CN102939126A - 呈现迅速膨胀和收缩的改进型球囊导管 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种导管，其能够迅速膨胀和收缩，并且由单个人操作。

Description

呈现迅速膨胀和收缩的改进型球囊导管

相关申请的交叉参考

本申请是下列同时待审的美国专利申请的部分连续案：2010年4月30日提交的美国专利申请序列No.12/771946；2010年4月30日提交的美国专利申请序列No.12/771968；2010年4月30日提交的PCT/US2010/033270；2010年4月30日提交的PCT/US2010/033276；2011年2月23日提交的美国专利申请序列No.13/032733；和2011年2月23日提交的美国专利申请序列No.13/032743，每个上述申请中所披露的内容都由此通过引用并入此文中。

技术领域

本发明涉及一种改进型球囊导管，其被构造用于使球囊迅速膨胀和收缩以用于血管成形术、后处理和其它医疗手术。

背景技术

血管成形术导管典型地用于执行PCTA。传统的血管成形术导管还已知被改造或被构造成将治疗用制剂局部地递送到目标对象的脉管系统。然而，对使用血管成形术导管所必需的预备不但耗时，而且难处理。为了使血管成形术导管上的球囊膨胀，不但需要时间准备球囊和导管本体，而且需要两个人来操作装置。使用传统血管成形术导管损失掉的时间有时对于需要医疗手术的患者而言会是生死攸关的问题。因而，需要一种球囊导管，其主要可以被快速地使用并且可以容易被一个操作者迅速地管控。

所披露主题通过提供被构造成能够使球囊迅速膨胀和收缩且容易由一个操作者使用的导管系统而解决了上述需要。

发明内容

根据所披露主题的一个方面，提供了一种改进型导管。所披露主题的导管在膨胀时间和收缩时间方面以及在递送有益制剂（诸如药物和其它治疗剂）方面呈现出超越传统球囊导管的改进。所披露主题的导管还可以提供一种用于执行后处理技术的独特的改进型设计。

在一个实施例中，导管包括：球囊，其被布置在导管的远端端部附近；和导管轴，其限定出膨胀管腔和导丝管腔。膨胀管腔在膨胀端口与球囊的内部之间提供流体连通，而导丝管腔适于滑动地接受从近端导丝端口向远端导丝端口延伸的导丝。导管设计能够在少于约四秒的时间内使球囊膨胀。在某些实施例中，导管能够在少于约一秒的时间内使球囊膨胀。在又一个实施例中，球囊可以在半秒的时间内膨胀。

在另一个实施例中，导管轴还包括收缩管腔。收缩管腔与膨胀管腔分离，并独立于该膨胀管腔。收缩管腔在收缩部分与球囊的内部之间提供流体连通。在一个实施例中，球囊的收缩可以在少于约五秒的时间内发生。在一个实施例中，导管可以使球囊在一秒那么快的时间内收缩。导管球囊能够膨胀和收缩达多次循环。这尤其有助于执行后处理技术。

在某些实施例中，导管可以递送有益制剂。具体而言，导管可以适于包括递送管腔，用以递送一种或多种有益制剂。在另一个实施例中，球囊可以包括带有益制剂的涂层。在一个实施例中，有益制剂是造影介质。这样，导管与传统血管成形术导管相比使用更少的造影介质。例如，导管比血管成形术导管使用少四十倍的造影剂。有益制剂也可以是药物或其它治疗剂。在这些情况下，已经发现导管使组织对有益制剂的吸收平均提高了至少四十倍。合适的有益制剂包括但不限于：钙蛋白酶抑制剂、pH稳定剂、或内皮素受体阻滞剂、紫杉醇、雷帕霉素或它们的类似物或衍生物。有益制剂可以处于诸如PVP、丙三醇或这二者的赋形剂中。

在某些实施例中，膨胀管腔、收缩管腔、导丝管腔和递送管腔可以并置以形成工字梁形聚合物腹板，该聚合物腹板与管腔的纵向轴线横向地对准。工字梁构造提供了改进的强度和较小的轮廓，以便插入血管中并且穿过曲折的脉管系统。

根据本发明主题，披露了一种用于改进患者心脏功能的导管。该导管包括：球囊，其被布置在导管的远端端部附近；和导管轴，其限定出膨胀管腔和分离的收缩管腔。膨胀管腔和收缩管腔提供了在膨胀端口和收缩端口与球囊的内部之间的独立的流体连通。已经发现导管将目标对象的射血分数（ejection fraction）提高到至少30%。30%的射血分数可以维持超过7天，并且在某些实施例中维持超过28天。

根据另一个方面，提供一种导管系统。该导管系统包括：被布置在导管的远端端部附近的球囊，以及流体回路。该流体回路包括：容装膨胀流体的储器、膨胀管腔以及分离的收缩管腔。膨胀管腔和收缩管腔在膨胀端口和收缩端口与球囊的内部之间提供独立的流体连通。控制电路还包括不可逆的装载装置以允许膨胀流体从储器流到膨胀管腔。在一个实施例中，装载装置穿透储器以允许将膨胀流体释放到膨胀管腔中。膨胀流体优选地是气态物质。

在一个实施例中，导管包括指示器，用以指示球囊完全膨胀。指示器被布置球囊在与收缩管腔相关联的止回阀之间。因而，指示器对于指示球囊膨胀而言是防误操作的。

在某些实施例中，已经发现导管在目标对象发生缺血性事件之后有助于改善目标对象的梗塞尺寸和/或风险面积。

附图说明

参照以下被简要地描述的附图提供了对本文所描述主题的各种方面、特征和实施例的详细说明。附图是示意性的，不必按比例来描绘，并且某些组成部件和特征为了清楚起见被夸大。附图示出了本发明主题的各种方面和特征，并且可以整个地或部分地示出本发明主题的一个或多个实施例或示例。

图1A和图1B是根据所披露主题的示例性后处理技术的原理性视图；

图2和图3是根据所披露主题的一个实施例的系统的原理性视图；

图4A至图4C是根据所披露主题的实施例的导管轴的原理性示意图；

图5是根据所披露主题的有关医生/操作者关注力或注意力分配的对比的图形表示图；

图6是示出了根据所披露主题的关于对膨胀时间和收缩时间对比研究的结果的图表；

图7A和图7B是根据所披露主题的一个实施例的导管轴的横截面视图；

图8A和图8B是根据所披露主题的球囊的实施例的透视图；

图8C和图8D是根据所披露主题的球囊的另一个实施例的透视图；

图8E至图8F是根据所披露主题的球囊的另一个实施例的透视图；

图9A和图9B是根据所披露主题的手柄的某些实施例的横截面视图；

图9C至图9R是根据所披露主题的手柄的各种实施例的透视图；

图10是根据所披露主题的一个实施例的流体回路的分解图；

图11A至图11C是根据所披露主题的脉冲阀的原理性示意图；

图12是根据所披露主题的流体回路的侧视图；

图13A至图13T是图12的流体回路的示例性组成部件的透视图；

图14A至图14C是方框图，示出了通过根据所披露主题的一个实施例的流体回路的膨胀流体流动；

图15A至图15N是根据所披露主题的装载装置的某些实施例的侧视图；

图16是根据所披露主题所采用的造影剂的对比的图形表示图；

图17是根据所披露主题的、在再灌注循环中的一系列步骤的图形表示图，其描绘出了向球囊远端递送造影剂；

图18是根据所披露主题的一个实施例的协同式机械式后处理和局部有益制剂疗法的原理性示意图；

图19是示出根据所披露主题的、对有益制剂在各种组织中的组织吸收的对比研究的结果的图表；

图20是示出根据所披露主题的、在后处理之后的有益制剂的血浆浓度的图表；

图21是示出根据所披露主题的、对梗塞尺寸与风险面积比率的对比的图形表示图；和

图22是根据所披露主题的对射血分数的对比的图形表示图。

具体实施方式

Ⅰ．导管概述

根据本主题，导管系统被构造成允许诸如球囊的可扩张构件非常迅速地膨胀和收缩，并且尤其允许该可扩张构件顺序地（例如间歇并重复地）膨胀和收缩。在一些实施例中，球囊的顺序膨胀和收缩通过单触式（single-touch）致动来实现。本文所使用术语“单触式”意思是使可扩张构件膨胀和收缩的致动可以由单个开关、单个按钮或其它单个致动点来实现。就此而言，使用者简单地按压或者致动致动器使球囊膨胀，并且再次按压该致动器以致动球囊的收缩。因而，与总体上要求测量尺寸、预备和通过转动膨胀收缩器上的螺钉来膨胀的血管成形术导管不同，本发明系统的一个实施例能够使其在不需要准备的情况下迅速地使用。

逐步的对此显示出，血管成形术球囊导管要求许多步骤来测量尺寸、预备、去除气泡和使用装置，然而根据本发明系统的实施例的导管系统要有效得多，从而提供了更短的手术时间并减小了患者的风险。因此，本文所描述的系统使得后处理步骤减少，并最终通过节省对存活而言是关键因素的时间而挽救了生命。

在没有从患者身体去除快速交换导管、将导丝上球囊导管引入以将有益制剂递送到球囊远端并然后再次替换快速交换球囊导管的额外步骤下，传统的快速交换血管成形术球囊导管没有措施将诸如药物的有益制剂递送到球囊导管本体的球囊远端。

另外，虽然导丝上球囊导管会能够堵塞血流并将物质递送到导管本体远端端部的远端，但是本文所实施的导管提供了优点。快速交换长度线材的使用是最普遍的。本发明的导管能够在切换导丝不损失时间的情况下使用。切换导丝（RX切换到OTW）耗费时间。本发明的导管装置允许操作者将导丝留在合适的位置中，而OTW导管设计需要医生更换并可能扰动到导丝的位置。因而，即使OTW导管能够将有益制剂递送到导管本体的远端，更换导丝也损失时间。本发明的导管系统可以在导丝上延伸，并且球囊可以在有益制剂被递送到血管的另一个其它区域的同时堵塞血管。在一个实施例中，一种尺寸适合所有尺寸的球囊允许操作者将有益制剂递送到血管的位置。而且，与血管符合球囊形状的情况截然相反，球囊符合血管形状的能力允许使导管一次用在多个尺寸的管腔中和多个位置中。在其它装置中，如果操作者想要在血管成形术或后处理手术期间递送药物或其它化合物，则他或她将不得不获取不同尺寸的血管成形术球囊以将有益制剂递送到血管的不同位置中。相反地，本文所描述的导管允许导管运动到其它位置。因而，当导管用于递送诸如药物或其它治疗剂的有益制剂时，与传统快速交换球囊导管或导丝上血管成形术球囊导管相比，本文所描述实施例的关于减少使用导管所需要的步骤和手术程序数量的优点变得明显。因而，当需要使用导管将有益制剂递送到球囊远端时，使用快速交换导管没有节约时间的优点。至此，医生受限于使用没有与快速交换导管相同的节约时间优点的导丝上球囊导管。因此，本发明系统借助在导管与快速交换导丝联接的同时通过导管递送治疗剂的能力而提供了快速交换球囊导管以及导丝上球囊导管的益处。

在传统血管成形术技术中，球囊的尺寸和直径必须与待扩大动脉的堵塞节段的尺寸和天然直径相匹配。如果球囊的尺寸和直径小于天然的动脉，球囊血管成形术的结果不是最理想的，需要用更大尺寸的球囊进行第二次扩大。在某些情况下导致手术失败而会需要第二次单独的血管成形术手术程序或替换管手术（bypass surgery）。如果球囊相对于天然血管的堵塞节段过大，则动脉的内壁会从动脉的其余部分割开而完全堵塞血管，导致血液到心肌靶区域的流动总体终止。该并发症会导致急性心肌梗塞和必要的紧急替换管手术。如果急性梗塞导致更大的梗塞，则可能导致死亡。

如果患者在右冠状动脉系统系统或左冠状动脉系统中具有单个受阻部位，将为想要的扩张手术选择具有匹配直径和尺寸的单个球囊导管。当球囊在天然动脉或其它血管的堵塞节段内膨胀时，球囊应当在最大容许压力下维持初始预成形构造和直径。在扩大单个受伤部位时，虽然有在初始不合适地选择了球囊导管使得必须要第二个球囊导管来成功完成手术程序的情况，但是选择合适大小的球囊导管是较简单的。

然而，在多血管疾病中，球囊导管选择变得混乱和复杂。例如，患者可能在左冠状动脉中具有三个受伤部位，这三个受伤部位各个都可以接近来成功实现球囊血管成形术。但是这些受伤部位可能处于尺寸不同的血管中。借助传统球囊导管在尺寸不同的受伤部位中执行血管成形术并不是总会不可能，但这既麻烦又低效。对于每个受伤部位而言，匹配的球囊导管被交换并操纵到靶受伤部位中。为此，三次连续的手术大致需要三倍的手术程序时间、三倍的造影剂量，和最少三个分离的球囊导管及其附属装置。

根据所描述主题的一个方面，提供了一种更有功效且更有效率的球囊导管系统。在一个实施例中，球囊导管系统是预组装的装置，具有一种尺寸适合所有尺寸的球囊，该球囊被设计用于在各种不同血管（例如冠状血管、外周血管、脊柱血管、大脑血管）中使用，从而提供一种操作者不需要对球囊膨胀选择压力或体积的装置。因此，医生不需要浪费时间在对球囊定尺寸和制备所需的额外步骤上，而这些步骤正是传统血管成形术球囊导管所需要的。因而，系统的一个实施例为医生提供一种轻松有效地使用导管的方式，所述导管被设计成使得球囊迅速地膨胀和收缩，从而不仅用于例如在缺血性事件之后减少或防止对器官或组织的再灌注损伤（诸如后处理），还用于操作者典型地使用传统血管成形术球囊导管的其它应用场合。

当本发明的系统用于后处理应用场合时，系统可以用于（1）通过使球囊在血管中膨胀一定的时间量来停止对器官或组织的血液灌注；和（2）通过使球囊收缩另一段时间来允许对器官或组织的再灌注，顺序地重复膨胀（停止）和收缩（灌注）；和可选地（3）将例如药物、造影剂、治疗用制剂等的有益制剂递送到球囊远端的区域。

球囊可以被构造成在可扩张构件扩张或膨胀期间堵塞血管，并且然后允许在可扩张构件紧缩或收缩期间恢复血流灌注。堵塞的脉管系统可以包括如在逆行灌注中的静脉血管，或者如在再灌注中的动脉血管。堵塞的血管可以来自冠状脉管系统、外周脉管系统、大脑脉管系统或其它脉管系统。

如在图1A和图1B的原理图中所示，在一个实施例中，通过从使导管球囊在受伤部位的近端膨胀和收缩一次或多次循环（每次循环从约10秒至60秒直到约三十分钟）来实现后处理。在一个示例中，球囊膨胀并维持约30秒，然后球囊收缩并维持约30秒（图1A）。在另一个实施例中，球囊膨胀并维持少于二十秒，然后球囊收缩并维持收缩状态约20秒至约2分钟。对执行后处理疗法必要时重复这些循环。本文所使用的术语“循环”指的是一次完整的膨胀和收缩步骤。例如，可扩张构件顺序地收缩和膨胀以允许血液灌注约10秒至约60秒或更久并停止灌注约10秒至约60秒或更久（例如，30分钟）用于一次或多次循环。在某些实施例中，重复了约3次循环至约10次或更多次循环。然而，可以采用其它后处理方法，例如在Vinten-Johansen等人的美国专利公开No.2004/0255956和2007/0160645中说明的后处理方法，这些专利所披露的内容通过引用并入此文中用于所有目的。然而，本文所披露导管系统不限于后处理手术或不限于防止或减少再灌注损伤。

在某些实施例中，球囊导管被设计成在不改变被植入支架尺寸的情况下在打支架的血管内膨胀。这样，可扩张构件是如下文所描述的顺应性球囊，所述顺应性球囊在球囊膨胀和收缩期间对被植入支架没有消极影响。因而，根据一个实施例，可以在被植入支架的管腔内发生包括使球囊膨胀和收缩在内的医疗手术程序。

当导管系统用于后处理时，如在图1A和图1B中所示，可以在给血管打支架之前或接在给血管打支架之后采用后处理技术。关于在打支架之前或之后的后处理，在此实施的系统的实施例被设计成使得对血管的后处理将不用移走被固定到血管壁上的血小板（plaque）。关于在打支架之后的后处理，可以在支架的近端、支架的远端和/或支架的内部进行后处理。有利地，当在打支架的血管内采用后处理时，本文所实施的导管装置不改变展开的支架的形状或尺寸。因此，本发明导管实施例可以用于在血管中放置支架之前或之后进行的后处理。

如图2中所示，导管系统10总体上包括：具有纵长轴200的导管；可扩张构件300；和含有被容装在手柄中的控制系统1000的流体回路。

在一些实施例中，手柄100（图3）被不可移除地附装到导管系统，以便提供单个的一体式装置。有利地，一体式装置被包装在即用（ready-to-use）的状态中。换言之，装置可以是预组装单元，其准备好用于任何尺寸的血管，由此消除了如现有技术的装置所要求的对测量患者并选择合适尺寸球囊和导管的需要。在图3中示出了预组装单元的示例性实施例。一旦将装置从所提供的任何包装移除并与膨胀流体源联接时，如在下文更加详细描述地，该装置准备好使用。另外，在递送治疗剂的应用场合中，本发明主题的装置提供用于更加有效的手术程序，因为快速交换导丝可以在递送治疗剂期间保持留在导管管腔内。在某些实施例中，可扩张构件300被布置在导管的纵长轴的远端区段处。

纵长轴200包括至少两个管腔，如在图4A至图4C更好地所见。在一个实施例中，至少两个管腔包括膨胀管腔和分离的、专用的、独立的收缩管腔。膨胀管腔和独立的收缩管腔与球囊300的内部部分流体连通，但总体上没有与彼此流体连通。具体而言，任何加压流体（诸如二氧化碳、含有氦、氖的惰性气体之类）和加压液体（诸如盐水或造影剂之类）的膨胀流体经由膨胀管腔引入到球囊300中使球囊膨胀，并然后从球囊出来进入独立的收缩管腔。膨胀流体通过流体回路的流动是单程的。独立的收缩管腔允许球囊迅速收缩，并且如将在下文描述地在一个实施例中被构造用于文丘里辅助式收缩（Venturi-assisteddeflation）。

手柄100被布置在导管的近端端部处或在该端部附近，并容装流体回路的控制系统1000（图2和图3）。手柄100被构造用于使得医生能够轻松地借助在一些实施例中的一触式致动器101使可扩张构件300自动且顺序地膨胀和收缩。这样，一触式致动器可以是开关、按钮、杠杆或其它装置，其适于允许使用者当可扩张构件300在第一位置中或沿着第一方向被致动时使可扩张构件膨胀，并且当可扩张构件300在第二位置中或沿着第二方向被致动时使可扩张构件收缩。一触式致动器优点颇多。它允许操作者通过轻松使用开关来容易地操纵导管装置，没有传统血管成形术导管的难处理且耗时的操作要求。一个开关的致动加上步骤的减少以及实施后处理所需时间的相应减少，允许医生或其它干预者能够将他们的注意力和关注力更多集中在患者上，而不是如传统血管成形术导管所需的全神贯注于步骤和装置组成部件的排列。

图5示出了对医生/干预者集中注意力要求的比较。本文所披露导管被表示为图5中的“PUFF”，其要求的手术步骤较少，并提供了带有触发操作的预组装装置使得医生/干预者将注意力更多地集中在患者上。此外，本发明所披露的设备可以由单个医生/干预者操作，而传统血管成形术装置则需要两个医生来操作。

使可扩张构件300顺序地膨胀和收缩的一触式轻松操作可以通过使导管轴适应性地包括独立的膨胀管腔和分离的独立的收缩管腔来实现。在一些实施例中，开关被构造成使得使用者不能让可扩张构件300过度膨胀。具体而言，系统可以包括脉冲阀，其在可扩张构件被完全膨胀时关闭通向可扩张构件的出口端口，由此防止过度膨胀。这样，当球囊被完全膨胀时，开关的进一步致动没有使球囊进一步膨胀，由此使系统“防误操作”，并实现了使可扩张构件膨胀的再现性。流体回路不需要电力或电子器件来实现球囊的膨胀或收缩、对膨胀或收缩的致动或者膨胀流体通过回路的流动。这样，当球囊完全膨胀时，开关的进一步致动没有使球囊进一步膨胀，由此使系统“防误操作”，并实现了使可扩张构件膨胀的再现性。

在一些实施例中，手柄100包括被布置在导管装置内的流体回路的控制系统1000。控制系统1000被构造用于帮助调控贯穿导管系统的流体回路的膨胀流体，从而使可扩张构件300膨胀和收缩。在一些实施例中，如下文将描述地，流体回路并且尤其是独立的收缩管腔可以被构造用于诱发文丘里辅助式流动，从而使可扩张构件300迅速地收缩。

Ⅱ．导管本体

根据一个实施例，如图4A所示，导管包括大体上纵长的管状轴200，该轴具有处于流体连通的近端轴节段201和远端轴节段202。近端轴节段201和远端轴节段202可以由具有相同或相似硬度或硬度计硬度的材料形成，以便沿着导管本体提供均匀的挠性。备选地，近端轴节段和远端轴节段可以由挠性不同的材料形成，以便提供挠性沿长度变化的导管。例如但非限制性地，近端轴节段可以由海波管形成，而远端轴可以由聚合物材料形成，以便提供沿着导管管状轴增大的挠性。因而，近端轴节段和远端轴节段可以由相同的管形成，或备选地可以是两个分离的管，这两个分离的管被连接或焊接在一起以形成一体式管。导管可以包括一种或多种聚合物，或者具有不同硬度的聚合物混合物。

如图4B中所示，在一个实施例中，纵长轴200包括独立的膨胀管腔203，其被构造用于提供膨胀流体至可扩张构件300的通道或流动，所述可扩张构件被布置在导管轴的远端端部202处或在该端部附近。纵长轴200还可以包括独立的收缩管腔204以提供第二流体流动通道，从而在收缩期间使膨胀流体从可扩张构件300流出。这样，在后处理技术期间，可以有效且迅速地进行可扩张构件300的顺序膨胀和收缩以及随之发生的血液流动停止和开始。例如，在系统的一个实施例中，可以在五秒或更短时间内、优选地在一秒或更短时间内、最优选地在1/15秒或更短时间内使可扩张构件300膨胀。另外，可以在五秒或更短时间内、优选地在三秒或更短时间内、最优选地在1/4秒或更短时间内使可扩张构件收缩。使可扩张构件迅速膨胀和收缩为后处理技术提供了使用传统血管成形术导管所不能得到的优点。如图6中所示，进行了对比研究来比较传统血管成形术导管和本发明导管系统的膨胀时间和收缩时间。如图表中所示，血管成形术导管需要近乎五秒（4.81秒）来膨胀，而本发明主题的导管系统仅需要半秒。因而，本发明导管膨胀起来比血管成形术导管快了近乎十倍。当对比血管成形术导管和本发明主题的导管二者所需要的收缩时间时，结果是类似的。血管成形术导管需要约7秒（6.81秒）来收缩，而PUFF导管在一秒内收缩。因此，对于八次循环后处理技术而言，血管成形术导管需要超过93秒（每个膨胀/收缩循环为11.65秒）来完成，而PUFF导管设计仅在12秒（每个膨胀/收缩循环为1.5秒）内完成循环。本文所描述的导管系统呈现出迅速有效的膨胀和收缩循环，并可以优化后处理。

纵长轴200可以形成多种形状，例如，在一个实施例中，所述轴可以具有如图4B中所示的管状构造。然而，可以采用本技术领域中已知的其它形状，例如椭圆形。

例如，除了膨胀管腔和收缩管腔以外，纵长轴200还可以包括导丝管腔205。具体而言，导丝管腔205可以被构造成从纵长轴200的远端端部处的尖端400延伸到纵长轴200的更近端的位置，从而提供导丝上导管（over-the-wire catheter）。或者，纵长轴200可以被形成为具有凹口（未示出），该凹口布置在纵长轴200的远端端部202与近端端部201之间的位置处，以便提供迅速交换导管。

根据另一个实施例，纵长轴200还可以包括药物递送管腔206——例如药物注入管腔，其被构造用于局部地递送例如如上文所描述那些的有用制剂或其它制剂。在一个实施例中，有用制剂被局部地递送到发生缺血性事件的区域。在其它实施例中，导管没有药物递送管腔，取而代之地，在导管轴上布置了涂覆有药物的球囊以用于局部地递送有用制剂。

在一些实施例中，纵长轴200包括四个分离并独立的管腔（例如，膨胀管腔203、收缩管腔204、导丝管腔205和药物递送管腔206）。然而，可以采用其它构造。在一些实施例中，管腔的直径具有不同的尺寸。例如，在一些实施例中，收缩管腔直径尺寸大约是膨胀管腔直径尺寸的两倍。在一个实施例中，如图4C中所示，膨胀管腔的直径203d约为0.100mm，收缩管腔的直径204d约为0.200mm，导丝管腔的直径205d约为0.400mm，并且膨胀管腔的直径206d约为0.300mm。因此，每个管腔都可以构造成根据期望具有不同尺寸的直径。

在一些实施例中，如图7A和图7B中所示，纵长轴200可以通过单次挤压而形成有多个管腔，例如如上文所描述的四个管腔。如进一步示出地，四个管腔可以在挤压过程中被取向，使得留在管腔之间的、被挤压的聚合物腹板208形成“工字梁”横截面。工字梁构造使得强度增加以有助于导管追踪通过脉管系统而无需轴上的多个单独的管和/或编织部，在一些实施例中，工形梁构造可以被制成为具有与编织轴相等的强度和比编织导管轴更小的轮廓。因此，图7B中绘出的工字梁构造允许导管总体上更小，并允许导管本体内有多个专用管腔。

工字梁构造提供了用于抵抗在聚合物腹板208的平面中的弯曲和剪切的有效形式。这样，多个管腔203、204、205、206被构造为借助被布置在这些管腔之间的聚合物腹板208被物理上彼此间隔开的独立管腔。工字梁形状的优点在于，导管轴在导管沿着特定方向被拉动时更能抵抗弯曲。

在一些实施例中，尺寸不同的管腔在挤压过程中被布置或取向以形成图案，使得尺寸最大的管腔205邻近尺寸较小的管腔203、管腔204、管腔206中的每个管腔（如图4B和图4C中所示），从而被设置在管腔203、管腔204和管腔205之间的聚合物腹板208形成工字梁图案（如图7A和图7B中所示）。在一些实施例中，被挤压的聚合物腹板208的厚度基本上等同于轴的弯曲力矩。当力矩被施加到结构元件上时存在于该结构元件中的弯曲力矩使元件弯曲。力矩和转矩总体上被测定为力与距离的乘积，所以它们具有单位牛·米（N·m），或英尺磅力（ft-lbf）。这样，被认为的是，纵长轴200将相等地抵抗弯曲，而不管对导管轴的弯曲方向如何。还被认为的是，没有这些特征的导管轴将依据血管内部的取向弯曲到不同的程度。

纵长轴200还可以包括远端尖端400（图4A），其具有与导管本体的远端端部202邻接或重叠的近端端部。在一个实施例中，导管尖端400包括一个或多个管腔。例如，在一个实施例中，尖端400可以包括与纵长轴200的导丝管腔205对准的第一管腔以及与注入管腔206对准的第二管腔。导丝管腔205与通过被布置在导管轴的远端端部202处的导管尖端400的管腔对准。这些对准的管腔允许导管跨接在导丝上。此外，一旦导丝被适当地插入，导丝可以被移除，并且流体可以经管腔通过。

在一个实施例中，尖端400可以由比导管材料更软的材料形成，使得尖端具有足够的裂断强度来抵抗插入期间的压曲（buckling），却又具有足够的挠性从而在没有导丝的情况下当尖端在身体中经受轴向或径向载荷时发生变形。导管纵长轴200被构造成使得导丝在外科手术程序期间能够在管腔205内通过并纵向地平移。

纵长轴200可以由各种材料制造，所述材料包括金属、塑料和复合材料。在一个实施例中，近端轴201被制造为金属管，例如为不锈钢海波管，并且可以涂覆有诸如PTFE的聚合物材料。金属管也可以利用一层或多层塑性材料通过一种或多种工艺加以覆盖，所述工艺包括共同挤压、浸渍、热收缩、以及静电和热涂覆。在另一个实施例中，纵长轴200被制造为塑料管。适于用在导管管中的材料包括但不限于：聚氨酯（PU），例如Tecoflex、Pellethene、Bionate、corethane、Elasteon及其混合物；聚乙烯（PE），例如PET、PBT、PVDF、Teflon、ETFE及其混合物；聚烯烃，例如HDPE、PE、LDPE、LLDPE、聚丙烯及其混合物；聚酰亚胺；聚酰胺；所有级别的尼龙，例如尼龙11、尼龙12、尼龙6,6、尼龙6、尼龙7,11、尼龙11,12、及其混合物；嵌段共聚物；PEBA类型聚合物，例如ELY、PEBAX、Ubesta及其混合物、以及生物可降解的聚合物。

合适材料还包括上述材料的混合物以及任何复合材料，如这些材料的双层、三层、多层。例如，导管轴可以由管制造，该管包括由尼龙制成的外层和由诸如聚乙烯或PTFE的润滑材料制成的内层。也可以在导管轴的层内或层之间包含有金属编织物或非金属编织物。

导管尖端400可以被构造用于在纵长轴200与壁之间（纵长轴200在外科手术期间可以抵着该壁推动）提供无损伤接触。导管尖端可以构造为软尖端，该软尖端在一些实施例中可以由软套管组成，软套管被固定在远端端部202上并且延伸超过该端部，或者备选地，软套管被固定在纵长轴200的管腔上并且延伸超过该管腔。典型地，软尖端通过焊接工艺固定，但是在本发明的范围内还包括其它的固定技术，例如粘接。用于套管的合适材料可以选自适于制造纵长轴200的任何材料。套管可以由比纵长轴200更软的材料制造，并且可以由与可扩张构件300相同的材料形成或由不同材料形成，例如，由参照纵长轴200所描述材料的材料或者组合中的任一种形成。在一个实施例中，制造套管的材料的基本组成与可扩张构件300材料或纵长管200材料相同，但是制造套管的材料的肖氏硬度计硬度低于可扩张构件300材料或纵长管200材料。在另一个实施例中，套管可以由PEBAX 55D聚合物和PEBAX 63D聚合物的混合物制造。本领域的技术人员将认识到，套管可以由根据上文所描述材料的各种其它材料制造，例如由聚氨酯、聚乙烯、聚烯烃、聚酰亚胺、聚酰胺（如尼龙）、嵌段共聚物或者这些材料的混合物、合成物或由这些材料的双层或多层来制造。

III.可扩张构件

根据本发明的一个实施例，可扩张构件300是聚合物球囊。优选地，球囊300是顺应性球囊。与被构造用于提供新的圆形敞开管腔的典型血管成形术球囊不同，本实施例的聚合物球囊300应当具有足够的顺应性，以便与血管的解剖结构吻合。这样，球囊300可以堵塞具有从约2mm至约30mm的直径的血管，根据应用场合是用于冠状血管、大脑血管或外周血管的情况而定。在一个实施例中，对于冠状血管或大脑血管应用场合而言，球囊可以在约0.5atm至2atm的压力下堵塞具有从约2mm至约4.5mm的直径的血管。对于外周血管应用场合而言，球囊可以堵塞具有从约4mm至约30mm的直径的血管，或人体的任何管腔孔口(此处的流体流动堵塞会是治疗性的)。

在一个实施例中，球囊是“一种尺寸符合所有尺寸”的球囊。具体而言，球囊必须由顺应性聚合物材料形成。例如但非限制性地，顺应性球囊300当在尺寸狭窄的血管内膨胀时可以拉长，而当在较大或较宽的血管内膨胀时可以具有球形形状。因而，球囊能够与血管吻合。因此，医生不需要在进行后处理之前测量患者的动脉以使球囊300的大小适合患者。

在一个实施例中，球囊300被安装至导管的纵长轴200。球囊300包括中空的内部部分，该内部部分限定出膨胀通道，膨胀通道纵向地延伸穿过该内部部分，以便从纵长轴200的膨胀管腔203接收膨胀流体。在一个实施例中，球囊300的近端部分可以被构造成在球囊300的近端端部和远端端部处径向向内地渐缩。球囊300的近端端部和远端端部的尺寸被设定，以便安装和密封到纵长轴200的相应部分，而球囊的内部部分被构造成用于从未扩张的第一状态选择性地膨胀到扩张的第二状态，如图39中所示。因此，扩张状态中的球囊300的横向横截面尺寸显著地大于球囊的近端端部和远端端部的向内渐缩端部部分的横向横截面尺寸。

当球囊300被安装至纵长轴200时，纵长轴200的膨胀管腔203与球囊300的膨胀通道处于流体连通。因此，通过如下文所描述地操作在导管系统的近端端部处的一触式控制系统，可扩张构件300的内部部分可以从第一状态选择性地膨胀到膨胀的第二状态。

纵长轴200的远端轴202延伸通过球囊300的膨胀通道，其中导管的远端端部终止于球囊300的远端端部的远端处。如在图4A中最好地示出，远端轴202纵向地延伸通过球囊300的内部部分，并限定出导丝管腔205的远端部分，其中导丝管腔205的远端部分终止于纵长轴200的远端端部处的远端端口处。因此，导丝（未示出）可以延伸通过纵长轴200的导丝管腔205，并且通过导管远端端部的远端端口出来。这种通道使得导管能够沿着可以被策略地布置在血管中的导丝前进。

球囊300可以形成各种形状，如图8A和8B中所示。如图所示，球囊300的形状可以是球形、柱形、或多边形。可以选择如将在本技术领域中已知的各种聚合物来形成球囊300。然而，球囊材料应当具有足够的顺应性，使得球囊300可以与血管的形状吻合。

在一个实施例中，球囊300可以由诸如（Thermedics）的聚氨酯材料形成。

是热塑性芳香族聚醚型聚氨酯，其由亚甲基二异氰酸酯（MDI）、聚四亚甲基醚二醇（PTMEG）和1，4丁二醇扩链剂合成。

等级1065D目前是优选的，其具有65D的肖氏硬度计硬度、约为300%的断裂伸长率和约10000psi的高屈服拉伸强度。然而，可以使用其它适当的等级，包括1075D，其具有约D75的肖氏硬度。其它适当的顺应性聚合物材料包括：

（DuPont Dow Elastomers（乙烯α-烯烃聚合物）和

（Exxon Chemical），二者都是热塑性聚合物；弹性体硅胶；和乳胶。

顺应性材料可以是交联的或非交联的。当前优选的聚氨酯球囊材料不是交联的。通过将球囊顺应性材料交联可以控制膨胀球囊的最终尺寸。

可以使用包括热处理和电子束曝光在内的传统交联技术。在交联、初始加压、扩张和预收缩后，球囊将由此响应于给定的膨胀压力以受控方式扩张至可再现的直径。

在一个实施例中，球囊300由诸如硅酮-聚氨酯共聚物的低拉伸定型聚合物形成。优选地，硅酮-聚氨酯是醚聚氨酯，并且尤其是脂肪族醚聚氨酯，例如PURSIL AL 575A和PURSIL AL10（PolymerTechnology Group）和ELAST-EON 3-70A（Elastomedics），它们是硅酮聚醚聚氨酯共聚物，并且尤其是脂肪族醚聚氨酯硅氧烷共聚物。

在备选实施例中，低拉伸定型聚合物是双烯聚合物。可以使用各种适当的双烯聚合物，例如但不限于异戊二烯，例如AB和ABA聚（苯乙烯-嵌段-异戊二烯）、氯丁橡胶、AB和ABA聚（苯乙烯-嵌段-丁二烯），例如苯乙烯丁二烯苯乙烯（SBS）和苯乙烯丁二烯橡胶（SBR）及1，4-聚丁二烯。双烯聚合物可以是异戊二烯，其包括异戊二烯共聚物和异戊二烯嵌段共聚物，例如聚（苯乙烯-嵌段-异戊二烯）。当前优选的异戊二烯是苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，例如可从Kraton Inc获得的Kraton 1161K。然而，可以使用各种适当的异戊二烯，包括可从Apex Medical获得的HT 200、可从Kraton获得的KratonR 310及可从Dupont Elastomers获得的异戊二烯（即2-甲基-1，3-丁二烯）。本发明中有用的氯丁橡胶等级包括可从Apex Medical获得的HT 501和可从Dupont Elastomers获得的氯丁橡胶（即聚氯丁二烯），包括可从Dupont Elastomers获得的氯丁橡胶G型、W型、T型和A型。

在一个实施例中，聚合物材料是顺应性材料，例如但不限于：聚酰胺/聚醚嵌段共聚物（通常称为PEBA或聚醚-嵌段-酰胺）。优选地，嵌段共聚物的聚酰胺和聚醚节段可以通过酰胺或酯链联接。聚酰胺嵌段可以选自本技术领域中已知的各种脂肪族或芳香族聚酰胺。优选地，聚酰胺是脂肪族的。一些非限制性示例包括尼龙12、尼龙11、尼龙9、尼龙6、尼龙6/12、尼龙6/11、尼龙6/9和尼龙6/6。优选地，聚酰胺是尼龙12。聚醚嵌段可以选自本技术领域中已知的各种聚醚。聚醚节段的一些非限制性示例包括聚（四甲撑二醇）、四亚甲基醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚（五甲基醚）和聚（六甲基醚）。也可以使用可从市场上获得的PEBA材料，例如由Arkema（法国）供应的

材料。用于从聚酰胺/聚醚嵌段共聚物形成球囊的各种技术是在本技术领域中已知的。在Wang的美国专利No.6406457中披露了一个这种示例，该专利所披露的内容通过引用并入此文中。

在另一个实施例中，球囊材料由聚酰胺形成。优选地，聚酰胺具有相当的拉伸强度，甚至在折叠和打开之后也能防止形成针孔（pin-holing），并且总体上具有耐刮伤性，例如在Pinchuk的美国专利No.6500148中披露的那些聚酰胺，该专利所披露的内容通过引用并入此文中。适用于球囊的聚酰胺材料的一些非限制性示例包括尼龙12、尼龙11、尼龙9、尼龙69和尼龙66。优选地，聚酰胺是尼龙12。在又一个实施例中，球囊300由若干不同的层构成，每个层都是不同的聚酰胺或者聚酰胺/聚醚嵌段共聚物。

在另一个实施例中，球囊300被设计成具有用于膨胀的最小体积和与血管壁的最小接触。如图8C中所示，球囊可以具有球茎状构造。如图所示，球囊可以经由球囊肩部与导管轴相关联。球囊的锥形部到球囊直径最大点并且可以是渐变的和/或陡峭的以最小化与血管壁的接触。另外，球囊优选地由高度顺应性的材料形成，例如但不限于具有45至50的硬度计硬度的

硅酮或其它具有高度顺应性的热塑性弹性体。在某些实施例中，球囊具有可变的最大直径，该最大直径可以通过改变用于使球囊膨胀的膨胀流体的体积而加以控制。例如，最大直径可以通过控制膨胀流体的引入而在约2mm与5mm之间变化。膨胀和收缩速率还可以被优化。由于球囊的形状被设定成是基本上非柱形的形式，球囊将具有与典型半顺应性或非顺应性球形球囊相比较少的内部体积来达到相同的最大直径。减小的内部体积可以导致更快的膨胀和收缩速率。在一个实施例中，球囊肩部可以在与导管轴结合之前被倒置。在该方面中，锥形部的坡度被最大化，这进一步减小了球囊在膨胀时与血管壁的接触长度。

在另一个实施例中，球囊包括沿着其弯曲形状的多个螺旋部。这些螺旋部被设置用于将球囊在初始更好地折叠，并在被插入目标对象血管中期间更好地沿着导引导管追踪。在一个实施例中，球囊在鼓起或成形时没有螺旋部。可以通过将球囊的一侧紧固（例如，焊接）到导管轴再扭转球囊材料以形成螺旋形状并在保持扭转构造的同时将球囊的相对一侧固定（例如，焊接）到导管轴来形成螺旋。然而，顺应性球囊典型地在初始膨胀之后失去其形状，通过以上述方式扭转顺应性球囊可以甚至在球囊初始膨胀之后也维持螺旋形状。球囊被构造成在收缩期间沿着凹槽再折叠，这使再折叠的球囊具有较小的轮廓。

在又一个实施例中，如图8E至图8G中所示，球囊可以是带有凹坑的球囊（fluted catheter）300"′。在图8E中示出带有凹坑的球囊的透视图。球囊包括沿着球囊表面在轴向方向上的纵向凹槽。凹槽产生出带有凹坑的球囊表面和褶皱部，球囊由于凹槽的区域所提供的硬度差而沿着该褶皱部再折叠。在一个实施例中，凹槽沿着球囊表面的最大直径布置。在一个实施例中，球囊包括沿着球囊表面的最大直径的多个凹槽。褶皱包括横向于球囊周向轴线成形的纵向凹槽，如在图8F中所示。球囊可以具有第一锥形部和沿着相反方向的第二锥形部（例如，近端锥形部和远端锥形部）。第一锥形部和第二锥形部在球囊表面的最大直径处相交。在一个实施例中，纵向凹槽沿着球囊的第一锥形部和第二锥形部布置。凹槽的形状可以充分地变化。例如，凹槽可以具有基本上“U”形或“V”形的形状、圆形形状或其它形状，所述形状提供改变的硬度以促进球囊的有效再折叠。

根据一些实施例，球囊300可以由单个聚合物层构成，或者备选地可以是多层化球囊，例如在Ishida的美国专利No.5478320、Trotta的美国专利No.5879369或Lee的美国专利No.6620127中描述的那些，这些专利所披露的内容通过引用并入此文中。

Ⅳ.手柄和流体回路

如上文所描述地，导管系统包括手柄100，该手柄大体上布置在导管的近端端部处或在该端部附近。手柄的尺寸和形状被设定成能够被舒适地接纳在医师手中。手柄100可以包括具有各种形状和构造的外壳，如图9C至图14R中所示。在一个实施例中，手柄100被不可移除地附装到导管，从而系统成为需要在使用之前组装的一体式装置。换言之，导管系统可以在“即用”的状态下售卖，这与上文所描述的传统血管成形术导管不同。

流体回路大体上包括：沿着导管轴200布置的膨胀管腔和独立的收缩管腔；布置在手柄100中的控制系统；和多个阀，用以控制和调节膨胀流体通过导管系统的脉动的和/或调控的流动。流体是“闭合的”流体回路，因此该回路的组成部件不暴露于大气。结果，膨胀流体在被包含在流体回路中时降至大气压力。

在一些实施例中，纵长轴200包括入口端口和出口端口。入口端口由来自作为流体回路控制系统1000一部分的第一储器的膨胀流体流加压。膨胀流体流动通过纵长轴200的膨胀管腔203，经由入口端口进入可扩张构件300的内部部分。膨胀流体进入可扩张构件300内部的流动使得可扩张构件膨胀并在被放置在血管中时堵塞血管中的血流。布置在纵长轴200上的出口端口通过提供开口来帮助可扩张构件300收缩，所述开口用于使膨胀流体在收缩期间从可扩张构件300流到收缩管腔204。

出口端口被构造用于帮助在收缩管腔204中的文丘里辅助式流动，以便使可扩张构件300收缩。例如，膨胀管腔203和收缩管腔204二者可以在可扩张构件300内敞开。膨胀流体可以从膨胀管腔203通过可扩张构件300进入收缩管腔204中。膨胀管腔203和收缩管腔204由一系列单向止回阀连接起来。在一个实施例中，膨胀压力导致收缩止回阀保持关闭。在止回阀和脉冲阀的后侧（back side）上累积的压力（图10；117、112和109）产生文丘里效应以促进迅速收缩。当致动器被操纵到收缩位置时，在收缩止回阀的后侧上的压力被移除。因此止回阀打开，可扩张构件300可以收缩。膨胀压力的迅速耗尽产生文丘里效应，即，膨胀压力的迅速耗尽使球囊压力下降（draw down），并一道拉动膨胀流体通过收缩管腔到装置手柄中的排放口。排放口不对大气敞开。在流体回路中在收缩管腔与手柄中的排放口之间定位有阀。当膨胀流体在文丘里效应下被拉动时，涌动的膨胀流体的压力打开阀，从而收缩流体可以排放进入手柄中。当收缩流体从流体回路排尽时，阀关闭以保持流体回路关闭。因而，可扩张构件在小于一秒的时间内收缩，并且在一些实施例中，可扩张构件在少于1/4秒的时间内收缩。

根据本发明的另一个方面，可以经由如上文所描述的触发器或按钮控制球囊膨胀和收缩。这样做的优点在于，其允许球囊迅速地膨胀和收缩，并允许例如在用于后处理应用时更短的再灌注循环时间。图11示出用于在此实施和所描述的导管系统（称为“PUFF”）和传统血管成形术导管装置（称为“AngioPC”）的膨胀时间和收缩时间的对比。如图所示，本发明的导管系统与传统的血管成形术导管相比以超量的速度膨胀和收缩。与可以以约0.50秒的速度膨胀的本发明导管装置相比，成形术导管的膨胀是约4.84秒。收缩结果示出血管成形术导管用了至少6.81秒来收缩，而本发明的导管可以在约1.0秒内收缩。

在一个实施例中，如图10A中所示，控制系统1000包括致动器107，其能够在手指轻击下致动可扩张构件300的膨胀和收缩。致动器107可以被致动使球囊顺序地膨胀和收缩以用于后处理应用场合或其它应用场合。已经发现，一段时间的缺血或中断血流（例如但不限于在STEMI或其它梗塞期间）之后迅速打开动脉会导致再灌注损伤。一种减少再灌注损伤的方法是在从STEMI或其它阻塞重新打开初始流动之后即刻在梗塞的动脉中顺序地开始和停止血流多次循环。本发明为医生提供的系统被设计成实现迅速有效且可再现的后处理。包括控制系统1000的流体回路110被设计用于允许在不需要其它输入或电子器件的情况下由单个致动器107来操作系统，其被称为“一触式”。致动器107可以被构造成包括用于使可扩张构件300膨胀的第一位置或方向和用于使可扩张构件300收缩的第二位置或方向。例如，致动器107可以是按钮（图9F）、开关（图9A）或杠杆（图9B），其具有用于致动球囊膨胀的瞬时方向和用于致动球囊收缩的可制动方向。通过将医生相互作用限制于仅一个开关、按钮或杠杆，可以根据后处理的时间要求提供在可扩张构件300的膨胀和收缩方面的再现性。因此，流体回路设计和一触式致动为后处理提供了使用轻松性和高度再现性。另外，在此实施的装置允许管理后处理的医生关注监控器或其它设备仪器，这与在使用期间必须关注装置的情况截然相反。

在一个实施例中，膨胀流体从储器101释放到控制通向球囊300的流体压力的调节器或单压力止回阀。由于流体回路不对大气敞开，被调节的膨胀流体没有被下调到大气压力。被调节的膨胀流体通过入口管线106流到致动器107（例如开关），该致动器控制膨胀流体通过止回阀流到脉冲阀113并继而流到球囊115。

脉冲阀113允许膨胀流体在阀内以指定的时间段从入口端口流到出口端口。如将在下文描述地，可以例如通过设定脉冲阀内的入口端口、出口端口和相对弹簧压力的大小来指定时间。如在图11A至图11C中最好示出地，在一个实施例中，脉冲阀113包括被布置在柱形本体1400内的内壁1401。柱形本体1400具有第一端部1410和相对的第二端部1411。具有入口端口1406和出口端口1407的内壁1401被布置在第一端部1410与第二端部1411之间的本体1400内。优选地，入口端口1406大于出口端口1407，以便使膨胀流体通过入口端口流入在第二端部1411与内壁1401之间的柱形本体中的速率快于通过出口端口1407流到在第一壁1410与内壁1401之间的柱形本体的速率。因此，与离开出口端口1407的膨胀流体量相对比的进入入口端口1406中的膨胀流体量使得流体压力在第二壁1411与内壁1401之间累积。结果，如图11B中所示，当累积的压力推动内壁时，累积的压力对内壁施加作用力，并最终克服弹簧1402的强度而导致弹簧压缩。内壁1401接触被布置在柱形本体1400内的止动构件1405。在一些实施例中，止动件被设置在柱形本体的内表面上。该止动件被布置在出口端口115的近端，该出口端口导向到例如球囊300（未示出）的可扩张构件的路径。如图11C中所示，内壁1401接触止动件1405，变得与通向球囊300的出口端口115轴向地对准。当内壁1401与出口端口115轴向地对准时，由端口提供的通路被阻断，使得没有膨胀流体能够行进到可扩张构件300。因此，脉冲阀113提供一种“防误操作”的致动器。具体而言，医生即使继续按压致动器让可扩张构件300膨胀，却不能进一步使可扩张构件膨胀，因为出口115被内壁1401阻断。因而，即使采取另外的尝试来膨胀，在更多膨胀流体能够通过系统之前，也必须先将该系统断电。因而，系统可以安全地控制进入可扩张构件的流体量。膨胀流体可以是本技术领域中已知的各种流体。例如，膨胀流体可以是气体流体或液体流体。处于说明性目的，膨胀流体可以是二氧化碳或盐水。

在另一个实施例中，流体回路包括可扩张构件的文丘里辅助式收缩。这样，产生出真空以使来自可扩张构件的膨胀流体迅速地收缩。具体而言，当收缩由医生致动时，脉冲阀被断电，脉冲阀内的流体逸出从而释放止回阀后侧上的压力，这产生了文丘里效应，使得球囊收缩的时间缩短。在一些实施例中，可扩张构件在少于约5秒的时间内收缩，优选地在少于约3秒的时间内收缩，更优选地在少于1秒的时间内收缩。

如本文所描述地，如图12所示的控制回路1000包括流体回路110，该流体回路大体上包括管线106（图10）和多个止回阀，用以调控膨胀流体通过流体回路并最终到纵长轴200膨胀管腔的流动，纵长轴的膨胀管腔与流体回路110和可扩张构件300流体连通，并且通过独立的收缩管腔返回。图10中示出了流体回路的一个实施例的分解图。容装在手柄100中的流体回路110可以包括以下组成部件：用于提供高压膨胀流体的第一储器101，例如但不限于BestWhip（LG）（Genuine Innovations，Part 2042或4130）（图13A）；用于可控制地导流第一储器101的穿透机构103，例如柳叶刀组件，诸如SA00102、SA00068、SA00101或MM235008-21N、MM235008-11N（GenuineInnovations）（图13B至图13F）；用于控制从膨胀流体到可扩张构件300的压力的压力调节器104（例如分别为MAR-1（Clippard）或SA00196（Genuine Innovations），图13G至图13H）。备选地，可以使用单压力止回阀或不变压力调节器，例如，Qosina-P/N 11582或“Lee Chek”Part Number CCPI2510014S，（图13P）；用以将压力调节器104连接到管状构件106的连接器105（未示出），例如，UTO-2-PKG（Clippard）（图13I）；用于控制膨胀流体从第一储器101进入可扩张构件300中的流动的致动器107，例如主开关，诸如FBV-3DMF（Clippard）（图13K）；用于将管状构件106从压力调节器104连接到致动器107的连接器108，例如，CT2-PKG（Clippard）（图13J）；用于对膨胀流体分流的分流器109，例如，UT0-2002-PKG（Clippard）（图13L）；连接器111，例如CT2-PKG（Clippard）（图13M），该连接器用于将分流器109通过管状构件112连接到脉冲阀113，例如PV-1（Clippard）（图13N），从而将一定体积的膨胀流体的受控脉冲递送到可扩张构件300；连接器114，例如转动连接器，诸如UTO-2-PKG（Clippard）（图13O），该连接器用以将脉冲阀113连接到单向止回阀115（例如，CCPI2510000S（Lee Company）或Qosina-P/N 11582（图13P）），该单向止回阀允许膨胀流体流到可扩张构件，并确保膨胀流体的流动方向仅是单向的，即从脉冲阀113到纵长轴200的膨胀管腔203；分流器116，例如UT0-2002-PKG（Clippard）（图13R），其通过管状构件117连接到分流器109，其中分流器109将来自收缩管腔204的软管连接到压力指示器118；压力指示器118，例如IND-1-WH（Clippard）（图13S），其用于示出收缩管腔204中的压力以确保可扩张构件200被膨胀；双软管倒钩119（未示出），例如C22-PKG（Clippard）（图13Q），用于将止回阀120连接到通向导管的软管；以及止回阀120，例如CCPI12510000S（Lee Company）（图13T），用以确保膨胀流体从在导管脉冲阀上的出口管腔到入口管腔203的流动方向。如所示出地，流体回路不需要电子器件来操作。

如图14A的方框图中所示，在操作中，膨胀流体（在该示例中为二氧化碳）通过穿透机构103从第一储器101中的存储状态流出来。膨胀流体流入主阀或致动器开关中。在一些实施例中，膨胀流体的流动被停止进出主阀。如图14B中所示，流体回路可以被构造用于允许膨胀流体穿过阀流入第二止回阀中。在一些实施例中，允许气体流动约0.1秒。经该段时间后，第二阀可以被构造用于不再允许膨胀流体流动。止回阀允许膨胀流体流入球囊中却不从球囊流出。第三止回阀允许膨胀流体从球囊流出但不流入球囊。当膨胀流体（例如二氧化碳气体）流到膨胀止回阀时，膨胀流体具有较高的压力，所以系统此时被锁定（膨胀）。另外，如图14C中所示，第二阀内部的压力耗尽，由此产生如上文提及的文丘里力，随着所有气体从主阀的顶部排出将球囊拉动到收缩位置中。此时，主阀不允许气体流入。因此，流体回路允许使用者以迅速连续的轻松方式使可扩张构件顺序地膨胀和收缩。手柄还可以包括脉冲阀，用以将流动以受时间控制或受体积控制的方式递送到球囊300。在该方面中，第二管状构件可以包括单向止回阀，用以将被脉冲阀递送的二氧化碳锁定在可扩张构件300中。

V.指示器

在一些实施例中收缩管腔包括指示器——例如但不限于压力监测器——来确保球囊膨胀。在一些实施例中，压力监测器被布置在球囊与收缩止回阀之间以确保球囊膨胀。例如，如果导管被纽结不能允许膨胀，则指示器将不指示已膨胀。另外，如果导管在球囊处有泄漏，则指示器将不指示已膨胀。因此，指示器是球囊膨胀的真实测试。

在一个实施例中，指示器118（图9A、9B、9C和图10）或压力标识器布置在系统的近端端部处。在一个实施例中，指示器118包括与系统的收缩管腔相关联的突出构件。在一些实施例中，指示器118被构造成当在系统的收缩管腔中感测到压力时至少部分地延伸通过手柄100。这样，指示器取向可以为医生提示可扩张构件的状态。换言之，当指示器由于例如压力迫使按钮延伸而从手柄外壳100伸出并且被医生可见时，医生会意识到膨胀流体在可扩张构件中的事实。相反地，不从手柄100伸出的指示器告知使用者可扩张构件没有完全膨胀。由于指示器与在系统的近端端部处的收缩管腔相关联（例如相联接），指示器只有在来自膨胀流体的压力已经流过膨胀管腔与可扩张构件流体连通并通过收缩管腔返回到系统的近端区段为止才能指示或延伸。因而，除非可扩张构件在导管系统的远端区段处膨胀，不然指示器118不会指示压力。有利地，指示器是球囊内部真实压力的指示。相反地，与收缩管腔不直接流体连通的指示器将不会真实地指示球囊是膨胀状态还是收缩状态。

VI.装载装置

在一个实施例中，如在图9A和图9B的剖视图中所示，并且最好地参见图10，流体回路110的控制系统1000大体上包括第一储器101（例如容器或罐），其具有已存储的膨胀流体。第一储器101可以被选择（基于尺寸），使得具有特殊尺寸的特定球囊膨胀和收缩。因此，所选储器尺寸可以防止再使用和/或促进安全性，尤其是当膨胀流体为加压气体（例如二氧化碳）时。

在一些实施例中，装载装置114（图15A）被布置在第一储器的近端，并且被构造用于将装置装载。装载装置可以是不可逆的。在该方面中，“不可逆”意味着一旦本发明的装置被装载，则不能被解除装载。在使用之前，装载装置114由医生致动以穿透含有膨胀流体的储器110。例如如图15A和图15B中所示地，当装载装置114被下推时，第一储器101被向前推，并且位于手柄外壳112上的棘轮与突出部116啮合，从而防止装载装置114返回到其原始位置。系统被装载，由此允许流体从第一储器101中的开口流动。

图15C至图15N中示出了装载装置114的其它实施例。例如，在图15C和图15D中，装载装置114由按钮114a和楔形物114b形成，按钮和楔形物被定位成使得施加在按钮114a上的向下作用力导致楔形物114b沿着垂直方向运动，由此通过释放存储在储器101中的膨胀流体使第一储器101向前运动到装载位置中。突出部116再次与位于手柄外壳112上的棘轮啮合，从而防止按钮114a和楔形物114b二者返回到其原始位置。

在图15E至图15J中示出了杠杆型安全装置114。如图所示，医生必须将杠杆从第一位置运动到第二位置，以便使第一储器101前进到其装载位置中。杠杆装载装置114的初始位置和终止位置仅仅取决于系统的制造要求。在一些实施例中，位于手柄外壳112一侧上的棘轮与杠杆装载装置114的两侧啮合，由此防止杠杆装载装置114返回到其原始位置。

也可以根据本发明的一些实施例使用如图15K至15L中所示的拉片型装载装置114。在这些实施例中，拉片型装载装置114可以由拉片114c和弹簧机构114d形成。弹簧被偏压在收缩的状态中，直到拉片被移除为止。通过从手柄100移除拉片114c允许弹簧机构114d伸长，弹簧施加作用力推动或允许第一储器101接合导流装置（诸如柳叶刀），从而将装置装载。

在其它实施例中，装载装置114可以是螺钉型装载装置，如在图15M至图15N中所示。如图所示，位于装载装置114上的螺纹114e接合外壳112中的开口。沿着适当方向转动装载装置114导致装载装置114向前前进，并且导致第一储器101前进到其装载位置中。在一些实施例中，装载装置114可以包含有锁定机构（未示出），其防止第一储器101被解除装载和/或沿着错误方向转动。

如所描述地，装载装置114通过使第一储器101与穿透构件103（图9A、图10）接合而将第一储器101装载，使得储器被导流或穿透以释放容纳在储器外壳内的膨胀流体。流出的膨胀流体进入流体回路并最后流到在导管本体的远端段处的可扩张构件，并经由独立的收缩管腔从球囊流出。

VII.有益制剂的局部施用

如上文所描述地，在此实施的导管可以包括用于递送有益制剂的注入管腔206。注入管腔206可以被构造成在后处理技术之前、期间或之后将药物或其它治疗剂局部地施用到发生缺血性事件的区域。在该方面中，所提供的医疗可以将有效量的有益制剂局部地施用，从而缓解已经经受或正在经受缺血的组织或器官的再灌注损伤。

因此，按照本发明的一个方面，提供了一种用于缓解缺血性事件之后组织梗塞方法。在一个实施例中，该方法使球囊在血管内膨胀，以便在第一时间段至少部分地堵塞血管。第一时间段可以是约五秒或更少一直到五分钟的时间、十秒或更少一直到五分钟的时间、十五秒或更少一直到五分钟的时间、二十秒或更少一直到五分钟的时间、三十秒或更少一直到五分钟的时间。然后，球囊在血管内收缩，使得允许在第二时间段至少部分地再灌注血流。第二时间段可以长于或短于第一时间段。为了说明的目的，第二时间段可以是五秒或更少一直到五分钟的时间、十秒或更少一直到五分钟的时间、十五秒或更少一直到五分钟的时间、二十秒或更少一直到五分钟的时间、三十秒或更少一直到五分钟的时间、四十秒或更少一直到五分钟的时间、五十秒或更少一直到五分钟的时间。在允许至少部分地再灌注之后，球囊可以至少部分地膨胀以在第三时间段堵塞血管，并然后使球囊收缩以允许再次至少部分地再灌注。这些步骤可以以顺序的方式重复，有益制剂也可以在膨胀步骤期间、在收缩步骤期间或在两个步骤期间被局部地递送给缺血区域。在一个实施例中，仅在再灌注步骤期间施用有益制剂。在另一个实施例中，每30秒递送有益制剂以至八次后处理循环。照这样，循环指的是膨胀步骤（堵塞）及随后的收缩步骤（再灌注）。

根据目前所披露主题的另一方面，本发明的设备和方法大幅度地减少在后处理期间所需要的造影剂量。虽然造影剂通常是使用安全的，但是施用各种造影介质可以导致多种身体状况。反应可以从轻微到严重，有时会导致死亡。发展严重反应的风险因素包括强烈过敏、支气管哮喘、心脏病和β受体阻滞剂使用。因此，减少造影剂的使用量有利于缓解患者不良反应的风险。例如，减少造影剂的使用对于糖尿病患者以及具有并发症的其它人群是优选的。

如图16中所示，由“PUFF”图表所表示的本发明再灌注系统使用了0.37ml的造影剂来确认八次循环的后处理堵塞和再灌注，而由“AngioPC”所表示的传统血管成形术技术使用了7.75ml的造影剂。因此，传统的血管成形术导管所需的造影剂几乎是本文所实施和所描述的导管装置的二十一倍。因而，本发明的设备和方法充分地减少造影剂暴露。如以上对于递送治疗剂所描述地，造影剂可以通过导管的管腔递送到被定位在球囊远端的出口或端口。图17所描绘的一系列图像展示了造影剂被部署在球囊300远端的端口250处的再灌注循环（箭头“A”指示流动方向）。由于出口被布置在球囊的远端，可以首先使球囊膨胀以堵塞血流，然后可以递送造影剂。在血流被堵塞的情况下，造影剂不会被稀释或被迫向下游。结果，本发明在需要较少造影剂的同时提供了较好的控制和可见度。

在球囊远端定位递送端口可以增强治疗剂递送和被患者吸收的功效。虽然在图16中描绘出单个端口250，但是根据期望可以包括额外的端口。另外，造影剂和治疗剂可以根据期望设置在在球囊远端具有分离的出口的分离的管腔中。在另一个实施例中，目前所描述主题的导管轴可以包括分离的管腔来递送与有益制剂分离的造影剂。管腔可以根据期望被布置在球囊的近端或远端，从而可以将造影剂和/或有益制剂递送到球囊的近端或远端。

Ⅷ.使用导管的示例性应用

在此实施并描述的导管可以用于各种应用场合，包括局部药物递送、后处理和血管成形术。在一个这样的应用场合中，提供了一种用于协同地缓解在已经受到缺血性事件的哺乳动物中的再灌注损伤的方法。该方法大体上包括在缺血性事件之后在后处理期间将有益制剂局部地递送到血管。缺血性事件的起因可以是在哺乳动物的各种不同脉管系统或微脉管系统中的阻塞。例如，特定脉管系统可以包括冠状系统的脉管系统、脊柱系统的脉管系统、外周系统的脉管系统或大脑系统的脉管系统。该方法可以例如用于缓解休克之后的大脑损伤、心脏病发作之后的冠脉损伤、栓塞之后的脊柱或外周损伤，或其它包括供血不足和缺氧在内的疾病。

如图1A中所示，示出了后处理方法的一个实施例。以下实施并描述的球囊导管装置通过血管引入到在受伤部位近端或靠近受伤部位的位置。球囊暂时膨胀以将通过血管的血液停止灌注一定量的时间，随后暂时收缩一定量的时间以允许血液通过血管再灌注一段时间。例如，后处理手术程序可以在给血管打支架之前实施，例如如图1A中所示。如图1B中所示，后处理可以在打支架之前和打支架之后执行。在后处理在打支架之后执行的情况下，球囊优选地在支架近端膨胀和收缩，即使球囊可以在支架的管腔内顺序地膨胀和收缩。为了示意性目的，后处理方法也在Vinten-Johansen的美国专利公开No.2004/0255956和2007/0160645中得以描述，这些专利所披露的内容通过参考包含于此以用于所有目的。

机械式后处理在再灌注时提供了将一种或多种有益制剂递送到缺血性血管和递送到在缺血下游的组织或器官（诸如心肌）的独特机会。有益制剂可以在膨胀（堵塞）或收缩（不堵塞）或二者的后处理循环期间被直接地递送到血管。这样，如果经静脉施用，则有益制剂可以以高于可能的浓度施用。另外，在没有暂时堵塞的情况下，有浓度的有益制剂在后处理期间递送时在血管中的停留时间大于在由传统冠脉导管递送时的停留时间。

在一个实施例中，如图18中所示，后处理手术程序可以包括数次30秒循环的球囊膨胀和收缩，从而实现交替的数次30秒循环的血液流动和不流动。另外，后处理方法和装置可以包括在不流动循环期间局部地递送有益制剂，如图所示。在某些实施例中，可以对于一次或多次不流动循环局部地施用有益制剂。如图18中所示，该方法的一个实施例包括，在缺血之后在数次堵塞或不流动循环的每个时期期间局部地递送有益制剂。然而，可以在后处理的膨胀阶段和收缩阶段二者期间递送有益制剂。在该方面中，递送的有益制剂将在膨胀循环期间留滞而在收缩循环期间流动。有益制剂在后处理期间的局部递送协同地缓解了再灌注损伤。

在此应预料到，可以在后处理期间局部地递送各种有益制剂，从而协同地缓解缺血之后在哺乳动物中的再灌注损伤。已经发现，有益制剂在后处理期间的局部递送显著地增加了有益制剂在哺乳动物组织中的吸收。认为的是，在后处理手术程序的膨胀阶段，估算出的后处理组织浓度是C′＝（A/V）＊K′＊Co＊Exp-（k+k′）＊t′；0<t<t′＝膨胀时间。在收缩阶段，估算出的后处理组织浓度被认为是C"=（A/V）＊K′＊C′＊Exp-（k′/R）＊t"-（A/V）C′＊Exp-（k′/R）＊（t-x/V）。相反地，没有后处理的常规冠脉内手术被认为是C=（A/V）＊K′C′＊Exp-（k′＊x/V/R）f（t-x/V）。因此，由于膨胀-收缩的后处理循环，组织的有益制剂浓度更大。

在此使用的“有益制剂”包括促进健康、恢复或诊断的任何制剂。例如，有益制剂可以是药物、蛋白质或造影剂。合适的有益制剂包括钙蛋白酶抑制剂、内皮素受体阻滞剂、pH稳定剂、类糜蛋白酶抑制剂、氧和氧混合物、抗血栓剂、蛋白质、包括血管生成因子的载体或细胞、以及生物材料。有益制剂的其它示例包括硝化甘油、肾上腺素、利多卡因、肝磷脂、水蛭素和ReoPro^TM。然而，正如本领域中所认识到地，可以采用其它药物或有益制剂。

钙蛋白酶抑制剂的非限制性示例包括ABT-099、A-965431、A705253、A-705239、或外消旋物及其混合物。在WO 98/25899、WO98/25883、WO 9954305、WO 99/54310、WO 99/61423、WO 00/78933、WO 2008/080969、WO 2009/083581，美国公开No.2006/0205671和2008/0097385中披露了钙蛋白酶抑制剂的其它示例，这些专利每个所披露的内容都通过参考包含于此。在动脉堵塞的患者中进行再灌注处理使得钙流入心肌细胞中，刺激依赖钙的酶钙蛋白酶。钙蛋白酶的激活随后导致细胞骨架蛋白（即胞衬蛋白）降解，从而增加了膜脆性。膜脆性与流体到缺血性细胞中的注入组合在一起可以导致细胞肿胀和死亡。

在一个实施例中，有益制剂是钙蛋白酶抑制剂、地塞米松和腺苷的混合物。在另一个实施例中，该方法包括将钙蛋白酶抑制剂在后处理期间的局部递送与腺苷的持续释放结合起来。例如，可以在血管中部署洗脱腺苷或其类似物的支架。在某些实施例中，支架可以被设计成洗脱腺苷超过一天至三天的一段时间以减少微脉管阻塞。在其它实施例中，支架洗脱腺苷或其类似物长达七天或更长的一段时间以防止支架血栓形成。因而，本发明包括多个方法来减小或缓解微脉管阻塞和支架血栓形成。“支架血栓形成”指的是动脉损伤和暴露的血栓形成材料，这有时是由于放置支架引起的。

合适的内皮素受体阻滞剂包括ET-A和/或ET-B受体阻滞剂，例如，Astrasentan（ABT-627；A-147627），ABT-546（A-216546）及其外消旋物。在冠状动脉堵塞的患者中的再灌注典型地导致对促进远端脉管系统的血管收缩和/或血管痉挛的因子的释放。一些因子包括内皮素、血清素、5-羟色胺、血栓素和组胺。造成的血管收缩可以导致微脉管阻塞（即没有回流），所述微脉管阻塞可以持续了数天至数周并且已经发现是心室重构的前兆。例如，认为的是，没有回流的心肌容量与患者发展左心室重构（增大的舒张期容量）的可能性直接相关，而左心室重构可以导致心力衰竭。在一个实施例中，方法包括通过局部递送内皮素受体阻滞剂来缓解心室重构。另外，可以在再灌注时间期间局部地递送内皮素受体阻滞剂以缓解微脉管阻塞和/或减小梗塞面积。内皮素受体阻滞剂可以在堵塞时期期间在堵塞的球囊下游被局部地递送、在堵塞时期期间和在回流时期期间在注入导管下游注入、选择性地递送给通过心动周期供给再灌注的组织或器官的动脉、选择性地递送给在心脏舒张期间供给再灌注的组织的动脉以便递送给心内膜。如果期望将有益制剂到缺血性心肌的递送最大化，则有益制剂的系统性递送可以通过冠脉递送补充，或有益制剂的冠脉递送可以通过静脉内递送补充。

在该方法的又一个方面中，脉管组织的pH可以在缺血性事件之后被稳定以优化组织活力。这样，期望的是在后处理期间局部地递送pH稳定剂。这样，可以弥补缺血性再灌注治疗常见的对血管的急剧变化，并且可以减小再灌注损伤和梗塞面积。在一个实施例中，pH稳定剂被递送到血管或血管壁。在再灌注之后，递送的pH稳定剂可以行进到受伤组织中并且控制氧通过血液递送到组织中的速率。由于，氧合作用及组织内的pH变化可以被调控并且进行更长一段时间。

允许组织逐渐地实现体内平衡缓解了组织细胞上的应力并使组织活力优化。应认识到，调控可以通过各种原因实现。例如，治疗剂可以通过取代靶组织内的容量来减小递送氧的速率并且因此防止被氧化的血液（至少部分地）进入组织中。或者，有益制剂可以与血液中存在的氧相互作用以产生化学副产品，所述化学副产品可以进入组织和救缓其中的pH。pH稳定剂例如包括碳酸钠和柠檬酸的混合物，其产生作为副产品的二氧化碳、一氧化氮、以及一氧化氮和二氧化碳的混合物。它们每个都具有减小pH的效果并且可以控制组织内的pH变化的速率。合适的pH稳定剂包括但不限于：碳酸钠和柠檬酸；一氧化氮；一氧化氮和二氧化碳，它们全部都减小梗塞的血管内的pH。在一个实施例中，膨胀流体和有益制剂可以是一氧化氮。因此，灌注球囊可以经由作为介质的一氧化氮来膨胀。

在一个实施例中，有益制剂可以是腺苷和腺苷类似物。合适的腺苷类似物包括：腺苷Al兴奋剂，例如CVT-510、BN-063、CPA（N6-cyclopentyladenosine），CCPA（1 chloroN6-cyclopentyladenosine）；和腺苷A2兴奋剂，例如CGS21680、NECAN-ethylcaroxamide adenosine、2HE-NECA、APEC（2[2-aminoethylaminocarbonylethylphenylethylamino]-5′Nethylcarboxamindoadenosine。腺苷可以从洗脱支架施用以实现有益制剂的持续释放。在一个实施例中，洗脱支架可以洗脱腺苷七天到约两个月至三个月。这样，腺苷或其兴奋剂的持续释放可以缓解器官狭窄、支架血栓形成或微脉管阻塞（MVO）。

在一个实施例中，方法包括：将持续释放的腺苷施用；在围手术程序期间（peri-procedually）灌注钙蛋白酶抑制剂；和对缺血性血管进行机械式后处理，从而实现协同的或额加的改善以减少再灌注治疗期间的梗塞尺寸。

在又一个方面中，有益制剂包括类糜蛋白酶抑制剂。以下提供类糜蛋白酶抑制剂的某些非限制性示例。

在一个实施例中，有益制剂是氧、一氧化氮和氧、或活性O₂和氧。在该方面中，该方法包括在被布置在血管内的球囊顺序膨胀和收缩期间将氧循环递送到血管和/或梗塞部位。例如，循环加压的O₂可以递送到左主冠状动脉、左心室、左心室壁、右心房通道。在某些实施例中，可以使用人造O₂载体，例如富含O₂的全氟化碳流体。在另一个实施例中，人造O₂载体的循环灌注可以被引入冠状脉管床。左主动脉处的正压力与静脉侧处的负压力结合将引入富含O₂的瞬时流动环路。在某些实施例中，加压的O₂可以通过导管的专用管腔经由纳米气泡被局部地递送到动脉。在该方面中，导管可以包括抽吸接触和加压的释放喷嘴。在循环中在分配加压O₂的同时通过抽吸可以紧紧地保持接触面积。循环的O₂可以被递送以诱导梗塞修复、增强成纤维细胞生长和/或血管生成。

在一个实施例中，有益制剂包括锌螯合剂。锌螯合剂可以用于增强灌注的生物材料凝胶体就地交联和凝胶化。在另一个实施例中，锌螯合剂是生物材料的侧基。

在另一个方面中，生物材料（例如polaxamers、pluronics、PEG-PLLA和PEG-PLGA二嵌段或三嵌段共聚物）可以被施用以屏蔽受体，从而防止Zn²⁺损坏梗塞面积。

其它有益制剂可以包括但不限于：存在基质细胞衍生因子（SDF-1）的供体小板、胰高血糖素样肽1（GLP-1）、博来霉素和/或四环素。在该方面中，血小板可以从供体获得。血小板可以在存在SDF-1的情况下被电穿孔以增加血小板SDF-1含量。可以通过将经处理的血小板局部地递送到供给梗塞的心肌的冠状动脉中来治疗已经受到心肌梗塞的目标对象。

在一个实施例中，血小板可以借助细胞因子（例如可溶性kit配体、促血小板生成素）激活。在不固持任何理论的情况下认为的是，经处理的血小板将挷缚到梗塞区域内的受损伤动脉的表面或将聚集以在在梗塞区域中形成微脉管阻塞。在梗塞区域内的血小板激活将刺激祖细胞恢复和截存，所述祖细胞将替换心肌细胞和/或促进梗塞区域的血管再生，改善心肌功能并且减小心力衰竭的可能性。

在一个实施例中，有益制剂是生物材料，当生物材料在机械式后处理期间释放时可以增加在脉管系统中的停留时间。该停留时间的增加可以增强从梗塞诱导受伤部位下游进入血管中的质量运输性能，并增加在相邻组织中的生物材料吸收。生物材料吸收效力的增加将增强心肌重构的衰减。术语“心肌重构”指的是心室经历消极的几何和/或结构变化，通常随后是心肌梗塞。典型地，该重构包括梗塞的扩大和健康心室区段的扩张，期导致壁应力增大。

例如可以通过增大与血液相容性聚合物的增大赋形剂粘度而提高有益制剂的停留时间。合适的血液相容性聚合物包括透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、泊咯沙姆、普朗尼克、海藻酸钠、聚谷氨酸、聚丙烯酸（PAA）、聚乙二醇（PEG）、聚氧化乙烯、PEG反应凝胶、EDTA-共轭聚丙烯酸、丝弹性蛋白（如同蛋白质聚合物）、聚（NIPAAM）-PAA共聚物、白蛋白和聚（乙烯醇）PVA。

可以采用各种用于局部递送有益制剂的方法。定量供给方法、配方设计方法和递送方法可以被设计成将特定功能或效果作为目标。在该方面中，设计选择会影响局部药物代谢动力学（例如，C_max、T_1/2、AUC等等）、血液试剂流入组织的速率、微循环阻塞、血管接触面积和血管接触接近性以及作用力。例如，可以选择参数（例如有益制剂选择、给药方案、配方设计、球囊膨胀/收缩算法、球囊形状、球囊表面、球囊材料和递送顺序）来实现期望的结果。

球囊形状参数

例如，球囊形状可以被设计成避免在膨胀期间与血管壁接触。这样，局部递送的有益制剂可以在球囊的表面与血管壁之间流动，从而血液试剂流入心肌的速率将得以控制。形状的效果包括：（1）使堵塞期间的接触最小化，和（2）以允许流动（渗漏或蠕动）但不灌注的方式调控流速。在一个实施例中，球囊形状参数包括球囊具有较大的曲率程度，即低的面积对容量的比率，例如但不限于球形球囊。球囊表面可以包括凝胶涂层、表面活性剂涂层，或被涂覆以实现期望的设计参数（例如血管接触和抵靠血管壁的增大的作用力）。在该方面中，可以选择涂覆有凝胶的球囊表面以设计提供在递送有益制剂期间抵靠血管壁的更大接触。

算法参数

膨胀收缩算法例如可以选自包括锯齿状、斜锯齿状、整流正弦波在内的算法。定剂量率例如在机械式后处理的膨胀循环和收缩循环二者期间可以恒定不变、单调递增或单调递减。在一个实施例中对流速加以控制，例如流速中断、逐渐地增加、逐渐地中断、然后逐渐地增加。

有益制剂赋形剂

有益制剂配方设计可以是含有缓冲剂的盐水赋形剂，或可替代地，赋形剂可以包括粘度改进剂、悬浮液、脂质体、胶束、纳米粒子、微球体、或生物材料。

有益制剂的递送可以通过各种方法实现，例如在再灌注装置中的注入管腔、涂覆球囊、针头球囊、灌注球囊。在一个实施例中，再灌注装置被设计有管腔，所述管腔适于将有益制剂局部地递送到血管中的梗塞或受伤部位的远端。

功效研究

对猪的冠状动脉中的在诱发90分钟缺血之后的经皮缺血后处理的急性效果进行了评价。选择非动脉粥样硬化猪模型，这是因为猪的动脉和人的动脉具有相关类似的解剖结构，FDA以及Schwartz等人的“用于外周应用场合的药物-洗脱支架的临床前评价：来自ExpertConsensus Group，Circulation，2004；110：2498-2505的推荐”也推荐将猪模型用于临床前研究。动物具有以下模型描述：

物种	猪种
		品类	混合农场猪（长白猪-约克夏）
状态	无疾病
		来源	Ferme Triporc,Inc.
猪龄	年轻成年猪（10周到16周）
		植入时的重量	35±10kg
性别	母猪
		数量	39头猪以及6头备用猪

在研究中，动物接受了抗血小板治疗以防止或减少血栓形成事件的发生。至少在进行干预的三天前让动物每日接受口服乙酰水杨酸（325mg）和氯吡格雷（初始剂量300mg并且随后75mg）。在手术之前，用咪达唑仑0.4mg/kg肌肉注射使动物镇静并在1分钟至5分钟之后用氯胺酮20mg/kg和阿托品0.04mg/kg肌肉注射施用。在浅麻醉诱导时，动物被插管并且用机械通风支持。通过IV连续/间歇行注入异丙酚4mg/kg/h和芬酞尼0.004mg/kg/h（在5%葡萄糖溶液中）实现麻醉。以每15分钟0.1mg/kg的剂量施用咪达唑仑。根据需要仅以较低量施用异氟烷来维持手术的麻醉。

在麻醉诱导之后，通过腹股沟皮肤切口接近左或右股动脉。丁哌卡因被肌肉注射施用以管理手术期间的疼痛。导引导管被放置在鞘中并且在透视引导下前进到左冠状动脉口中。冠脉导丝通过引导导管插入并且前进到冠状动脉左前降支（LAD）中。球囊沿着导丝前进，直到球囊到达LAD的第二对角分支的远端为止。将球囊膨胀到具有足以完全堵塞冠状动脉的压力（1：1：1尺寸比）。使用血管造影术来检验LAD被完全堵塞住。使球囊膨胀90分钟并且对动物在两个小时的再灌注时期进行观察。

在完成再灌注即后，使用本文所描述系统的实施例执行后处理。通过使球囊导管在导丝上通过引导导管前进到部署位置而将装置引入冠状动脉中。部署一触式致动器开关，并且使球囊持续膨胀30±3秒。在膨胀时期之后，球囊收缩，并且通过造影剂注射确定血管开放（TIMI流动评价）。在30±3秒的膨胀期间，施用1mg/kg剂量的钙蛋白酶抑制剂。在球囊收缩了30±3秒之后，球囊膨胀另一个30秒的循环。上述循环被重复，直到完成八次回合的30秒膨胀/收缩为止。此后，移除递送装置。

参照图19，在后处理期间钙蛋白酶抑制剂的局部递送导致梗塞组织处的有益制剂组织吸收比骨骼肌肉处和健康组织处的有益制剂吸收增加平均四十倍。梗塞心肌中的有益制剂浓度是24.411μg/gm，骨骼肌肉中的有益制剂浓度是0.174μg/gm，健康心肌中的有益制剂浓度是0.457μg/gm。应认识到，有益制剂停留时间的增加和远端停滞产生了对流，从本文所描述方法导致了显著更高的有益制剂吸收。

以上的表1是示出在目标对象的梗塞组织/健康组织中检测到的钙蛋白酶抑制剂的浓度μg/gm的表格。这些结果令人惊奇地示出了在骨骼肌肉、梗塞组织和健康组织中钙蛋白酶抑制剂的吸收增加了超过144倍（猪11），并且甚至最低结果仍然增加了4.5倍（猪42）。

图20示出在后处理手术期间，在局部递送到血管之后，在时间15分钟、30分钟、60分钟、90分钟和120分钟检测到的血浆浓度的图表。如图所示，甚至在手术之后的两个小时，血浆中钙蛋白酶抑制剂的浓度保持在0.0356μg/ml水平。以下的表格2是在时间5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、60分钟、90分钟和120分钟在猪体内检测到血浆的钙蛋白酶抑制剂的浓度μg/ml的表格。如图所示，有益制剂的平均浓度随着时间减小，但是仍然保持明显的浓度，在10分钟时为0.615ug/ml，在15分钟时为0.318ug/ml，在30分钟时为0.145ug/ml，在60分钟时为0.069ug/ml，在90分钟时为0.0469ug/ml，和在120分钟时为0.0356ug/ml。

表2

图21示出在试验的三个不同样本集之间的梗塞尺寸/风险面积比率的对比：（1）“Control”组，其中不执行后处理；（2）“AngioPC”组，其中使用传统的血管成形术导管执行后处理；和（3）“PUFF”组，使用在本文所实施并描述的“PUFF”再灌注系统执行后处理手术。该图表示出对于每个组而言在七天和二十八天时的梗塞尺寸相对于风险面积（即在梗塞的下游）的比率。风险面积通过T2w-STIR确定，T2w-STIR是已知用于确定心脏内的水量（水肿）的方法。

如图所示，使用传统的血管成形术导管和“PUFF”系统二者的后处理在七天和在二十八天提供了明显超过“Control”组（即不执行后处理）的优点。“Control”组示出梗塞尺寸/风险面积的比率在7天时是约70%和在28天时是约58%，而AngioPC组示出梗塞尺寸/风险面积的比率在7天时约45%、在28天时是40%，而PUFF组示出梗塞尺寸/风险面积的比在7天时约53%和在28天时是38%。因此，与使用传统的血管成形术导管的后处理相比，随着时间，使用PUFF系统的后处理改进了对再灌注损伤的缓解和减少。

除了改进的梗塞尺寸/风险面积之外，使用PUFF系统的后处理手术还体现出超过不进行后处理的情况和使用传统的血管成形术导管的后处理的改进的射血分数。“射血分数”指的是在每次心搏下从充满的心室泵送出来的血液百分比。在收缩之前即刻的心室内血液体量已知为舒张末期容量。在收缩结束时的左心室中的血液容量是收缩末期容量。舒张末期容量和收缩末期容量之间的差是心搏容量或每次心搏射出的血液容量。因此，射血分数是心搏容量除以舒张末期容量。正常的LV射血分数是55%至70%。

图22是示出与不执行后处理的“Control”组相比在缺血性事件和由传统的血管成形术导管和PUFF再灌注导管执行的后处理之后射血分数的对比研究结果的图表。如图表中所示，在七天之后，根据使用本发明再灌注系统（即“PUFF”）的后处理治疗后的目标对象展示出与“Control”组和“AngioPC”组二者相比改进的射血分数。在该方面中，与其它另外两个组相比，7天之后的射血分数更接近于55%至70%的正常射血分数。此外，在28天时取得的射血分数测量时，这种改进与“AngioPC”组相比得以维持并确实增加。在没有固持任何理论的情况下认为的是，血管成形术导管会破坏脉管壁而导致射血分数随着时间减小，但是“PUFF”组令人惊异地展示出射血分数随着时间增大。

应当理解的是，本文所描述主题并不限于所描述特定实施例，并因此当然可以变化。还应当理解的是，由于本发明主题的范围仅受所附权利要求书的限制，本文所使用术语仅用于描述特定实施例而非限制性的。当提供了数值的范围时，应当理解的是，该范围的上限值与下限值之间的每个中间值以及在所提及范围内的任何其它被提及的数值或中间值被包含在所披露主题内。虽然已经参照示例性实施例详细地说描述和指明本发明，但本领域的技术人员将理解，可以在没有脱离所披露实施例的精神的情况下进行各种改变，修改，置换和删除。因此，要求保护的本发明将包括在以下权利要求书的范围内的等同内容。

Claims (20)

1.一种导管，包括：

导管轴和被布置在所述导管轴上的球囊，其中，所述导管能够由一个人操作，从而在少于约四秒的时间内致动所述球囊的膨胀。

2.根据权利要求1所述的导管，其中，所述导管能够在少于约一秒的时间内使所述球囊膨胀。

3.根据权利要求1所述的导管，其中，所述导管能够在少于约五秒的时间内使所述球囊收缩。

4.根据权利要求1所述的导管，其中，所述导管能够在约一秒的时间内使所述球囊收缩。

5.根据权利要求1所述的导管，其中，所述导管轴包括膨胀管腔和独立的收缩管腔。

6.根据权利要求1所述的导管，其中，所述导管轴包括独立的管腔，用以递送一种或多种有益制剂。

7.根据权利要求1所述的导管，其中，所述导管轴包括从所述导管轴的近端区段和远端区段延伸的三个独立的管腔，并且其中，所述管腔并置以形成工字梁状聚合物腹板，所述工字梁状聚合物腹板与所述管腔的纵向轴线横向地对准。

8.根据权利要求1所述的导管，其中，所述球囊是顺应性球囊。

9.根据权利要求8所述的导管，其中，所述球囊具有足够的顺应性，以便在引入血管中时适应所述血管的形状。

10.根据权利要求1所述的导管，其中，所述球囊是螺旋形的或是形成有凹坑。

11.一种导管系统，所述导管包括：

导管轴和被布置在所述导管轴上的球囊，

容装有膨胀流体的储器，

膨胀管腔和分离的收缩管腔，所述膨胀管腔和所述收缩管腔在膨胀端口和收缩端口与所述球囊的内部之间提供独立的流体连通，以及

不可逆的装载装置，用以允许膨胀流体从所述储器流到所述膨胀管腔。

12.根据权利要求11所述的导管，其中，所述装载装置穿透所述储器以允许将膨胀流体释放到所述膨胀管腔中。

13.根据权利要求12所述的导管，其中，所述膨胀流体是气态物质。

14.根据权利要求11所述的导管，其中，所述导管包括指示器，该指示器被布置在所述球囊和与所述收缩管腔相关联的止回阀之间。

15.根据权利要求11所述的导管，其中，所述导管改善缺血性事件之后在目标对象中的梗塞尺寸。

16.一种提高对有益制剂的组织吸收的方法，所述方法包括：

将球囊导管引入到目标对象的血管的管腔中，所述球囊被构造用于在少于四秒的时间内膨胀和在少于五秒的时间内收缩；

使所述球囊在少于四秒的时间内膨胀并且维持膨胀一段时间；

使所述球囊在少于五秒的时间内收缩，并且

将所述有益制剂局部地施用到所述血管的管腔。

17.一种改善缺血性事件之后在目标对象中的射血分数的方法，所述方法包括：

将导管引入到所述目标对象的缺血性管腔中，所述导管具有被布置在所述导管的近端端部与远端端部之间的膨胀管腔和分离的专用的收缩管腔，并且所述导管具有被布置在所述导管上的球囊；

使所述球囊顺序地膨胀和收缩至少两次循环，其中，所述目标对象中的射血分数是至少30%。

18.一种用于缓解对在经受血管中缺血性事件的目标对象中的组织的再灌注损伤的方法，所述方法包括：

在后处理手术程序期间，在缺血性血管内的球囊膨胀和收缩循环期间，将钙蛋白酶抑制剂局部地施用到缺血性血管。

19.一种用于缓解对哺乳动物的组织的再灌注损伤的方法，所述方法包括：

顺序地，通过使球囊在第一时间段在缺血性血管内膨胀来减少对组织的灌注，并且通过使所述球囊在第二时间段在所述缺血性血管内收缩来允许对所述组织的灌注，并且

在对目标对象进行后处理期间，将有益制剂局部地施用到目标对象，所述有益制剂选自由内皮素受体阻滞剂、pH稳定剂和钙蛋白酶抑制剂所构成的组，其中，所述有益制剂增强了对在缺血处远端的器官或组织的再灌注损伤的缓解。

20.一种用于在缺血性事件之后缓解组织梗塞的方法，所述方法包括：

将球囊导管引入缺血性血管中，所述球囊导管具有顺应性球囊；

以一个动作接合致动器，以便使所述缺血性血管内的球囊在第一时间段膨胀来堵塞流动通过所述缺血性血管的血流；

以一个动作使所述致动器脱离接合，以便使所述缺血性血管内的球囊在第二时间段收缩来允许流动通过所述缺血性血管的血流的至少部分再灌注；

使上述接合步骤和脱离接合步骤交替进行，以便使膨胀回合和收缩回合交替进行至少两次循环，从而实现对所述缺血性血管的后处理；以及

在所述球囊膨胀或收缩期间，将有益制剂顺序地并局部地施用到所述缺血性血管，其中，梗塞的组织对所述有益制剂的吸收提高了四倍。

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