CN102936263A - 一类新型的合成磷脂及其用途 - Google Patents

Abstract

一种通式I的新型的合成磷脂化合物，可以应用于保健品、食品、医药化工等领域，该新型磷脂在作为药用辅料应用时，其优点在于：1.改善难溶性药物的生物利用度；2.具有肝、胆的靶向性；3.胆固醇是人体内源性物质，更易吸收和代谢，毒副作用小；4.可参与肝胆循环，延长所载药物在体内的半衰期；5.良好的生物相容性：

Description

一类新型的合成磷脂及其用途

技术领域：

本发明属于生物材料技术领域。具体涉及具有良好生物相容性的新型的合成磷脂，及其制备技术。

背景技术：

合成或天然的磷脂具有独特的分子结构，使其具有乳化、分散、渗透、软化、润湿等多种功能，广泛应用于食品、医药、纺织、建材、塑料、油漆、电影胶片、磁带、农药、橡胶、石油开采、造纸、皮革等行业。然而粗制磷脂颜色较深、易霉变、易被氧化、HLB值较低，油溶性好但基本不溶于水，传统合成磷脂组织相容性不够优良，靶向性不够突出，限制了磷脂的进一步应用。因此，对磷脂进行改性，提高其乳化分散性、耐氧化性能、耐热性及抗霉变性能、使磷脂具有某些特殊性质或用途是十分迫切的。

针对天然磷脂的改性主要包括物理改性和化学改性两个方面。磷脂的物理改性主要是利用一些分离溶剂和分离技术，将混合磷脂中的某些具有特定功能的组分纯化、浓缩或富集的过程。主要方法有连续真空浓缩和超临界CO₂萃取、溶剂分离、吸附分离、半透膜分离、高效液相色谱分离、双氧水脱色等。磷脂的化学改性是根据不同的目的要求，使磷脂的结构或脂肪酸组成发生改变，从而改变磷脂的功能特性。比较有效的化学改性方法有羟化改性、乙酰化改性、氢化改性、酯交换改性、磺化改性、卤化改性、酶水解改性等以及这些方法的不同组合。

现有技术中公开的合成磷脂有磷脂酰乙醇胺(PE)，磷脂酰乙醇胺(PE)是一类重要的磷脂类化合物，其应用相对较早的是在食品加工及保健品研究等领域，随着研究的不断进步，特别是高纯度的磷脂酰乙醇胺(PE)的制备方法的完善，磷脂酰乙醇胺(PE)逐渐地被人们应用到药物制剂领域，例如脂质体技术领域。

磷脂酰乙醇胺应用于多种医药领域，CN101248082A公开了含有溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)或包含3％或更多LPE的卵磷脂的稳定水溶性组合物；CN101015699A公开了聚乙二醇—磷脂胆碱聚合物或它的药用酸加成盐及在制药中的应用属于纳米药物制备的技术领域；CN101234113A公开了一种靶向于人磷脂酰乙醇胺结合蛋白的抗肿瘤小分子化合物。上述合成磷脂衍生物仍然存在着应用领域窄，效果不理想的缺陷。

因此，针对天然磷脂改性手段发展了很多方法，改性后的天然磷脂的性质仍然很难满足当今医药和食品加工的需求。因此，发展具有特殊功能的新型合成磷脂是迫切需要的。

我们发现，胆固醇等非极性物质在脂质体的制备中起到很重要的稳定剂作用，因此，利用胆固醇的特性制备得到新型合成磷脂比现有技术合成磷脂具有更优的特点。本发明所述的新型胆固醇衍生化磷脂可以应用于保健品、食品、医药化工等领域，该新型磷脂在作为药用辅料应用时，其优点在于：1.改善难溶性药物的生物利用度；2.具有肝、胆的靶向性；3.胆固醇是人体内源性物质，更易吸收和代谢，毒副作用小；4.可参与肝胆循环，延长所载药物在体内的半衰期；5.良好的生物相容性。

发明内容

本发明目的之一是通过胆固醇衍生化得到新型的合成磷脂。

本发明另一个目的是提供所述新型合成磷脂的制备方法。

本发明另一个目的是提供所述新型合成磷脂的医药上的用途。

本发明公开的胆固醇衍生化的新型合成磷脂，其结构有两部分组成，即亲水部分和疏水部分。亲水和疏水部分通过磷脂键进行结合，概括以下通式I：

其中，n＝0-30，n优选为0-3；

R₁OH＝碳链长度1-30的饱和或不饱和的链型或支链脂肪酸，

其中，饱和或不饱和的链型或支链脂肪酸优选棕榈酸，椰油酸，肉豆蔻酸，硬脂酸，油酸，月桂酸，亚油酸，癸酸，芥酸等；

R₂H＝胆固醇或其衍生物，

其中，R₂H优选胆固醇或氢化胆固醇；

R₃H＝胆碱，乙醇胺，丙醇胺，有机酸，乙二醇，丙二醇，甘油等，

其中，R₃H优选胆碱，乙醇胺，乙酸，甲酸，丙酸，乙二醇，甘油。

本发明另一个目的是提供所述新型合成磷脂的制备方法。

本发明所述新型合成磷脂的制备方法分为三步：即疏水磷脂键的合成，亲水磷脂键的合成与氧化，可用以下通式路线表示：

在咪唑的甲苯溶液中加入PCl₃的甲苯溶液，然后加入三乙胺甲苯溶液，反应10分钟。缓慢滴加脂肪酸和胆固醇衍生化的甘油二酯，TLC检测反应完成，加入水/吡啶淬灭反应，萃取，干燥，过滤，旋干母液，柱层析，得中间体产物；

上述中间体产物溶解于无水吡啶中，加入适量的特戊酰氯，反应一段时间，然后加入过量的乙二醇，反应约1小时，TLC检测反应完成，萃取，柱层析，得反应产物备用；

将上述反应产物，投到高氯酸溶液、三氟乙酸溶液、氯仿的混合溶液中，反应30分钟，氯仿萃取，柱层析得最终产品。

其中，n、R₁、R₂、R₃分别为上述定义。

本发明另一个目的是提供所述新型合成磷脂在医药上的用途。

本发明另一个目的是提供所述新型合成磷脂在药用辅料上的用途。

本发明所述的新型胆固醇衍生化磷脂可以应用于保健品、食品、医药化工等领域，该新型磷脂在作为药用辅料应用时，其优点在于：1.改善难溶性药物的生物利用度；2.具有肝、胆的靶向性；3.胆固醇是人体内源性物质，更易吸收和代谢，毒副作用小：4.可参与肝胆循环，延长所载药物在体内的半衰期；5.良好的生物相容性。

具体实施方式：

以下通过实施例对本发明进行进一步具体的说明，但本发明的范围不限于以下的实施例。

实施例1

胆固醇十九酰磷脂酰乙醇

合成步骤：

0℃下向1.7g咪唑的20ml甲苯溶液中加入PCl3的甲苯溶液(0.5ml PCl3，5mL甲苯)，然后加入三乙胺甲苯溶液(2ml三乙胺，5mL甲苯)，反应10分钟。用1小时，缓慢滴加脂肪酸和胆固醇衍生化的甘油二酯1g，TLC检测反应完成，加入水/吡啶淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干母液，硅胶柱层析，得白色固体0.86g，收率80％。

上述产物溶解于10ml无水吡啶中，加入3个当量的特戊酰氯，反应30min，然后加入3ml乙二醇(大大过量)，反应1小时，TLC检测反应完成，二氯甲烷萃取，硅胶柱层析，得纯品0.67g，收率73％.

上述反应产物，投到1ml的70％高氯酸溶液，1ml三氟乙酸溶液，1ml氯仿的混合溶液中，反应30分钟。氯仿萃取，硅胶柱层析得产品0.476g，收率71％，HPLC：98.9％，[M+H]+：980。

实施例2

胆固醇十九酰磷脂酰乙醇胺

其制

备方法参照【实施例1】，HPLC：98.8％，[M+H]+：979

实施例3

氢化胆固醇十九酰磷脂酰乙醇

制备方法参照【实施例1】，HPLC：99％，[M+H]+：982

实施例4

氢化胆固醇十九酰磷脂酰乙醇胺

制备方法参照【实施例1】，HPLC：98.1％，[M+H]+：981

实施例5

氢化胆固醇十九酰磷脂酰胆碱

制备方法参照【实施例1】，HPLC：98.1％，[M+H]+：1023

实施例6

胆固醇十九酰磷脂酰胆碱

制备方法参照【实施例1】，HPLC：98.6％，[M+H]+：1021

实施例7

胆固醇肉豆蔻酰磷脂酰胆碱

制备方法参照【实施例1】，HPLC：99.3％，[M+H]+：909

实施例8合成磷脂性质测定

1.分散力

测定在油酸钠的硬水环境中二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)和实施例2、5所述磷脂的吸光度，吸光度越小分散力越好。

上述试验表明，胆固醇磷脂在在油酸钠的硬水环境中较传统磷脂具有更强的分散力。

2.乳化力

下表反应了二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)和实施例2、5所述磷脂乳化力的大小。

油-水两相的分离情况(h：min：s：10ms)

上述试验表明，胆固醇磷脂在松节油、苯、正己烷存在下，较传统磷脂具有更强的乳化力。

Claims (6)

1.一种新型的合成磷脂，其结构式为式(I)化合物：

其中，n＝0-30，n优选为0-3；

R1-OH＝碳链长度1-30的饱和或不饱和的链型或支链脂肪酸；

R2H＝胆固醇或其衍生物；

R3H＝胆碱，乙醇胺，丙醇胺，有机酸，乙二醇，丙二醇，甘油。

2.如权利要求1所述的合成磷脂，其特征在于所述的饱和或不饱和的链型或支链脂肪酸优选为棕榈酸，椰油酸，肉豆蔻酸，硬脂酸，油酸，月桂酸，亚油酸，癸酸或芥酸等。

3.如权利要求1所述的合成磷脂，其特征在于所述胆固醇或其衍生物优选胆固醇或氢化胆固醇。

4.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于：

(1)、在咪唑的甲苯溶液中加入PCl3的甲苯溶液，然后加入三乙胺甲苯溶液，反应10分钟。缓慢滴加脂肪酸和胆固醇衍生化的甘油二酯，TLC检测反应完成，加入水/吡啶淬灭反应，萃取，干燥，过滤，旋干母液，柱层析，得中间体产物；

(2)、上述中间体产物溶解于无水吡啶中，加入适量的特戊酰氯，反应一段时间，然后加入过量的乙二醇，反应约1小时，TLC检测反应完成，萃取，柱层析，得反应产物备用；

(3)、将上述反应产物，投到高氯酸溶液、三氟乙酸溶液、氯仿的混合溶液中，反应30分钟，氯仿萃取，柱层析得最终产品。

5.权利要求1所述式(I)化合物在医药上的用途。

6.如权利要求5所述的式(I)化合物在药用辅料上的用途。