CN102949343A - 一种提高脂质体中脂溶性药物装载量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高脂溶性药物装载量的脂质体的制备方法,该方法是将脂溶性药物溶解于有机溶剂中,然后与水相混合成乳,高压均质得到均一粒径的脂质体,最后旋蒸、浓缩、冻干获得高载药量的脂质体。该方法不仅能够得到高的包封率,而且能够提高药物的疗效、降低毒性。
Description
技术领域
本发明涉及一种提高脂质体中脂溶性药物装载量的方法,以及由该方法制得的脂质体,及其在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
背景技术
脂质体作为药物载体具有提高药物疗效、减轻药物不良反应及靶向、缓释等特点,尤其是作为抗肿瘤药物的载体时可以使绝大多数药物靶向肿瘤区而起到减毒、增效作用。
目前临床上应用的抗肿瘤药物众多,大致可分为细胞毒类、激素类、生物反应调节剂、单克隆抗体以及其他抗肿瘤药物这五类。其中细胞毒类药物占市场份额最大,其按照作用机制可以分为以下五类:(1)作用于DNA化学结构的药物,如:烷化剂和铂类;(2)影响核酸合成的药物,如:甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等;(3)作用于核酸转录的药物,如:阿霉素、表阿霉素等;(4)作用于微管蛋白合成的药物,如:紫杉烷类、长春碱类;作用于拓扑异构酶的药物,如:喜树碱类;(5)其他细胞毒药。
紫杉醇是紫杉烷类的代表药物,它通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂来实现抗肿瘤作用,是一个优秀的广谱抗肿瘤药物。但是紫杉醇会产生骨髓抑制、外周神经毒性、肌肉/关节疼痛、心律失常以及胃肠道毒性等毒副作用,其剂量限制毒性为噬中性白细胞减少。由于紫杉醇是脂溶性药物,其在水中的溶解能力很差,所以市售的制剂采用CremophorEL和乙醇作为溶剂。Cremophor EL是一种表面活性剂,会引起严重的过敏反应,即使预先使用皮质激素和抗组胺类药物,这种不良反应的发生率仍为41%左右。并且Cremophor EL的使用,使得紫杉醇在体内呈非线性代谢,不利于临床用药安全。
为了避免Cremophor EL的使用,降低药物的毒副作用,考虑将紫杉醇制成脂质体制剂。脂质体制剂的载药技术分为主动载药技术和被动载药技术两种,脂溶性药物一般选择被动载药技术,水溶性药物通常采用主动载药技术。紫杉醇属于脂溶性药物,所以选择被动载药技术,其常用的脂质体制备方法包括薄膜分散法、乙醇注入法、有机溶剂冻干法、单相溶液冻干法等等,分述如下。
(1)薄膜分散法
将药物、磷脂和胆固醇等脂溶性成分溶解在有机溶剂中,通常为氯仿、乙醚等,浓度为10~40mg/ml,置于圆底烧瓶中减压蒸发,得到一层干燥的脂膜,再加入适量的缓冲盐水化脂膜,即可得到脂质体。该方法的缺点是:①需要使用氯仿等有机溶剂。虽然也有使用乙醇做溶剂的,但是乙醇相对而言不易挥发,成膜性较差。②很难生产放大。虽然有人设计了表面积较大的特殊装置,希望借此来改良此项技术,但是迄今还没有得到应用。
(2)乙醇注入法
将药物、磷脂的乙醇溶液在适宜的温度下,缓慢注入到高速搅拌的水相溶液中,乙醇迅速扩散,从而导致磷脂分子由于热力学的原因聚集形成脂质体。形成的脂质体的粒度和分布与磷脂溶液的浓度、搅拌速度、磷脂组成以及脂相和水相的比例有很大关系。上述方法由于影响因素太多,较难产业化,因此需要改良。
(3)有机溶剂冻干法
将药物、磷脂、胆固醇溶解于适宜的有机溶剂中,最常用的是叔丁醇,然后冷冻干燥得到疏松的粉末,将其水化后,则可以得到脂质体。此种方法应可以产业化,并且使用的叔丁醇毒性和乙醇相似,不至于引起安全上的问题。
(4)单相溶液冻干法
将药物、磷脂和胆固醇、二糖溶解于比例适宜的叔丁醇/水共溶剂中,形成单相溶液,将上述单相溶液冷冻干燥,可得到脂/糖的固体分散体。如果糖/脂比合适,水化冻干产物,即可以得到粒度分布均匀的亚微米级的脂质体。此种工艺可以解决脂质体制剂的稳定性问题,且工艺简单,易得到无菌制剂。但是只适合相变温度低的天然磷脂,并且处方中应添加少量荷电的磷脂。
由于有较多的方法可能可以应用于制备紫杉醇脂质体,为了缩减试验范围,我们首先调研了一些国内外紫杉醇脂质体的成功案例,分析结果如下。
德国的medigene公司研制的代号为EndoTAG-1的紫杉醇脂质体目前已经进入二期临床阶段,美国专利US7794747,名称:Method of producing a cationicliposomal preparation comprising a lipophilic compound,公开的制备方法是将50mol%的双油酸三甲基胺丙烷(DOTAP)、47mol%的双油酸磷脂酰胆碱(DOPC)和3mol%的紫杉醇溶于乙醇中,然后使用针泵以0.4ml/min的速度注入海藻糖水相溶液中,孵育至少5分钟。将形成的脂质体通过200nm的聚碳酸酯膜挤出,然后通过0.22um滤膜无菌过滤,最后冻干得到成品。该制备工艺属于上面提到的乙醇注入法,其存在的问题是①紫杉醇载药量偏小;②DOTAP和DOPC均非常昂贵,国内不易购得。
美国的neopharm公司研制的代号为LEP-ETU的紫杉醇脂质体也已经进入二期临床阶段,美国专利US7314637,名称:Method of administering liposomalencapsulated taxane,公开的制备方法是将重量比为1.8∶9.0∶3.0∶0.1∶1的心磷脂、磷脂酰胆碱、胆固醇、维生素E和紫杉醇,加热溶解于叔丁醇中,然后通过0.22μm滤膜,分装并冷冻干燥。临床使用时加入生理盐水,室温水化1小时,其后将小瓶涡动十分钟,最后在水浴超声振荡器中以最大频率超声十分钟。该制备工艺属于上面提到的有机溶剂冻干法,其存在的问题是①心磷脂较昂贵,国内不易购得;②临床用药操作繁琐,不同的操作人员和超声设备得到的脂质体终溶液可能会存在差异;③脂质体粒径没有得到有效的控制,可能会影响其疗效和毒性。
国内南京思科药业有限公司研制的紫杉醇脂质体力扑素已经上市,其制备方法是将质量比为6∶72∶10.8的紫杉醇、卵磷脂和胆固醇溶解于适量乙醇中,恒温减压干燥成膜后用含有赖氨酸的甘露醇溶液水化,然后超声粉碎或高压匀浆,最后通过0.22μm滤膜无菌过滤,分装后冷冻干燥。临床使用前先向瓶内加入10ml 5%葡萄糖溶液,置振荡器上振摇5分钟,待完全溶解后,注入250-500ml5%葡萄糖溶液中,静脉滴注3小时。该制备工艺属于上面提到的薄膜分散法,其存在的问题是①临床使用时比较繁琐,需要水化后在振荡器上震摇5分钟。②分析力扑素的质量标准发现其复溶后粒径范围为4.5-5μm,说明其是多室脂质体,不是我们拟开发的纳米脂质体范畴。③通过力扑素使用说明书中可见,在使用前30分钟仍需进行抗过敏预处理,而且通过分析其专利(中国专利CN00119039.3,名称:紫杉醇脂质组合物及其制备方法)发现其药效也与紫杉醇普通注射剂相当,所以认为其并未体现出脂质体制剂的优势。
通过以上分析我们认为上述提到的薄膜分散法、有机溶剂冻干法和乙醇注入法是可行的,因此我们分别使用该三种方法进行了紫杉醇脂质体的制备,但是在摸索了多个处方后均未获得成功。前两种方法出现的问题是紫杉醇不能得到良好的包封而析晶,导致含量下降,结果见表1。采用针管泵实施的乙醇注入法可以实现紫杉醇的良好包封,但是载药量偏低,紫杉醇与磷脂的摩尔百分比最高只能达到3mol%。而紫杉醇注射液的临床给药量高达135-175mg/m2,如此计算约为紫杉醇30倍量的磷脂需要输注入人体内,即:70kg体重的患者每次需要使用8.1-10.5g磷脂。如此大量的使用磷脂这一药用辅料,首先安全性需要评估,其次耗费的磷脂成本比较高昂,不利于临床上的广泛应用,因此该方法也不理想。
表1不同制备方法得到的紫杉醇脂质体的含量损失
其中,紫杉醇含量损失=(1-脂质体中包含的紫杉醇总量/紫杉醇投料量)×100%。
其中,处方信息如表2所示。
表2紫杉醇脂质体处方信息
其中脂质体中包含的紫杉醇总量由高效液相色谱法测定而得。
液相色谱条件为:使用十八烷基键合硅胶色谱柱,以乙腈∶水(9∶11)混合溶液为流动相,流速1.5ml/min,检测波长227nm。
测定方法:取紫杉醇脂质体2ml,用甲醇溶解并定容到10ml量瓶中,取10μl注入到液相色谱仪中进行含量测定。
发明内容
本发明一种提高脂质体中脂溶性药物装载量的方法,该脂质体含有作为活性成分的脂溶性药物和脂质体的双分子层,双分子层含有一种或多种磷脂和一种或多种亲水聚合物修饰的脂类,该方法的特征在于脂溶性药物先形成乳剂,然后再形成脂质体。
该方法包括如下步骤:(1)将脂溶性药物、磷脂和亲水聚合物修饰的脂类溶解于有机溶剂中,形成油相;(2)将油相缓慢注入水相溶液中,研磨成乳剂;(3)将乳剂均质得到脂质体。
其中所述药物为紫杉烷类抗肿瘤药。
其中所述紫杉烷类抗肿瘤药为紫杉醇。
其中所述磷脂选自卵磷脂、氢化大豆卵磷脂(HSPC)、双肉豆蔻酸卵磷脂(DMPC)、双软脂酸卵磷脂(DPPC)或双硬脂酸卵磷脂(DSPC)或者其任意组合。
其中所述亲水聚合物修饰的脂类选自聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG)、聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG-PEG)、聚乙二醇修饰的胆固醇(chol-PEG)、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PVP)、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG-PVP)、聚维酮修饰的胆固醇(chol-PVP)或者其任意组合。
其中所述有机溶剂选自三氯甲烷。
其中所述水相溶液选自乳糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或海藻糖水溶液。
本发明还提供一种脂质体药物制剂,其特征在于含有按照上述方法得到的脂质体,和药学上可接受的载体和/或赋型剂。
该脂质体药物制剂还含有改变渗透压的盐、缓冲物质和/或抗氧剂。
本发明还提供上述脂质体药物制剂在制备用于治疗肿瘤患者的药物中的用途。
本发明采用一种全新的方法实现了高载药量紫杉醇脂质体的制备。其制备工艺是首先将紫杉醇、磷脂和亲水聚合物修饰的脂类等成膜材料溶解于有机溶剂中形成油相,接着将油相缓慢注入水相溶液中研磨形成o/w乳剂,再通过高压挤出仪均质得到均一粒径的脂质体,该制备方法可以将紫杉醇载药量提高到6mol%。由于以往的脂质体内包裹的大多是水相的芯,因此脂溶性药物紫杉醇只能插在磷脂双层中;而我们的制备方法使脂质体内包裹的芯变成了氯仿,因此紫杉醇不仅能插在磷脂双层中,还能以无定形的状态存在于脂质体内相的氯仿芯中,从而大大提高了紫杉醇脂质体的载药量。
按本发明技术方案制备的紫杉醇脂质体制剂与市售紫杉醇注射液的毒性、药代、药效对比试验结果显示:紫杉醇脂质体药效提高、毒性降低。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的具体说明,不应对本发明的范围构成限制。
实施例1紫杉醇脂质体的制备
取摩尔比为100∶0.5∶3~8的卵磷脂、DSPE-PEG及紫杉醇,搅拌溶解于适量氯仿中,此为油相溶液。将适量10%蔗糖水溶液加入胶体磨中,滴入油相溶液进行研磨成乳,然后使用高压挤出仪挤出得到粒径约140nm的脂质体。30-40℃减压旋转蒸发除去氯仿,然后使用交叉流透析设备将脂质体浓缩到紫杉醇浓度为1.5mg/ml左右,最后分装于西林瓶中冷冻干燥获得紫杉醇脂质体成品。不同药脂比处方的紫杉醇脂质体包封率如表3所示,可见当紫杉醇载药量高达6mol%时,包封率仍保持在95%以上。
表3不同药脂比紫杉醇脂质体的包封率
实施例2紫杉醇脂质体与普通制剂的急毒实验对比
取雄性昆明小鼠,每组2只,分为7组,分别于尾静脉注射给予紫杉醇脂质体(载药量5mol%)和市售紫杉醇注射液,给药剂量为13.4、17.4、22.6、29.4、38.3、49.7、64.8mg/kg。给药后每天观察动物体重和生存状态,21天后处死。
结果分析:市售注射液给药剂量达到29.4mg/kg时即显示明显毒性,小鼠出现昏迷、心跳加速、反射消失等症状;当剂量提升至38.3mg/kg时,给药2分钟后两只小鼠均死亡。脂质体制剂达到最高给药剂量,即64.8mg/kg时,小鼠体重下降仅约12%。由此可见,紫杉醇脂质体毒性小于市售注射剂。
实施例3紫杉醇脂质体与普通制剂的药效学对比
取雄性昆明小鼠,每只皮下接种8×106个H22肝癌细胞。接种24小时后将动物随机分为5组,每组10只,分别于尾静脉给予紫杉醇脂质体(载药量5mol%)20mg/kg、35mg/kg,紫杉醇普通注射液20mg/kg、35mg/kg和葡萄糖溶液,每两天给药一次,共给药3次。
给药后动物正常饲养,每天称体重,9天后处死,剥离瘤体并称重。实验结果采用SPSS 11.5统计软件,One-way ANOVA比较组间瘤重差异,结果见表4。P<0.05,有显著性差异。
表4紫杉醇脂质体与市售紫杉醇注射液对H22的抑瘤作用
结果分析:与空白对照组相比,前3组肿瘤抑制率均大于40%,证明两种剂型的紫杉醇均是有效的。在给药剂量为20mg/kg时,脂质体的抗癌疗效与市售紫杉醇注射液无显著性差异。脂质体剂量提高为35mg/kg时,其抑瘤作用显著优于市售紫杉醇注射液,而相同剂量的紫杉醇注射液给予小鼠0.5小时后即致死。
Claims (11)
1.一种提高脂质体中脂溶性药物装载量的方法,该脂质体含有作为活性成分的脂溶性药物和脂质体的双分子层,双分子层含有一种或多种磷脂和一种或多种亲水聚合物修饰的脂类,该方法的特征在于脂溶性药物先形成乳剂,然后再形成脂质体。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于包括如下步骤:(1)将脂溶性药物、磷脂和亲水聚合物修饰的脂类溶解于有机溶剂中,形成油相;(2)将油相缓慢注入水相溶液中,研磨成乳剂;(3)将乳剂均质得到脂质体。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于所述药物为紫杉烷类抗肿瘤药。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于所述紫杉烷类抗肿瘤药为紫杉醇。
5.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于所述磷脂选自卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂或双硬脂酸卵磷脂或者其任意组合。
6.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于所述亲水聚合物修饰的脂类选自聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油、聚乙二醇修饰的胆固醇、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油、聚维酮修饰的胆固醇或者其任意组合。
7.根据权利要求2所述的方法,其特征在于所述有机溶剂选自三氯甲烷。
8.根据权利要求2所述的方法,其特征在于所述水相溶液选自乳糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或海藻糖水溶液。
9.一种脂质体药物制剂,其特征在于含有按照权利要求1或2所述的方法得到的脂质体,和药学上可接受的载体和/或赋型剂。
10.根据权利要求9所述的脂质体药物制剂,其特征在于还含有改变渗透压的盐、缓冲物质和/或抗氧剂。
11.权利要求9-10中任一项所述的脂质体药物制剂在制备用于治疗肿瘤患者的药物中的用途。
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