CN102898426A - 抑制igf-1r酪氨酸激酶活性的吡啶并吡唑类衍生物 - Google Patents

抑制igf-1r酪氨酸激酶活性的吡啶并吡唑类衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类具有式（I）结构的吡啶并吡唑衍生物或其药学上可接受的盐及其用途。本发明还涉及该类化合物的制备方法及该类化合物的中间体。

Description

抑制IGF-1R酪氨酸激酶活性的吡啶并吡唑类衍生物
技术领域
本发明涉及一些新的吡啶并吡唑衍生物或其药学上可接受的盐及其用途。本发明还涉及该类化合物的制备方法及该类化合物的中间体。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinases,PTKs）在正常细胞的信号传导机制中具有重要作用，其异常表达将导致许多疾病尤其是肿瘤的产生，因而通过抑制酪氨酸激酶活性，从而恢复生理平衡可以作为一种新的治疗手段。过去十余年里，人们已成功的研发了多个基于酪氨酸激酶信号通路的全新癌症治疗药物，同时酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinases Inhibitors,TKIs）具有分子量小、口服有效和耐受性好的特点，已被批准用于多类肿瘤的治疗，如：肺癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌，以及胃肠道癌症和慢性白血病等。
IGF-1R的中文全称为胰岛素样生长因子1受体，是一个2型酪氨酸激酶跨膜受体，其与IR有近60％的同源性。它的基因定位于15q25-26，DNA全长约100kb，有21个外显因子。它含有约2674个氨基酸，其结构包括2个α亚基和2个β亚基，二者经二硫键连接。α亚基位于细胞外，有与配体结合的半胱氨酸区；β亚基可在受体被激活后将信号转导到胞内。
能够与IGF-lR结合的配体有两种，即IGF-1和IGF-2，它们与受体结合后可激活受体，并引发一系列的生物学效应。IGF-1和IGF-2与IGF-lR的α亚基结合后，可使β亚基自身磷酸化，激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（Akt）通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。其中，PI3K/Akt通路的激活能够促进肿瘤细胞的非停泊性生长（anchorage independent growth，AIG），与恶性肿瘤的转移密切相关。同时，MAPK通路可将信号传至核内，启动与细胞增殖有关的靶基因转录，发挥促进细胞增殖、浸润和转移的效应。在一些细胞中，IGF-IR可引起信号转导并使转录活化蛋白（STAT）激活因子磷酸化，抑制细胞增殖和凋亡。此外，IGF-lR的信号转导还可引起细胞的恶性化以及细胞粘附性的改变。
IGF-1R激活在细胞增殖方面有以下重要作用：（1）可促进有丝分裂；（2）是某些类型细胞转化表型建立和维持的前提及肿瘤发生所必备；（3）可减少肿瘤细胞凋亡。由此导致或加速肿瘤形成和进展。IGF-1R参与了肿瘤的发生发展,其过度表达可建立细胞转化表型,SV40T抗原或激活的ras或两者结合易使3T3细胞转化,而不能使IGF-1R基因破坏的缺陷细胞发生转化（Basrega R.Growth HomIGF Res,2000,10 Suppl A:S43）。许多临床及实验研究显示了IGF-1R在恶性转化中的重要作用,IGF-1R基因敲除的胎鼠中建立的成纤维细胞系（R-）不能被一些常见癌基因中的任何一种转化,包括SV40T抗原,激活的Ras和牛乳头瘤病毒E5蛋白。而重新介入有功能的受体,有会使R-对这些癌基因的恶性转化作用敏感（Morriohe A,De Angelis T,Baserga R.Viro,1995,69（9）:5300-5303）。IGF-1R的过表达产生一种配体依赖的转化表型,包括裸鼠中肿瘤的形成（Navarro M,Barenton B,Garandel V,et al.Endoctmology,1997,138（12）:5210-5219）。
肿瘤细胞的转移是一个非常复杂的过程,它涉及到肿瘤细胞间的解聚、移行、黏附、细胞外基质的降解和重塑等诸多环节。Dun等（Dunn SE,Ehrlich M,SharpN JH.Cancer Res,1998,58（15）:3353-3361）通过研究发现乳腺癌细胞的黏附、浸润和转移与IGF-1R有关,通过转染技术阻断转移性乳癌细胞株中IGF-1R活化后,这种转移性乳癌细胞株对胶原的黏附降低了88%，对胶原的侵入降低了75%；将这种细胞种植到乳房后,肺脏、肝脏和淋巴结等处转移灶的出现明显减少。Long等（Long L,Rubin R,Brodt P,et al.Exp Cell Res,1998,238:116-121）通过研究发现,在肺癌细胞中过度表达的IGF-1R能增加癌细胞的增殖活性,并增加其在肝癌细胞内浸润和克隆形成的能力。
近年来研究发现IGF-1R在恶性肿瘤细胞扩散和转移中的主要机制为：（1）上调肿瘤组织中血管内皮生长因子（VEGF）的表达,促进肿瘤血管的形成及肿瘤的生长、转移（Berm ont L,Lamielle F,Fauconnet S,et al.Int J Cancer,2000,85（1）:117）。（2）上调尿激酶型纤溶酶原活化因子（uPA）及金属蛋白酶（MMP）表达水平,促进细胞外基质（ECM）的降解、促进肿瘤细胞的转移（Dunn SE,Torres JV,Oh Js.Cancer Res,2001,61（4）:1367-1374）。（3）促进肿瘤细胞内钙黏蛋白、纤黏连蛋白、层黏连蛋白等黏附分子的合成,增加其对内皮、基底膜的黏附性,从而促进肿瘤细胞转移。
IGF-1R在恶性神经系统肿瘤、恶性黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤组织中呈高表达状态,其酪氨酸激酶活性也有所增强（Surmacz E.Oncogene,2003,22:6589-6597;Leroith D,Roberts CT.Cancer Lett,2003,195:127-137)。Jerome等（Jerome L,Shiry L.Semin Oncol,2004,31:54-63）研究表明,IGF-1R在乳腺癌中有高表达和高活性,IGF-1R介导乳腺正常或恶性的细胞有丝分裂等功能。周吉辉等（范子笼,杨冬华.癌症,2000,19（2）:150-155）报道应用RT-PCR技术证实胎肝内存在IGF-1RmRNA的表达,说明IGF-1R对胎肝的正常分化发育具有生理调节作用,而IGF-1R在胎肝及正常肝组织的表达均低于癌旁肝组织及肝癌组织,IGF-1R的过量表达（非基因突变）是配基依赖性细胞转化的基础,可能是引起肝细胞恶性转化的重要原因。子宫内膜腺癌中IGF-1R的表达,显著高于正常组和良性增生内膜,可能是IGF-1R通过与配体结合,并通过与下游底物分子（如IRS-1、MAPK等）的相互作用,通过与细胞癌基因（如:c-myc、c-m yb、c-src等）的协同表达（Brys M,Semezuk A.Gynecol Oncol,2004,98（1）:173-180）,促使胞内一系列蛋白发生磷酸化,进而诱导核内某些基因的表达,最终导致细胞癌变。BRCAI是一个抑癌基因,Qin等（Qin H,Sun Y,Benveniste EN.JBiol Chem,1999,274（41）:29130-29137）研究表明在一些细胞表面表现出抑制IGF-1R活性,提示BRCAI的活性可抑制IGF-1R表达,变异的BRCAI缺失转录活性,其抑IGF-1R的能力也减弱。Girnita等（Gimita L,Gimita A,Larsson O,et al.Proc Natl Acad Sci USA,2003,100（14）:8247-8252）发现p53基因通过Mdm2间接下调IGF-1R的表达,抑制肿瘤细胞生长,诱导肿瘤细胞的凋亡。以上均说明高表达的IGF-1R参与了恶性肿瘤的发生与发展。
目前针对IGF-1R酪氨酸激酶抑制剂有苯并吡唑类（WO2006080450、WO2003078402A1、WO2008/074749A1、JP4257389、JP2009108069A、WO2009/013126A1、FR2831537A1、WO2007056155A1、WO2003035065A1、WO2004063151A2、WO2008046802A1、CN200680024227.3、WO2008021369A2）、嘧啶（吡啶）并吡唑类（WO2007/009773A1、WO02076986、WO03080064A1、WO2007/068619A1、WO2007099166A1）、吡嗪（吡啶）并吡唑类（WO2008150799A1、WO2005037836A2、WO2005044270A1）、嘧啶并吡咯类（WO02092599A1、WO2004043962A1、WO200107275A1、WO2000017202A1、WO2009020990A1、WO2007115620A2）、吡唑并吡咯类（WO2007/009898A1、WO2007/138017A1、WO2007/068637A1、WO2007099171A2）、吡啶并吡咯类（WO2008060907A2、WO2005095399A2、WO2004098520A2、US20070129364、WO2009100282A1、US20070032512）、三嗪类（WO2009111531A1、WO2008131050A1、WO2007056170A2、WO2009015254A1、WO2008005956A2）、喹啉类（US05650415、WO2005087743A1、WO2007029107A1、WO2007029106A1）、吡唑类（WO2008086128A2）、噻唑类（WO2008079873A2、WO2008124757A1、WO2009011871A2）、吡咯类（WO03/035614A2、WO03/035615A2、WO03/035616A2、WO2005/009373A2、WO2005009957A1）、吲哚酮类（WO2000055159A2、WO2008145398A1、WO2004/014851A2、WO2000056710A1、WO2004/014300A2）、嘧啶类（WO2006021454A2、US20090149469、WO2006074057A2、WO2003018021A1、WO2007031745A1、WO2003048133A1）等。这些化合物全部被描述为用于治疗IGF-1R的酪氨酸激酶抑制剂。
发明内容
本发明涉及一类新型吡啶并吡唑类衍生物，它们表现出对蛋白激酶的活性具有调节作用，同时对肿瘤细胞的增殖具有抑制能力。此外，本发明还涉及公开化合物的制备方法及其中间体。
本发明提供了具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002410267900041
其中
L1和L2独立地是键、-S(O)n-、-O-、-NH-、C1-C10亚烷基或2-10元杂亚烷基，其中n选自0-2的整数；
R1、R2独立地选自C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基，其中，C3-C7环烷基、C3-C7元杂环烷基可选进一步被氧代，或C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基可选进一步被一个或多个选自-OH、-CF3、-COOH、氰基、卤素、R9-取代或未取代的C1-C10的烷基、R9-取代或未取代的C3-C7的环烷基、R9-取代或未取代的3-7元杂环烷基、R10-取代或未取代的C6-C10芳基、R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基、-L3-C(X1)R3、-L3-OR4、-L3-NR5R6或-L3-S(O)mR7的取代基所取代，其中
(a)L3是键、未取代的C1-C10亚烷基或未取代的2-10元杂亚烷基；
(b)X1选自=S、=O或=NR8，其中R8选自氢、R11-取代或未取代的C1-C10的烷基、R9-取代或未取代的2-10元杂烷基、R9-取代或未取代的C3-C7的环烷基、R9-取代或未取代的3-7元杂环烷基、R10-取代或未取代的C6-C10芳基、R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基；
(c)R3、R7独立地选自氢、R9-取代或未取代的C1-C10烷基、R9-取代或未取代的C3-C7环烷基、R9-取代或未取代的3-7元杂环烷基、R10-取代或未取代的芳基或R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基、-OR4或-NR5R6；
(d)R4、R5、R6独立地选自氢、R11-取代或未取代的C1-C10烷基、R9-取代或未取代的2-10元杂烷基、R9-取代或未取代的C3-C7环烷基、R9-取代或未取代的3-7元杂环烷基、R10-取代或未取代的C6-C10芳基或R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基，
其中R5和R6任选地与它们所连接的氮合在一起形成未取代的3-7元杂环烷基或未取代的C5-C10杂芳基；
(e)m选自0-2的整数；
(f)R9是氧代或选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、R11-取代或未取代的C1-C10烷基、R11-取代或未取代的2-10元杂烷基、R11-取代或未取代的C3-C7环烷基、R11-取代或未取代的3-7元杂环烷基、R12-取代或未取代的C6-C10芳基或R12-取代或未取代的C5-C10杂芳基；
(g)R10选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、R11-取代或未取代的C1-C10烷基、R11-取代或未取代的2-10元杂烷基、R11-取代或未取代的C3-C7环烷基、R11-取代或未取代的3-7元杂环烷基、R12-取代或未取代的C6-C10芳基或R12-取代或未取代的C5-C10杂芳基；
(h)R11是氧代或选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代的C1-C10烷基、未取代的2-10元杂烷基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的3-7元杂环烷基、未取代的C6-C10芳基芳基或未取代的C5-C10杂芳基；
(i)R12选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代的C1-C10烷基、未取代的2-10元杂烷基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的3-7元杂环烷基、未取代的C6-C10芳基或未取代的C5-C10杂芳基。
进一步，本发明提供的结构如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐中，
L1和L2进一步地是键。
本发明中的R1、R2进一步地可独立地选自苯基、五元杂芳基，其中，苯基、五元杂芳基可选进一步被一个或多个选自-OH、-CF3、-COOH、氰基、卤素、R9-取代或未取代的C1-C10的烷基、R9-取代或未取代的C3-C7的环烷基、R9-取代或未取代的3-7元杂环烷基、R10-取代或未取代的C6-C10芳基、R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基、-L3-C(X1)R3、-L3-OR4、-L3-NR5R6或-L3-S(O)mR7的取代基所取代，L3、X1、R3、R4、R5、R6、m、R7如上所定义；
R1再进一步地可选自苯基、吡唑基、呋喃基；
R2再进一步地可选自苯基；
其中，苯基、吡唑基、呋喃基可选进一步被一个或多个选自-OH、-CF3、-COOH、氰基、卤素、R9-取代或未取代的C1-C6的烷基、R9-取代或未取代的C3-C6的环烷基、R9-取代或未取代的3-6元杂环烷基、R10-取代或未取代的C6-C10芳基、R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基、-L3-C(X1)R3、-L3-OR4、-L3-NR5R6或-L3-S(O)mR7的取代基所取代，
其中
(a)L3是键、未取代的C1-C4亚烷基；
(b)X1选自=O；
(c)R3、R7独立地选自氢、R9-取代或未取代的C1-C6烷基、R9-取代或未取代的C3-C6环烷基、R9-取代或未取代的3-6元杂环烷基、R10-取代或未取代的芳基或R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基、-OR4或-NR5R6；
(d)R4、R5、R6独立地选自氢、R11-取代或未取代的C1-C6烷基、R9-取代或未取代的2-6元杂烷基、R9-取代或未取代的C3-C6环烷基、R9-取代或未取代的3-6元杂环烷基、R10-取代或未取代的C6-C10芳基或R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基，
其中R5和R6任选地与它们所连接的氮合在一起形成未取代的3-6元杂环烷基；
(e)m选自0-2的整数；
(f)R9是氧代或选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代的C1-C6烷基、未取代的2-6元杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3-6元杂环烷基、未取代的C6-C10芳基芳基或未取代的C5-C10杂芳基；
(g)R10选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代的C1-C6烷基、未取代的2-6元杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3-6元杂环烷基、未取代的C6-C10芳基或未取代的C5-C10杂芳基；
R1更进一步地可选自苯基、吡唑基、呋喃基，其中，苯基、吡唑基、呋喃基可选进一步被一个或多个选自卤素、R9-取代或未取代的C1-C6烷基或-L3-C(X1)R3的取代基所取代。
其中
(a)L3是键、未取代的C1-C4亚烷基；
(b)X1选自=O；
(c)R3独立地选自-NR5R6；
(d)R5、R6独立地选自氢、R9-取代或未取代的C1-C6烷基，或者R5和R6任选地与它们所连接的氮合在一起形成未取代的3-6元杂环烷基；
(e)R9选自未取代的3-6元杂环烷基；
R2更进一步地可选自苯基，其中，苯基可选进一步被一个或多个选自卤素、卤代甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基所取代；
R1更优选地选自苯基、吡唑基、呋喃基，其中，苯基、吡唑基、呋喃基可选进一步被一个或多个选自卤素、甲基、乙基、二甲胺基羰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、3-吗啉丙基、N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基羰基所取代；
R2更优选地选自苯基，其中，苯基可选进一步被一个或多个选自卤素、卤代甲基、苯氧基所取代；
本发明中的“可选进一步被……基团所取代”是指前面所指的各基团可以“被……基团所取代”，也可以不“被……基团所取代”。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
本发明通式（I）所示的化合物优选化合物包括，但不限于：
Figure BDA00002410267900081
Figure BDA00002410267900091
本发明化合物的合成方法
本发明通式（I’）表示的化合物或其盐主要通过路线A来合成：
Figure BDA00002410267900092
其中，R1、R2如前所述，5-溴-3-碘-1H-吡唑[3,4-b]吡啶与对甲苯磺酰氯反应生成式（I-a），式（I-a）与3-氨基苯硼酸进行偶联得到式（I-b），式（I-b）与R2-NCO反应生成式（I-c），式（I-c）与R1-B(OH)2或R1取代的硼酸频哪醇酯偶联生成式（I-d），式（I-d）在碱性条件下脱Ts得到式（I’）类化合物。
所选的偶联催化剂包括（但不限于）二（三苯基膦）二氯化钯、四三苯基膦钯、醋酸钯、(dppf)PdCl2等，优选四三苯基膦钯。
本发明涉及的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐,可应用于制备用于治疗有机体中蛋白激酶相关疾病的药物。
作为优选，所述蛋白激酶相关疾病选自血管内皮生长因子受体相关的疾病、表皮生长因子受体相关的疾病、血小板衍生生长因子受体相关的疾病、胰岛素样生长因子受体相关的疾病或胎肝激酶相关的疾病。
作为优选，所述蛋白激酶相关疾病选自鳞状细胞癌、星形细胞癌、卡波济氏肉瘤、成胶质细胞癌、肺癌、膀胱癌、头和颈癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、泌尿生殖道癌、胰腺癌或胃肠癌。
作为优选，所述蛋白激酶相关疾病选自糖尿病、过度增殖性疾病、血管发生、炎性疾病、免疫性疾病或心血管疾病。
定义
本文所用的缩写词具有其化学和生物学领域的常规含义。
除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：
术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指直链(即不分支)或支链或环状的烃基或其组合，它们可以是完全饱和、单或多不饱和的，并且可包括具有指定的碳原子数(即C1-C10是指1至10个碳)的二价和多价基团。饱和烃基的实例包括但不限于如下基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烃基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烃基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙块基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和高级的同系物和异构体。
术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自烷基的二价基团，例如，不限于-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH2C=CCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2。在本发明中，烃基(或亚烃基)通常具有1-24个碳原子，具有10个或更少碳原子的基因是优选的。“低级烃基”或“低级亚烃基”是短链烃基或亚烃基，通常具有8个或更少的碳原子。
术语“杂烷基”本身或与另一个术语相组合是指稳定的直链或支链或环状烃基或其组合，它们由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子所组成，其中氮、磷和硫原子可任选地被氧化并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可位于杂烷基的任何内部位置或位于该烷基与分子的其余部分相连接的位置。其实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3，-CH=CH-N(CH3)-CH3，O-CH3，-O-CH2-CH3和-CN。最多可以有两个或三个连续的杂原子，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，例如，不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子还可以在链末端的任一端或两端（例如，亚烷基氧代、亚烷基二氧代、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等）。对于亚烷基和杂亚烷基连接基而言，连接基结构式的书写方向对于连接基的方向没有任何暗示。例如式-C(O)OR'-同时表示-C(O)OR'-和-R'OC(O)-如上所述，本文所用的杂烷基包括通过杂原子与分子的其余部分相连接的那些基团，例如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R"、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。当在提到“杂烷基”之后又提到具体的杂烷基诸如-NR'R″等时，应当理解术语杂烷基和-NR'R″并不是重复的或互相排斥的。相反，列举具体的杂烷基是为了增加清楚性。因此，在本文中，术语“杂烷基”不应该解释为不包括具体的杂烷基诸如-NR'R"等。
术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语的组合分别代表“烷基”和“环烷基”的环状形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可位于杂环与分子的其余部分相连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。术语“亚环烷基”和“亚杂环烷基”分别是指环烷基和杂环烷基的二价衍生物。
术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语诸如“卤代烷基”包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
术语“芳基”是指多不饱和的芳香族的烃取代基，它们可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(优选1-3个环)。术语“杂芳基”是指含有1-4个（在多环的情况中，是指在每一个单独的环中）选自N、O和S的杂原子的芳基（或环），其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过碳或杂原子连接到分子的其余部分上。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。所有上述芳基和杂芳基环的取代基均可选自以下所述的可接受的取代基。术语“亚芳基”和“亚杂芳基”分别是指芳基和杂芳基的二价基团。
在杂烷基、杂环烷基或杂芳基包括成员的具体数目（例如“3-7元”）的情况下，术语“成员”是指碳或杂原子。
本文所用的术语“氧代”是指与碳原子通过双键结合的氧。
所有的上述术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”和“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”及其二价基团衍生物)均包括所述基团的取代和未取代的形式。下面提供各种类型基团的优选取代基。
烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基一价和二价衍生物基团（包括通常被称作亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基）的取代基可以是一个或多个选自但不限于下列的基团：-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R"、-SR'，卤素、-SiR'R"R″′、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R″′、-NR"C(O)OR'、-NR-C(NR'R")=NR'"、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-CN和-NO2，其数量范围为0至(2m'+1)，其中m'是所述基团中碳原子的总数。R'、R″、R'"和R″"均优选独立地是指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。当本发明化合物包括一个以上的R基团、例如当存在一个以上的这些基因时，所有的R基团均独立地选自R'、R"、R″′和R″"基因。当R'和R″与相同氮原子相连接时，它们可与氮原子合在一起形成4-、5-、6-或7-元的环。例如，-NR'R"还包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从取代基的以上讨论来看，本领域技术人员将会理解，术语“烷基”包括与氢基团之外的基团相结合的碳原子，例如卤代烷基（例如-CF3和-CH2CF3）和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与以上关于烷基所述的取代基相类似，芳基和杂芳基(及其二价衍生物)的示例性取代基是多种多样的并且选自例如：卤素、-OR'、-NR'R"、-SR'、卤素、-SiR'R"R'"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR′R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R″′、-NR"C(O)OR'、-NR-C(NR'R"R″′)＝NR″″、-NR-C(NR'R")=NR'"、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-CN和-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷基氧代和氟代(C1-C4)烷基，其数量范围为零至芳环系上开放价键的总数；并且其中R'、R"、R"和R""优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本发明化合物包括一个以主的R基团、例如当存在一个以上的这些基团时，所有的R基团均独立地选自R'、R″、R'"和R″″基团。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如（但不限于）盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如（但不限于）乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
具体实施方式
给出下列制备例和实施例，使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被解释为限制本发明的范围，仅仅是其例证和代表。
合成实施例
实施例1：1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-c-1）
Figure BDA00002410267900141
步骤1
2.00g（6.17mmol）5-溴-3-碘-1H-吡唑[3,4-b]吡啶溶于25mL二氯甲烷中，加入1.41g（7.4mmol）对甲苯磺酰氯，1g50%NaOH水溶液，再加入10mL水，0.1g（0.31mmol）四丁基溴化铵，室温反应24小时后，倒入水中，分液，水相再用二氯甲烷萃取一次后，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入100~200目硅胶制砂，柱层析，经石油醚：乙酸乙酯=1：1洗脱得到2.55g（86%）的5-溴-3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶（I-a），为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d,1H,-ArH),8.37(d,1H,-ArH),7.94(d,2H,2×-ArH),7.46(d,2H,2×-ArH),2.36(s,3H,-CH3);
ESI-MS:477.8[M+H]+.
步骤2
向2.55g（5.33mmol）5-溴-3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶（I-a），1g（6.45mmol）3-氨基苯硼酸一水合物，0.44g（0.54mmol）(dppf)PdCl2的混合物中加入120mL乙腈，15mL 2M.Na2CO3水溶液,升温至80℃反应18小时，浓缩除去乙腈，残留物加入适量水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入100~200目硅胶制砂，柱层析，经石油醚：乙酸乙酯=2:1洗脱，得到0.4g（17%）3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯胺（I-b），为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(d,1H,-ArH),8.79(d,1H,-ArH),7.95(d,2H,2×-ArH),7.44(d,2H,2×-ArH),7.14~7.24(m,3H,3×-ArH),6.75(d,1H,-ArH),5.39(s,2H,-NH2),2.34(s,3H,-CH3);
ESI-MS:443.0[M+H]+,464.9[M+Na]+.
步骤3
0.37g（0.83mmol）3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯胺（I-b）溶于10ml四氢呋喃中，加入0.23mL（1.27mmol）2-苯氧基苯异氰酸酯，室温反应16小时，加入100~200目硅胶，浓缩制砂，柱层析得0.42g（75%）标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s,1H,-NH-),8.91(d,1H,-ArH),8.87(d,1H,-ArH),8.54(s,1H,-NH-),8.33(d,1H,-ArH),8.04(s,1H,-ArH),7.97(d,2H,2×-ArH),7.70(d,1H,-ArH),7.67(d,1H,-ArH),7.42~7.51(m,5H,5×-ArH),7.13~7.20(m,2H,2×-ArH),7.09(d,2H,2×-ArH),6.99(t,1H,-ArH),6.88(d,1H,-ArH),2.34(s,3H,-CH3);
ESI-MS:654.0[M+H]+,677.9[M+Na]+.
实施例2：N,N-二甲基-3-(3-(3-(3-(2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺（I-1）
Figure BDA00002410267900151
步骤1
向30mg（0.045mmol）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-c-1），10mg（0.052mmol）3-(二甲氨基甲酰基)苯硼酸，3mg（4.27μmol）二(三苯基膦)二氯化钯的混合物中加入5ml DMF（N,N-二甲基甲酰胺，下同），0.1ml 2M.Na2CO3水溶液，120℃反应0.5小时，浓缩除去DMF，残留物加入适量水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入100~200目硅胶，浓缩制砂，柱层析，经二氯甲烷：甲醇=100：1洗脱得30mg（91%）N,N-二甲基-3-(3-(3-(3-(2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺（I-d-1），为白色固体。
ESI-MS:723.0[M+H]+.
步骤2
30mg（0.042mmol）N,N-二甲基-3-(3-(3-(3-(2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺（I-d-1）溶于2ml甲醇中，加入0.1ml2M.NaOH水溶液，50℃反应0.5小时，加入100~200目硅胶，浓缩制砂，柱层析，经二氯甲烷：甲醇=50：1洗脱得9mg（38%）的标题化合物（I-1），为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.90(s,1H,-NH-),9.45(s,1H,-NH-),8.91(s,1H,-ArH),8.74(s,1H,-ArH),8.47(s,1H,-NH-),8.33(d,1H,-ArH),8.27(s,1H,-ArH),7.92(d,1H,-ArH),7.84(brs,1H,-ArH),7.73(s,1H,-ArH),7.59(t,1H,-ArH),7.40~7.46(m,5H,5×-ArH),7.12~7.18(m,2H,2×-ArH),7.07(d,2H,2×-ArH),6.97(t,1H,-ArH),6.86(d,1H,-ArH),3.00(d,6H,-(CH3)2);
ESI-MS:569.2[M+H]+,591.1[M+Na]+;567.2[M-H]-.
实施例3：1-(3-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-2）
Figure BDA00002410267900171
步骤1
使用实施例3，步骤1的方法，30mg（0.045mmol）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-c-1）与8mg（0.055mmol）4-氟苯硼酸反应得到18mg（60%）的1-(3-(5-(4-氟苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-d-2），为白色固体。
步骤2
使用实施例3，步骤2的方法，18mg（0.027mmol）1-(3-(5-(4-氟苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-d-2）反应得11mg（79%）标题化合物（I-2），为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.88(s,1H,-NH-),9.44(s,1H,-NH-),8.87(s,1H,-ArH),8.71(s,1H,-ArH),8.48(s,1H,-NH-),8.34(d,1H,-ArH),8.28(s,1H,-ArH),7.89(t,2H,2×-ArH),7.72(brs,1H,-ArH),7.33~7.46(m,6H,6×-ArH),7.12~7.18(m,2H,2×-ArH),7.07(d,2H,2×-ArH),6.98(t,1H,-ArH),6.86(d,1H,-ArH);
ESI-MS:516.1[M+H]+,514.2[M-H]-.
实施例4：1-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-3）
Figure BDA00002410267900172
步骤1
使用实施例3，步骤1的方法，30mg（0.046mmol）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-c-1）与12mg（0.055mmol）1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯反应得到35mg（87%）的1-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-d-3），为白色固体。
步骤2
使用实施例3，步骤2的方法，35mg（0.053mmol）1-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-d-3）反应得20mg（75%）的标题化合物（I-3），为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.75(s,1H,-NH-),9.45(s,1H,-NH-),8.85(d,1H,-ArH),8.63(s,1H,-ArH),8.49(s,1H,-NH-),8.35(d,1H,-ArH),8.30(s,1H,-ArH),8.25(s,1H,-ArH),8.05(s,1H,-ArH),7.69(d,1H,-ArH),7.41~7.46(m,4H,4×-ArH),7.11~7.18(m,2H,2×-ArH),7.08(d,2H,2×-ArH),6.98(t,1H,-ArH),6.87(d,1H,-ArH),3.90(s,3H,-CH3);
ESI-MS:502.3[M+H]+.
实施例5：1-(3-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-4）
Figure BDA00002410267900181
步骤1
使用实施例3，步骤1的方法，30mg（0.046mmol）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-c-1）与12mg（0.055mmol）1-乙基吡唑-4-硼酸频哪醇酯反应得23mg(75%)1-(3-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-d-4），为白色固体。
步骤2
使用实施例3，步骤2的方法，23mg（0.034mmol）1-(3-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-d-4）反应得16mg（90%）的标题化合物（I-4），为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.81(s,1H,-NH-),9.50(s,1H,-NH-),8.88(s,1H,-ArH),8.66(s,1H,-ArH),8.55(s,1H,-NH-),8.40(s,1H,-ArH),8.37(d,1H,-ArH),8.25(s,1H,-ArH),8.09(s,1H,-ArH),7.70(bs,1H,-ArH),7.42~7.47(m,4H,4×-ArH),7.12~7.20(m,2H,2×-ArH),7.09(d,2H,2×-ArH),6.99(t,1H,-ArH),6.88(d,1H,-ArH),4.21(q,2H,-CH2-),1.45(t,3H,-CH3);
ESI-MS:516.2[M+H]+.
实施例6：N,N-二甲基-4-(3-(3-(3-(2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺（I-5）
Figure BDA00002410267900191
步骤1
使用实施例3，步骤1的方法，32mg（0.05mmol）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-c-1）与11.6mg（0.06mmol）4-(二甲氨基甲酰基)苯硼酸反应得29mg（80%）N,N-二甲基-4-(3-(3-(3-(2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺（I-d-5），为白色固体。
步骤2
使用实施例3，步骤2的方法，29mg（0.04mmol）N,N-二甲基-4-(3-(3-(3-(2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺（I-d-5）反应得16mg（70%）的标题化合物（I-5），为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.97(s,1H,-NH-),9.49(s,1H,-NH-),8.95(d,1H,-ArH),8.80(d,1H,-ArH),8.53(s,1H,-NH-),8.36(dd,1H,-ArH),8.31(s,1H,-ArH),7.94(d,2H,2×-ArH),7.73~7.76(m,1H,2×-ArH),7.57(d,2H,2×-ArH),7.40~7.49(m,4H,4×-ArH),7.11~7.19(m,2H,2×-ArH),7.08(d,2H,2×-ArH),7.00(t,1H,-ArH),6.84(d,1H,-ArH),3.03(d,6H,-(CH3)2);
ESI-MS:569.2[M+H]+.
实施例7:1-(3-(5-(1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-6）
步骤1
100mg（0.52mmol）吡唑-4-硼酸频那醇酯溶于3mL DMF，加入101mg（0.62mmol）4-(3-氯丙基)吗啉，92mg（0.28mmol）碳酸铯，升温至80℃反应4小时，浓缩除去DMF，残留物加入适量水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入100~200目硅胶，浓缩制砂，柱层析，经二氯甲烷：甲醇=25：1洗脱得14mg（8%）1-(3-吗啉丙基)吡唑-4-硼酸频那醇酯（I-6c），为白色固体。
ESI-MS:322.2[M+H]+.
步骤2
使用实施例3，步骤1的方法，24mg（0.036mmol）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-c-1）与14mg（0.044mmol）1-(3-吗啉丙基)吡唑-4-硼酸频那醇酯（I-6c）反应得16mg（57%）1-(3-(5-(1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-d-6），为白色固体。
ESI-MS:768.9[M+H]+,767[M-H]-.
步骤3
使用实施例3，步骤2的方法，16mg（0.021mmol）1-(3-(5-(1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-d-6）反应得10mg（78%）的标题化合物（I-6），为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.81(s,1H,-NH-),9.51(s,1H,-NH-),8.88(d,1H,-ArH),8.66(s,1H,-ArH),8.54(s,1H,-NH-),8.39(s,1H,-ArH),8.37(d,1H,-ArH),8.27(s,1H,-ArH),8.10(s,1H,-ArH),7.70(s,1H,-ArH),7.42~7.47(m,4H,4×-ArH),7.12~7.20(m,2H,2×-ArH),7.09(d,2H,2×-ArH),6.99(t,1H,-ArH),6.88(d,1H,-ArH),4.20(t,2H,-CH2-),3.58(s,4H,-CH2OCH2-),2.35(s,4H,-CH 2 CH2OCH2 CH 2 -),2.30(s,2H,-CH2-),2.01(t,2H,-CH2-);
ESI-MS:615.2[M+H]+.
实施例8:1-(3-(5-(呋喃-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-7）
Figure BDA00002410267900211
步骤1
使用实施例3，步骤1的方法，20mg（0.03mmol）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-c-1）与4mg（0.036mmol）呋喃-3-硼酸反应得23mg（78%）1-(3-(5-(呋喃-3-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-d-7），为白色固体。
步骤2
使用实施例3，步骤2的方法，23mg（0.036mmol）1-(3-(5-(呋喃-3-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-d-7）反应得16mg（92%）的标题化合物（I-7），为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.87(s,1H,-NH-),9.49(s,1H,-NH-),8.93(s,1H,-ArH),8.71(s,1H,-ArH),8.54(s,1H,-NH-),8.40(s,1H,-ArH),8.37(d,1H,-ArH),8.27(s,1H,-ArH),7.85(s,1H,-ArH),7.71(brs,1H,-ArH),7.42~7.48(m,4H,4×-ArH),7.23(s,1H,-ArH),7.18(q,2H,2×-ArH),7.09(d,2H,2×-ArH),6.99(t,1H,-ArH),6.88(d,1H,-ArH);
ESI-MS:488.1[M+H]+,486.1[M-H]-.
实施例9：N,N-二甲基-3-(3-(3-(3-(3-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺（I-8）
Figure BDA00002410267900221
步骤1
使用实施例1，步骤3的方法，35mg（0.079mmol）3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯胺（I-b）与25mg（0.12mmol）3-苯氧基苯异氰酸酯反应得42mg（81%）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(3-苯氧基苯基)脲（I-c-2），为白色固体。
ESI-MS:654.0[M+H]+.
步骤2
使用实施例3，步骤1的方法，42mg（0.06mmol）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(3-苯氧基苯基)脲（I-c-2）与3-(二甲氨基甲酰基)苯硼酸反应得51mg的N,N-二甲基-3-(3-(3-(3-(3-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺（I-d-8）粗品，为白色固体。
步骤3
使用实施例3，步骤2的方法，46mg N,N-二甲基-3-(3-(3-(3-(3-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺（I-d-8）粗品反应得8.8mg（24%，步骤2和3的总收率）的标题化合物（I-8），为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.89(s,1H,-NH-),8.91(d,1H,-ArH),8.86(s,1H,-NH-),8.83(s,1H,-NH-),8.74(s,1H,-ArH),8.22(s,1H,-ArH),7.91(d,1H,-ArH),7.84(s,1H,-ArH),7.74(d,1H,-ArH),7.57(t,1H,-ArH),7.38~7.49(m,5H,5×-ArH),7.29(m,2H,2×-ArH),7.13~7.19(m,2H,2×-ArH),7.05(d,2H,2×-ArH),6.63(d,1H,-ArH),3.00(d,6H,(-CH3)2);
ESI-MS:569.1[M+H]+,567.1[M-H]-.
实施例10:1-(3-氯苯基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)脲（I-9）
Figure BDA00002410267900231
步骤1
使用实施例1，步骤3的方法，30mg（0.067mmol）3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯胺（I-b）与12μl（0.1mmol）间氯苯异氰酸酯反应得31mg（77%）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(3-氯苯基)脲（I-c-3），为白色固体。
ESI-MS:593.8[M-H]-.
步骤2
使用实施例3，步骤1的方法，31mg（0.052mmol）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(3-氯苯基)脲（I-c-3）与13mg（0.063mmol）1-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯反应得26mg（84%）1-(3-氯苯基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)脲（I-d-9），为白色固体。
ESI-MS:619.9[M+Na]+,596.0[M-H]-.
步骤3
使用实施例3，步骤2的方法，26mg（0.044mmol）1-(3-氯苯基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)脲（I-d-9）反应得14mg（73%）的标题化合物（I-9），为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.81(s,1H,-NH-),9.01(s,1H,-NH-),8.98(s,1H,-NH-),8.87(s,1H,-ArH),8.65(s,1H,-ArH),8.33(s,1H,-ArH),8.23(s,1H,-ArH),8.08(s,1H,-ArH),7.76(s,1H,-ArH),7.73(d,1H,-ArH),7.55(d,1H,-ArH),7.47(t,1H,-ArH),7.34(d,2H,2×-ArH),7.05(d,1H,-ArH),3.92(s,3H,-CH3);
ESI-MS:444.1[M+H]+.
实施例11：1-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)脲（I-10）
Figure BDA00002410267900241
步骤1
使用实施例1，步骤3的方法，30mg（0.067mmol）3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯胺（I-b）与12μl（0.1mmol）2,4-二氟苯异氰酸酯反应得14.5mg（35%）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲（I-c-4），为白色固体。
ESI-MS:598.0[M+H]+.
步骤2
使用实施例3，步骤1的方法，38mg（0.064mmol）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲（I-c-4）与16mg（0.076mmol）1-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯反应得19mg（50%）1-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)脲（I-d-10），为白色固体。
ESI-MS:622.0[M+Na]+,598[M-H]-.
步骤3
使用实施例3，步骤2的方法，19mg（0.032mmol）1-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)脲（I-d-10）反应得10mg（71%）的标题化合物（I-10），为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.81(s,1H,-NH-),9.22(s,1H,-NH-),8.87(d,1H,-ArH),8.65(s,1H,-ArH),8.58(s,1H,-NH-),8.33(s,1H,-ArH),8.24(s,1H,-ArH),8.11~8.17(m,1H,-ArH),8.07(s,1H,-ArH),7.73(d,1H,-ArH),7.49(s,1H,-ArH),7.47(m,1H,-ArH),7.34(t,1H,-ArH),7.08(t,1H,-ArH),3.91(s,3H,-CH3);
ESI-MS:446.1[M+H]+.
实施例12:1-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-三氟甲基苯基)脲(I-11）
Figure BDA00002410267900251
步骤1
使用实施例1，步骤3的方法，61mg（0.14mmol）3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯胺（I-b）与31μl（0.21mmol）2-三氟甲基苯异氰酸酯反应得46mg（53%）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-三氟甲基苯基)脲（I-c-5），为白色固体。
步骤2
使用实施例3，步骤1的方法，60mg（0.09mmol）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-三氟甲基苯基)脲（I-c-5）与24mg（0.11mmol）1-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯反应得49mg（81%）1-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-三氟甲基苯基)脲（I-d-11），为白色固体。
步骤3
使用实施例3，步骤2的方法，60mg（0.09mmol）1-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-三氟甲基苯基)脲（I-d-11）反应得30mg（66%）的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.82(s,1H,-NH-),9.60(s,1H,-NH-),8.87(s,1H,-ArH),8.66(s,1H,-ArH),8.34(s,1H,-ArH),8.27(s,1H,-ArH),8.16(s,1H,-NH-),8.07(s,1H,-ArH),8.04(d,1H,-ArH),7.65~7.75(m,3H,3×-ArH),7.47~7.53(m,2H,2×-ArH),7.31(t,1H,-ArH),3.91(s,3H,-CH3);
ESI-MS:478.0[M+H]+.
实施例13：1-(2-苯氧基苯基)-3-(3-(5-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)脲（I-12）
Figure BDA00002410267900261
步骤1
20mg（0.12mmol）4-羧基苯硼酸溶于2mL DMF，加入20μL（0.24mmol）吡咯烷，46mg（0.12mmol）HATU，室温反应18小时，浓缩除去DMF，残留物加入适量水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入100~200目硅胶，浓缩制砂，柱层析，经二氯甲烷：甲醇=10：1洗脱，得21mg（80%）4-(吡咯烷-1-羰基)苯硼酸（I-12c）。
步骤2
使用实施例3，步骤1的方法，115mg（0.17mmol）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-c-1）与46mg（0.21mmol）4-(吡咯烷-1-羰基)苯硼酸（I-12c）反应得22mg（15%）1-(2-苯氧基苯基)-3-(3-(5-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)脲（I-d-12），为白色固体。
步骤3
使用实施例3，步骤2的方法，22mg（0.029mmol）1-(2-苯氧基苯基)-3-(3-(5-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)脲（I-d-12）反应得10mg（57%）标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.91(s,1H,-NH-),9.45(s,1H,-NH-),8.94(d,1H,-ArH),8.79(d,1H,-ArH),8.49(s,1H,-NH-),8.35(dd,1H,-ArH),8.31(s,1H,-ArH),7.92(dd,2H,2×-ArH),7.72~7.74(m,1H,-ArH),7.67(dd,2H,2×-ArH),7.40~7.46(m,4H,4×-ArH),7.11~7.18(m,2H,2×-ArH),7.07(d,2H,2×-ArH),6.99(ddd,1H,J=1.55,-ArH),6.86(dd,1H,-ArH),3.45~3.52(m,4H,-CH 2 CH2CH2 CH 2 -),1.84~1.91(m,4H,-CH2 CH 2 CH 2 CH2-);
ESI-MS:593.3[M-H]-.
实施例14：1-(2-苯氧基苯基)-3-(3-(5-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)脲（I-13）
步骤1
50mg（0.3mmol）4-羧基苯硼酸与35μL（0.6mmol）哌啶反应得66mg（94%）的4-(哌啶-1-羰基)苯硼酸（I-13c）。
步骤2
使用实施例3，步骤1的方法，96mg（0.15mmol）的1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-c-1）与41mg（0.17mmol）的4-(哌啶-1-羰基)苯硼酸（I-13c）反应得18mg（16%）的1-(2-苯氧基苯基)-3-(3-(5-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)脲（I-d-13），为白色固体。
步骤3
使用实施例3，步骤2的方法，18mg（0.023mmol）1-(2-苯氧基苯基)-3-(3-(5-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)脲（I-d-13）反应得9mg（60%）的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.90(s,1H,-NH-),9.45(s,1H,-NH-),8.93(d,1H,-ArH),8.79(d,1H,-ArH),8.48(s,1H,-NH-),8.35(dd,1H,-ArH),8.30(s,1H,-ArH),7.93(d,2H,2×-ArH),7.72~7.74(m,1H,-ArH),7.52(d,2H,2×-ArH),7.46(t,2H,2×-ArH),7.42(t,2H,2×-ArH),7.11~7.18(m,2H,2×-ArH),7.08(d,2H,2×-ArH),6.98(t,1H,-ArH),6.86(dd,1H,-ArH),3.32~3.58(m,4H,-CH 2 CH2CH2CH2 CH 2 -),1.64(bs,2H,-CH2CH2 CH 2 CH2CH2-),1.54(bs,4H,-CH2 CH 2 CH2 CH 2 CH2-);
ESI-MS:609.4[M+H]+.
实施例15：3-(3-(3-(3-(2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺(II-1)
Figure BDA00002410267900281
步骤1
使用实施例3，步骤1的方法，30mg（0.046mmol）1-(3-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲（I-c-1）与10mg（0.055mmol）反应得45mg（83%）3-(3-(3-(3-(2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯（II-a-1），为白色固体。
ESI-MS:708[M-H]-.
步骤2
使用实施例3，步骤2的方法，25mg（0.035mmol）3-(3-(3-(3-(2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯（II-a-1）反应得12mg（63%）的3-(3-(3-(3-(2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酸（II-b-1），为淡黄色固体。
ESI-MS:540.0[M-H]-.
步骤3
12mg（0.022mmol）3-(3-(3-(3-(2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酸（II-b-1）溶于2mL DMF,加入4μL（0.033mmol）1-(2-氨基乙基)吡咯烷，6μL（0.044mmol）三乙胺，10mg（0.026mmol）HATU，室温反应17小时，浓缩除去DMF,残留物加入适量水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入100~200目硅胶，浓缩制砂，柱层析，经二氯甲烷：甲醇=20：1得6.5mg（25%）标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.98(s,1H,-NH-),9.51(s,1H,-NH-),8.98(d,1H,-ArH),8.79(d,1H,-ArH),8.67(t,1H,-NH-),8.52(s,1H,-NH-),8.35(dd,1H,-ArH),8.29(d,2H,2×-ArH),8.03(d,1H,-ArH),7.92(d,1H,-ArH),7.73(t,1H,-ArH),7.63(t,1H,-ArH),7.41~7.48(m,4H,4×-ArH),7.12~7.19(m,2H,2×-ArH),7.08(d,2H,2×-ArH),6.98(t,1H,-ArH),6.87(dd,1H,-ArH),3.46(d,2H,-CH2 CH 2 NHCO-),2.70(brs，2H，-CH 2 CH2NHCO-)，2.60(brs,4H，-CH 2 CH2CH2 CH 2 -)，1.71(m，4H，-CH2 CH 2 CH 2 CH2-);
ESI-MS:638.2[M+H]+,636.2[M-H]-.
生物学实施例
采用下列试验甄别具有最佳程度的所需活性的那些化合物。
实施例16：体外生化水平抑制蛋白激酶（PK）活性实验
材料与方法：IGF1R、Flt-3、VEGFR-2、PDGFR-β和c-Kit激酶，来源于millipore或Invitrogen；HTRF KinEASE TK kit（Cisbio公司）；384孔板（Greiner公司）；ATP（sigma公司），MgCl2（sigma）公司；PHERAstar FS多功能酶标仪（BMG公司）；低速离心机（StaiteXiangyi公司）；恒温箱（Binder公司）。
化合物溶解及保存：视溶解性用DMSO将受试化合物配置成0.5-10mmol/L的母液，分装后-20℃保存；
化合物工作液的配制：测试前将分装的化合物从冰箱取出，用纯DMSO稀释到50×所需浓度；然后用去离子水将化合物稀释至4×所需浓度；
1.33×Enzymatic buffer的配制：将5×Enzymatic buffer来源于（HTRF kit）用去离子水稀释到1.33×，并且加入1.33×终浓度的相应成分：1.33mmol/L DTT和1.33mmol/L MgCl2；
激酶工作液的配制：用1.33×Enzymatic buffer将IGF1R稀释到2×所需终浓度0.04ng/μL；
底物工作液的配制：用1.33×Enzymatic buffer将substrate-biotin（来源于HTRFkit）和ATP（10mM）稀释为4×所需终浓度的混合液；
检测工作液的配制：用HTRF detection buffer将16.67μmol/L的Streptavidin-XL665稀释到4×所需终浓度，然后与等体积的Antibody-Cryptate混合（均来源于HTRF kit）。
酶反应步骤：向低体积384微孔板的每个孔中加入4μL的激酶工作液，同时加入4μL的1.33×Enzymatic buffer作为阴性对照（Negative）；向孔加入2μl的化合物工作液，同时加入2μL的8%DMSO水溶液作为零化合物浓度对照（即阳性对照，Positive）；于25℃（或30℃）孵育5-10min；向孔中加入2μL底物工作液启动酶反应，于25℃（或30℃）振荡反应15-60min。
HTRF试剂检测步骤：向孔加入8μL的检测工作液终止反应；25℃反应1h；
HTRF信号的读取：采用PHERAstar FS读数检测信号，仪器相应设置如下：
Integration delay(lag time)50μs
Integration time 400μs
Number of flashes 200
对于每孔读出的原始数据，比值=665nm/620nm；
抑制率的计算：
C50值的计算：以化合物浓度的对数为横坐标，抑制率为纵坐标，在GraphPadPrism 5中，拟合非线性曲线：log(inhibitor)vs.response--Variable slope，求出酶活抑制率为50％时的待测化合物浓度即IC50。
实验结果：IGF1R激酶活性半数抑制浓度（IC50nM）
本发明提供结构如式Ⅰ及式II所示化合物对IGF-1R激酶活性的半数抑制浓度（IC50）见表1：
表1化合物对IGF-1R激酶活性的半数抑制浓度（IC50）
  化合物   I-1   I-2   I-3   I-4   I-5   I-6   I-7  I-8   I-9   I-10
  活性强度   +++   ++   +++   +++   +++   +++   +++  ++   ++   ++
  化合物   I-11   I-12   I-13   II-1
  活性强度   ++   +++   +++   +++
IC50<500nM+++;500-5000nM++;>5000nM+。
实施例17:本发明提供的化合物抑制肿瘤细胞增殖的测定方法（MTT法）
试剂和仪器：
RPMI 1640培养基（RPMI 1640+10%胎牛血清+HEPES 3.5g/L+NaHCO32.2g/L+青霉素0.13g/L+链霉素0.15g/L）；
高糖DMEM培养基（DMEM+10%小牛血清+HEPES 3.5g/L+NaHCO32.2g/L+青霉素0.13g/L+链霉素0.15g/L）；
MC COYS 5-A培养基（MC COYS 5-A+10%胎牛血清+HEPES 3.5g/L+NaHCO3 2.2g/L+青霉素0.13g/L+链霉素0.15g/L）；
胰蛋白酶；MTT（美国Amresco公司产品）；酶标仪（TECAN infinite M200）
人多发性骨髓瘤细胞株（RPMI-8226）；用含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基，于37℃，5%CO2的培养箱中培养；
人横纹肌肉瘤细胞株（A673）；用10%胎牛血清的DMEM培养基，于37℃，5%CO2的培养箱中培养；
人结肠癌细胞株（HT29）用10%胎牛血清的MC COYS 5-A培养基，于37℃，5%CO2的培养箱中培养。
接种：取处于指数生长期，状态良好的细胞一瓶，加入适量胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，用含10%小牛血清的RPMI1640（或DMEM或5A）培养液配成细胞悬液，计数，用完全培养基以贴壁细胞5000cell/well、贴壁细胞10000cell/well密度接入96孔板中；
培养：将培养板转入恒温CO2培养箱中，在37℃，5%CO2及饱和湿度条件下培养24小时。24h后，换无血清培养基，向细胞中加入梯度稀释的化合物，使终浓度为10000nM起，3倍稀释8个浓度，3复孔，药物作用30min后加入刺激因子IGF1(10ng/ml)，每组设3个平行孔，培养72小时。
染色：将MTS加入96孔板中，加入量为实验体系的1/10，置于培养箱中孵育4小时，测定：酶标仪设定波长为490nm，测定96孔板每孔吸光值，记录结果并计算细胞生长抑制率，以判断受试药物的抗肿瘤活性。
细胞生长抑制率以及IC50的计算：
Figure BDA00002410267900321
同时根据各浓度的生长抑制率，采用以化合物浓度的对数同Logit线性回归，
求出抑制生长率为50％时的待测化合物浓度即IC50，取三次平均值。
试验结果：本发明实施例2至14中制备的化合物对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，经统计分析，效果显著（P<0.05），其IC50均在10-5mol/L以下。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.结构如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002410267800011
其中
L1和L2独立地是键、-S(O)n-、-O-、-NH-、C1-C10亚烷基或2-10元杂亚烷基，其中n选自0-2的整数；
R1、R2独立地选自C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基，其中，C3-C7环烷基、C3-C7元杂环烷基可选进一步被氧代，或C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基可选进一步被一个或多个选自-OH、-CF3、-COOH、氰基、卤素、R9-取代或未取代的C1-C10的烷基、R9-取代或未取代的C3-C7的环烷基、R9-取代或未取代的3-7元杂环烷基、R10-取代或未取代的C6-C10芳基、R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基、-L3-C(X1)R3、-L3-OR4、-L3-NR5R6或-L3-S(O)mR7的取代基所取代，其中
(a)L3是键、未取代的C1-C10亚烷基或未取代的2-10元杂亚烷基；
(b)X1选自=S、=O或=NR8，其中R8选自氢、R11-取代或未取代的C1-C10的烷基、R9-取代或未取代的2-10元杂烷基、R9-取代或未取代的C3-C7的环烷基、R9-取代或未取代的3-7元杂环烷基、R10-取代或未取代的C6-C10芳基、R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基；
(c)R3、R7独立地选自氢、R9-取代或未取代的C1-C10烷基、R9-取代或未取代的C3-C7环烷基、R9-取代或未取代的3-7元杂环烷基、R10-取代或未取代的芳基或R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基、-OR4或-NR5R6；
(d)R4、R5、R6独立地选自氢、R11-取代或未取代的C1-C10烷基、R9-取代或未取代的2-10元杂烷基、R9-取代或未取代的C3-C7环烷基、R9-取代或未取代的3-7元杂环烷基、R10-取代或未取代的C6-C10芳基或R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基，
其中R5和R6任选地与它们所连接的氮合在一起形成未取代的3-7元杂环烷基或未取代的C5-C10杂芳基；
(e)m选自0-2的整数；
(f)R9是氧代或选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、R11-取代或未取代的C1-C10烷基、R11-取代或未取代的2-10元杂烷基、R11-取代或未取代的C3-C7环烷基、R11-取代或未取代的3-7元杂环烷基、R12-取代或未取代的C6-C10芳基或R12-取代或未取代的C5-C10杂芳基；
(g)R10选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、R11-取代或未取代的C1-C10烷基、R11-取代或未取代的2-10元杂烷基、R11-取代或未取代的C3-C7环烷基、R11-取代或未取代的3-7元杂环烷基、R12-取代或未取代的C6-C10芳基或R12-取代或未取代的C5-C10杂芳基；
(h)R11是氧代或选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代的C1-C10烷基、未取代的2-10元杂烷基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的3-7元杂环烷基、未取代的C6-C10芳基芳基或未取代的C5-C10杂芳基；
(i)R12选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代的C1-C10烷基、未取代的2-10元杂烷基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的3-7元杂环烷基、未取代的C6-C10芳基或未取代的C5-C10杂芳基。
2.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1和L2是键；
R1、R2独立地选自苯基、五元杂芳基，其中，苯基、五元杂芳基可选进一步被一个或多个选自-OH、-CF3、-COOH、氰基、卤素、R9-取代或未取代的C1-C10的烷基、R9-取代或未取代的C3-C7的环烷基、R9-取代或未取代的3-7元杂环烷基、R10-取代或未取代的C6-C10芳基、R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基、-L3-C(X1)R3、-L3-OR4、-L3-NR5R6或-L3-S(O)mR7的取代基所取代，L3、X1、R3、R4、R5、R6、m、R7如权利要求1所定义。
3.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1和L2是键；
R1选自苯基、吡唑基、呋喃基；
R2选自苯基；
其中，苯基、吡唑基、呋喃基可选进一步被一个或多个选自-OH、-CF3、-COOH、氰基、卤素、R9-取代或未取代的C1-C6的烷基、R9-取代或未取代的C3-C6的环烷基、R9-取代或未取代的3-6元杂环烷基、R10-取代或未取代的C6-C10芳基、R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基、-L3-C(X1)R3、-L3-OR4、-L3-NR5R6或-L3-S(O)mR7的取代基所取代，
其中
(a)L3是键、未取代的C1-C4亚烷基；
(b)X1选自=O；
(c)R3、R7独立地选自氢、R9-取代或未取代的C1-C6烷基、R9-取代或未取代的C3-C6环烷基、R9-取代或未取代的3-6元杂环烷基、R10-取代或未取代的芳基或R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基、-OR4或-NR5R6；
(d)R4、R5、R6独立地选自氢、R11-取代或未取代的C1-C6烷基、R9-取代或未取代的2-6元杂烷基、R9-取代或未取代的C3-C6环烷基、R9-取代或未取代的3-6元杂环烷基、R10-取代或未取代的C6-C10芳基或R10-取代或未取代的C5-C10杂芳基，
其中R5和R6任选地与它们所连接的氮合在一起形成未取代的3-6元杂环烷基；
(e)m选自0-2的整数；
(f)R9是氧代或选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代的C1-C6烷基、未取代的2-6元杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3-6元杂环烷基、未取代的C6-C10芳基芳基或未取代的C5-C10杂芳基；
(g)R10选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代的C1-C6烷基、未取代的2-6元杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3-6元杂环烷基、未取代的C6-C10芳基或未取代的C5-C10杂芳基。
4.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1和L2独立地是键；
R1选自苯基、吡唑基、呋喃基，其中，苯基、吡唑基、呋喃基可选进一步被一个或多个选自卤素、R9-取代或未取代的C1-C6烷基或-L3-C(X1)R3的取代基所取代。
其中
(a)L3是键、未取代的C1-C4亚烷基；
(b)X1选自=O；
(c)R3独立地选自-NR5R6；
(d)R5、R6独立地选自氢、R9-取代或未取代的C1-C6烷基，或者R5和R6任选地与它们所连接的氮合在一起形成未取代的3-6元杂环烷基；
(e)R9选自未取代的3-6元杂环烷基；
R2选自苯基，其中，苯基可选进一步被一个或多个选自卤素、卤代甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基所取代。
5.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1和L2独立地是键；
R1选自苯基、吡唑基、呋喃基，其中，苯基、吡唑基、呋喃基可选进一步被一个或多个选自卤素、甲基、乙基、二甲胺基羰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、3-吗啉丙基、N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基羰基所取代；
R2选自苯基，其中，苯基可选进一步被一个或多个选自卤素、卤代甲基、苯氧基所取代。
6.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure FDA00002410267800041
Figure FDA00002410267800051
7.权利要求1至6中任一项的化合物或盐在制备用于治疗有机体中蛋白激酶相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述用途，其中所述蛋白激酶相关疾病选自血管内皮生长因子受体相关的疾病、表皮生长因子受体相关的疾病、血小板衍生生长因子受体相关的疾病、胰岛素样生长因子受体相关的疾病或胎肝激酶相关的疾病。
9.根据权利要求7所述用途，其中所述蛋白激酶相关疾病选自鳞状细胞癌、星形细胞癌、卡波济氏肉瘤、成胶质细胞癌、肺癌、膀胱癌、头和颈癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、泌尿生殖道癌、胰腺癌或胃肠癌。
10.根据权利要求7所述用途，其中所述蛋白激酶相关疾病选自糖尿病、过度增殖性疾病、血管发生、炎性疾病、免疫性疾病或心血管疾病。
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