CN102942489A - 一种盐酸环苯扎林的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸环苯扎林的制备方法，属药物合成和有机化合物合成制备技术领域。本发明的目的是针对现有合成技术的不足，提供一种原料易得、操作简单、高收率及高纯度环苯扎林制备新方法。本发明中利用电化学方法形成自由基负离子，从而引发反应。创造性地解决了盐酸环苯扎林制备过程中反应条件苛刻、操作不易控制及成本偏高的难题。缩短了反应周期，产品纯度高、原料易得、操作简单、高效节能，适合工业化生产。

Description

一种盐酸环苯扎林的制备方法

【技术领域】

本发明属药物合成和有机化合物合成制备技术领域，涉及一种盐酸环苯扎林的制备方法。

【背景技术】

盐酸环苯扎林(cyclobenzaprine hydrochloride)，化学名为5-(3-二甲胺基亚丙基)二苯并[a，d]环庚烯盐酸盐，是美国Merck公司研发的肌肉松驰剂，现已在多国上市，商品名Flexeril，临床用于缓解肌肉痉挛及伴随的骨骼肌剧烈疼痛。可以缓解急性肌肉骨骼疾病，扭伤等末梢受伤，而对其他结缔组织所引起的不适和疼痛也有极大的功效。本品起效快，解痉作用好，不良反应小，是该类病痛的首选药物。

盐酸环苯扎林的制备，文献已经报道了好几种方法【Winthrop SO，Davis MA，MyersGS，etal.New psychotropicagents.Derivatives ofdibenzo[a，d]-1，4-cycloheptadiene[J].J Org Chem，1962，27：230-240；Vilani FJ.5-(3′-Dimethylamino-2′-methylpropyl)dibenzocycloheptenes：US，3409640[P].1968-11-05.(CA1969，70：68009)；陈军、张现涛、何盛江等，盐酸环苯扎林的合成，中国医药工业杂志2008，39(8)；】

尽管目前报道的文献所述方法不尽相同，但大都使用了格氏反应，但格氏反应条件苛刻、危险性大、成本较高、去除繁琐。而其它几种改良的方法又存在反应杂质多，后处理繁杂，目标产物纯度低等问题，因而都不利于工业化生产。

【发明内容】

本发明涉及一种盐酸环苯扎林的制备方法，目的在于解决了文献所述方法存在的主要问题，特别是免去了格氏反应，生产周期短，条件温和，收率高且目标产物纯度高。方法简单易行，简捷快速、高效节能、适用于工业化大生产。

为了实现上述目的，本发明在盐酸环苯扎林的合成过程中，利用电化学方法形成自由基负离子，从而引发反应。免去了格氏反应，同时使用了反应条件温和的磷酸酯碳负离子作为wittig试剂，解决了盐酸环苯扎林制备过程中反应条件苛刻、操作不易控制及成本偏高的难题。本发明简单易行，简捷快速、高效节能、适用于工业化大生产。

本发明是以5H-二苯并[a，d]环庚三烯-5-酮为起始物料，经过wittig反应得到环苯扎林，然后通入干燥氯化氢生成环苯扎林的盐酸盐，经无水乙醇重结晶而成纯品盐酸环苯扎林。

具体为：1、wittig试剂的制备：向反应釜中加入50L1，3-二溴丙烷，搅拌，氮气保护，然后缓慢加入含有三乙氧基磷的苯溶液，加热回流，将温度降到0℃。过滤，减压浓缩至干。向其中加入含二甲基胺的无水乙醇溶液，搅拌，氮气保护，室温搅拌10h，减压去除无水乙醇及过量的二甲基胺，然后以二氯甲烷稀释并以无水硫酸镁干燥。过滤，30℃下的氮气流干燥后得到wittig试剂。

2、环苯扎林的制备：向反应釜中加入wittig试剂，加无水苯，搅拌，氮气保护，将工作电极铂的电位调至wittig试剂的还原电位(-0.85±0.2V)，0.5小时后，将含有5kg5H-二苯并[a，d]环庚三烯-5-酮的苯溶液慢慢加入反应釜中，升温至回流，反应10h后，水洗3次。有机相以无水硫酸镁干燥，过滤，最后真空干燥得粗产物环苯扎林。无水乙醇重结晶得纯品环苯扎林。

3、盐酸环苯扎林的制备：将环苯扎林溶于无水乙醇中，搅拌下缓慢通入干燥氯化氢至pH3，有固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶得白色晶体。

本发明中涉及的电化学反应中使用的工作电极及辅助电极是铂电极，参比电池是氯化银/银电极。

本发明中涉及的wittig试剂为磷内鎓盐或磷酸酯碳负离子。其中磷酸酯碳负离子可以是磷酸二乙酯、磷酸二甲酯或磷酸二异丙酯碳负离子。

【具体实施方式】

下面结合实施例对本发明做进一步的详细阐述。

实施例：

盐酸环苯扎林的制备

工艺路线如下：

操作步骤：

1、wittig试剂的制备：

向200L反应釜中加入50L1，3-二溴丙烷，搅拌，氮气保护，然后缓慢加入含20kg的三乙氧基磷的75L的苯溶液，加热回流约15h，将温度降到0℃。过滤，减压浓缩至干。向其中加入含70L二甲基胺的140L的无水乙醇溶液，搅拌，氮气保护，室温搅拌10h，减压去除无水乙醇及过量的二甲基胺，然后以100L的二氯甲烷稀释并以无水硫酸镁干燥。过滤，30℃下的氮气流干燥后得到wittig试剂。

2、环苯扎林的制备：

向200L反应釜中加入8.5kg wittig试剂，加无水苯100L，搅拌，氮气保护，将工作电极铂的电位调至wittig试剂的还原电位(-0.85±0.2V)，0.5小时后，将含有5kg5H-二苯并[a，d]环庚三烯-5-酮的100L的苯溶液慢慢加入反应釜中，升温至回流，反应10h后，水洗3次，每次20L。有机相以无水硫酸镁干燥，过滤，最后真空干燥得粗产物环苯扎林。无水乙醇重结晶得纯品环苯扎林8.95kg(80.6％)。

3、盐酸环苯扎林的制备：

将8.95kg环苯扎林溶于100L无水乙醇中，搅拌下缓慢通入干燥氯化氢至pH3，有固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶得白色晶体7.61kg(85.0％)。纯度99.8％。

【与文献的比较】

Claims (4)

1.一种盐酸环苯扎林的制备方法，其特征在于：

wittig试剂的制备：向反应釜中加入50L 1，3-二溴丙烷，搅拌，氮气保护，然后缓慢加入含有三乙氧基磷的苯溶液，加热回流，将温度降到0℃，过滤，减压浓缩至干，向其中加入含二甲基胺的无水乙醇溶液，搅拌，氮气保护，室温搅拌10h，减压去除无水乙醇及过量的二甲基胺，然后以二氯甲烷稀释并以无水硫酸镁干燥，过滤，30℃下的氮气流干燥后得到wittig试剂；

环苯扎林的制备：向反应釜中加入wittig试剂，加无水苯，搅拌，氮气保护，将工作电极铂的电位调至wittig试剂的还原电位(-0.85±0.2V)，0.5小时后，将含有5kg5H-二苯并[a，d]环庚三烯-5-酮的苯溶液慢慢加入反应釜中，升温至回流，反应10h后，水洗3次，有机相以无水硫酸镁干燥，过滤，最后真空干燥得粗产物环苯扎林，无水乙醇重结晶得纯品环苯扎林；

盐酸环苯扎林的制备：将环苯扎林溶于无水乙醇中，搅拌下缓慢通入干燥氯化氢至pH3，有固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶得白色晶体。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征是电化学反应中使用的工作电极及辅助电极是铂电极，参比电池是氯化银/银电极。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征是wittig试剂为磷内鎓盐或磷酸酯碳负离子。

4.根据权利要求3所述的方法，其中磷酸酯碳负离子可以是磷酸二乙酯、磷酸二甲酯或磷酸二异丙酯碳负离子。