到固定床反应器中，如加入采用树脂填充的柱子中。将洗脱液收集起来，并采用上述特定的水洗树脂，然后将洗涤液和洗脱液混合，通过浓缩、结晶变得维生素B₁盐酸盐。此外，采用碱性（优选氢氧化钠）水溶液对固定的离子交换树脂床进行再生。 

本发明的主要优点在于，可以通过单一操作分离出更纯维生素B₁盐酸盐且极大的简化了生产工艺，优化了环境并使生产成本大幅降低。优选阴离子树脂具有如下两个作用：除去维生素B₁硫酸盐中的硫酸根，使溶液中不再有硫酸根；且树脂吸附的硫酸根在树脂再生时生成硫酸钠，可单独得到。因此根据操作条件的细节，硫酸钠的含量在0.6%-0.9%之间，而且可避免使用有机溶剂，因而提供了一种环境友好且不需复杂的溶剂再生的方法。 

具体实施方式

实施例 1 

间歇工艺：20℃时将100g硫酸硫胺水溶液（硫酸根7.2w/w%，硫胺17.3 w/w%）加入400g330树脂（OH^-型，9当量）里，保温搅拌反应3小时，在不同时间里对反应混合物进行分析。结果列在下表中。

时间	w/w%SO4 2-
		0.5h	3.5
1.5h	0.5
		2.5h	0.25
3.0h	0.01

滤出树脂，用100g纯化水洗树脂，分别分析滤液（90g）和洗涤液（90g）。分析硫酸根含量和盐酸硫胺含量。 

滤液： 

w/w%盐酸硫胺	22.000
		w/w%SO4 2-	0.010
w/w%收率	90.000

洗涤液：

w/w%盐酸硫胺	2.100
		w/w%SO4 2-	0.001
w/w%收率	8.690

将滤液和洗涤液合并加到旋转蒸发器中浓缩到有物质析出，然后加入200g乙醇，降温到0℃，让其完全结晶，过滤，烘干，得20.5g维生素B₁盐酸盐。分析含量99.9 w/w %、硫酸根、硝酸盐、吸收度等指标合格。

用1000g氢氧化钠水溶液（4 w/w %）来再生树脂。将树脂滤出，采用纯化水洗涤树脂至中性待用。 

实施例 2

连续工艺：

在25℃时，将400ml湿树脂330（cl^-型）装入柱子中，用1500g氢氧化钠水溶液（4 w/w %）泡洗树脂，流速：m/h 4，接触时间：minute:60；然后用纯水洗至中性，流速：m/h 15，时间：minute:约30；再用1500g盐酸水溶液（4 w/w %）泡洗树脂，流速：m/h 4，接触时间：minute:60；然后用纯水洗至中性，流速：m/h 15，时间：minute:约30；就这样重复洗3伦，洗掉新树脂里杂质，最后一次用氢氧化钠溶液，由此制备树脂为OH^-形式的柱子。

用盐酸把2000ml的硫酸硫胺水溶液（硫酸根7.06w/w%，硫胺17.8 w/w%）调PH=1.5，然后以3.45ml的流速加载到柱子上，以流速400ml/h的速度收集洗脱液，每次以100ml计，加载完成后共收集21次，然后用400ml纯化水洗柱子，保持流速，再收集4次，共收集25次后停止洗脱。 

以下列出了收集的各级分的结果： 

合并2至25级分，浓缩合并的盐酸硫胺溶液（2500ml）之700ml，用2000ml乙醇结晶，降温到0℃，抽滤，烘干得维生素B₁盐酸盐420g,并对其进行分析，各项指标符合美国药典、英国药典和中国药典标准。

采用1500g氢氧化钠水溶液（4 w/w %）对柱子进行再生，流速ml/h 400。 将柱子用纯化水洗至中性待用。 

Claims (6)

1.一种合成维生素B₁盐酸盐的新方法，其特征在于：采用离子交换树脂对维生素B₁硫酸盐水溶液进行处理，除去硫酸根，然后经过浓缩、结晶制得维生素B₁盐酸盐。

2.如权利要求1所述的方法，其中使用碱性离子交换树脂。

3.如权利要求1和2中任意一项所述的方法，其中，以间歇式方式实施所述方法。

4.如权利要求1和2中任意一项所述的方法，其中，以连续式方式实施所述方法。

5.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，在所述反应完成后，将所述树脂从溶液中分离出来并进行洗涤，并且浓缩含有维生素B₁盐酸盐的洗脱液和/或洗涤液。

6.如权利要求1-2和4中任意一项所述的方法，其中，将加载后使用的离子交换柱进行洗涤，并且浓缩含有维生素B₁盐酸盐的洗脱液和/或洗涤液。