CN102885816A - 化合物6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪在制备治疗抑郁症药物中的应用 - Google Patents
化合物6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪在制备治疗抑郁症药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及到一种如式I所示的化合物作为抗抑郁药的用途。
Description
技术领域
本发明涉及6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪在制备用于治疗抑郁症的药物制剂中的用途。
背景技术
抑郁症(Depression)为情感性精神障碍(Mood Disorder)的主要类型，是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合症。随着市场经济所带来的快节奏和精神、心理等方面的压力，抑郁症的发病率明显增加。据世界精神病协会调查表明，全球抑郁症发病率为4.2％，中国达到6.9％，且抑郁症患者还以每年113％的增长率递增。据统计，我国一年因抑郁症患者造成的缺工、丧失工作能力及治疗和康复等费用就达上千亿人民币。抑郁症已成为当今公认的医学和社会学难题，引起各国政府和有关研究人员的广泛重视。据世界卫生组织统计，抑郁症已成为世界第4大疾患，预计到2020年，可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。然而全球约有1/3的抑郁症患者对临床使用的抗抑郁药效果欠佳，且在长期使用这些抗抑郁药后毒副作用明显。为了改善治疗效果和消除或降低副反应，具有新的结构特征和新的作用机理的抗抑郁药物日益成为医疗、制药、科研各方面努力的目标。
式I所示化合物是结构新颖的抗癫痫化合物，动物实验表明它是高效的抗惊厥剂(Arzneimittelforschung，2010，60(6)：289-292)。该化合物的制备和它在抗癫痫药物中的应用包含在中国专利CN101676287中。
最初是在传统的小鼠最大电休克癫痫发作(MES)实验中发现式I化合物具有抗惊厥活性的。随后的的研究证实了式I化合物在戊四唑等化学物质致惊厥模型中也能有效的阻止癫痫发作，并且表现出很低的神经毒性(Pharmacological Reports，2010，62：273-277)。
有关式I化合物的最近临床前研究揭示了其以前未被发现的药学性质。提示式I化合物在治疗抑郁症方面也是有效的。
发明内容
因此，发现了式I化合物6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪可用于抑郁症的治疗。
本发明包含式I化合物、及其与至少一种可药用赋型剂组成的药物组合物，用于治疗抑郁症。
所述的可药用赋型剂为惰性无毒赋性剂。在本发明的药物组合物中，可特别提及适合口腹、非肠道(静脉或皮下)和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液等。
本发明所提及的式I化合物的抗抑郁药效实验结果，表明它在强迫游泳实 验中和悬尾实验中都可以显著缩短小鼠不动时间，并且开野实验结果表明它在强迫游泳实验中和悬尾实验中的活性结果不是假阳性。式I化合物确实具有明显的抗抑郁活性，且与丙咪嗪相仿，可以用于制备治疗抑郁症的药物。
式I化合物所用剂量应适应于疾病的性质和严重程度，给药途径以及患者的年龄和体重。日剂量在0.005mg-0.5g之间变化，而且可以一次或分数次给药。
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业和科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
附图说明
图1.式I化合物(在附图中Q0808即为式I化合物)和丙咪嗪(Imipramine)在强迫游泳实验中对小鼠不动时间的影响。纵坐标为不动时间平均值(受试动物数n＝10)。与空白组(Vehicle)比较：*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001。
图2.式I化合物(在附图中Q0808即为式I化合物)和丙咪嗪(Imipramine)在悬尾实验中对小鼠不动时间的影响。纵坐标为不动时间平均值(受试动物数n＝10)。与空白组(Vehicle)比较：*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.0001。
图3.式I化合物(在附图中Q0808即为式I化合物)和氟西汀(Fluoxetine)在开野实验中对小鼠的自发活动的影响。记录了三分钟内的行为参数(Crossing，Rearing，Grooming)。纵坐标为参数平均值(受试动物数n＝10)。与空白组(Vehicle)比较，没有显著性差异。
图4.式I化合物(在附图中Q0808即为式I化合物)和丙咪嗪(Imipramine) 在对抗利血平实验中对小鼠眼睑下垂的影响。腹腔给药利血平1h后观察小鼠眼睑下垂，根据下垂程度评分。纵坐标为分数平均值(受试动物数n＝10)。与空白组(Vehicle)比较：*p＜0.05。
图5.式I化合物(在附图中Q0808即为式I化合物)和丙咪嗪(Imipramine)在对抗利血平实验中对小鼠体温降低的影响。腹腔给药利血平后，记录2h，3h，4h的小鼠体温并计算小鼠体温的降低度数。纵坐标为体温降低平均值±标准误(受试动物数n＝10)。与空白组(Vehicle)比较：*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001。
图6.式I化合物(在附图中Q0808即为式I化合物)和丙咪嗪(Imipramine)对小鼠脑组织中单胺氧化酶活性的影响。纵坐标为体温降低平均值(受试动物数n＝10)。与空白组(Vehicle)比较，没有显著性差异。
具体实施方式
以下实施例中式I化合物由延边大学药学院实验室参考专利CN101676287制备得到。
实施例1
式I化合物在强迫游泳实验中能够显著缩短小鼠的不动时间。
50只雄性小鼠随机分成5组，每组10只。5组小鼠分别给予溶媒(0.3％的甲基纤维素溶液，20mL/kg，灌胃)，三个剂量的式I化合物(5，10和20mg/kg，灌胃)，以及丙咪嗪(10mg/kg，灌胃)，每天一次，连续给药7天。在第3天和第7天给药1小时后，对所有小鼠进行强迫游泳实验(FST)。观察并记录小鼠的不动时间，并对数据进行了SPSS统计分析。见图1。
结果表明，式I化合物可以显著缩短小鼠在强迫游泳实验中的不动时间，并呈剂量依赖性。
实施例2
式I化合物在悬尾实验中能够显著缩短小鼠的不动时间。
50只雄性小鼠随机分成5组，每组10只。5组小鼠分别给予溶媒(0.3％的甲基纤维素溶液，20mL/kg，灌胃)，三个剂量的式I化合物(5，10和20mg/kg，灌胃)，以及丙咪嗪(10mg/kg，灌胃)，每天一次，连续给药7天。在第3天和第7天给药1小时后，对所有小鼠进行悬尾实验(TST)。观察并记录小鼠的不动时间，并对数据进行了SPSS统计分析。见图2。
结果表明，式I化合物可以显著缩短小鼠在悬尾实验中的不动时间，并呈剂量依赖性。
实施例3
式I化合物在开野实验(Open-field test)中对小鼠的自发活动各项指标没有显著性影响。
50只雄性小鼠随机分成5组，每组10只。5组小鼠分别给予溶媒(0.3％的甲基纤维素溶液，20mL/kg，灌胃)，三个剂量的式I化合物(5，10，和20mg/kg，灌胃)，以及氟西汀(20mg/kg，灌胃)，每天一次，连续给药7天。在第7天给药1小时后，对所有小鼠进行开野实验。观察并记录小鼠的爬格数，直立次数，修饰次数，并对数据进行了SPSS统计分析。见图3。
结果表明，式I化合物对小鼠自发活动各项指标没有影响，从而排除了式I化合物在FST和TST中的结果是假阳性的可能性。
实施例4
式I化合物可以拮抗由利血平诱导的眼睑下垂和体温降低。
50只雄性小鼠随机分成5组，每组10只。5组小鼠分别给予溶媒(0.3％的甲基纤维素溶液，20mL/kg，灌胃)，三个剂量的式I化合物(5，10，和20mg/kg，灌胃)，以及丙咪嗪(20mg/kg，灌胃)，每天一次，连续给药7天。在第7天给药1小时后，化合物组和丙咪嗪组给予利血平(4mg/kg，腹腔给药)，空白组给予 生理盐水。然后观察小鼠的眼睑下垂情况和直肠温度。对眼睑下垂情况进行打分；记录2，3，4小时时小鼠直肠温度的变化。并对数据进行了SPSS统计分析。见图4，5。
结果表明，式I化合物可以拮抗由利血平诱导的眼睑下垂和体温降低。
实施例5
式I化合物对小鼠单胺氧化酶活性没有抑制作用。
50只雄性小鼠随机分成5组，每组10只。5组小鼠分别给予溶媒(0.3％的甲基纤维素溶液，20mL/kg，灌胃)，三个剂量的式I化合物(5，10，和20mg/kg，灌胃)，以及丙咪嗪(20mg/kg，灌胃)，每天一次，连续给药7天。在第7天给药1小时后，将小鼠断颈处死后，移除大脑和小脑，将剩余脑组织在冷缓冲液中匀浆(pH 7.8，0.05mol·L-1)制成10％的匀浆液，3500r/min离心10分钟，取上清液进行单胺氧化酶(MAO)活性测定。并对数据进行了SPSS统计分析。见图6。
结果表明，式I化合物没有抑制单胺氧化酶的活性。式I化合物的抗抑郁活性不是来自于对单胺氧化酶活性的抑制。
Claims (4)
1.一种如式I所示的化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗抑郁症的药物。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型包括固体剂型和液体剂型。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的固体剂型包括片剂、胶囊、栓剂、贴剂、颗粒剂或粉剂。
4.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的液体剂型包括注射剂、混悬液、口服液或乳剂。
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