CN102884044A - 氨基茚满的衍生物、它们的制备和它们的治疗用途 - Google Patents

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C.斯特鲁宾
B.西尔斯
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Abstract

本发明涉及式(I)的衍生物及其治疗应用。

Description

氨基茚满的衍生物、它们的制备和它们的治疗用途
本发明涉及氨基茚满衍生物、它们的制备和它们的治疗用途。
瞬时受体电势阳离子通道，亚科C，成员6(也称为TRPC6)为编码相同名称的蛋白质的人基因。TRPC6与纤维化疾病相关,如局灶性节段性肾小球硬化症(a)Winn et al,Science 2005,308,1801-1804.b)Hsu等人,Biochim.Biophys.Acta,Molec.Basis of Disease 2007,1772,928-936.c)Kriz,TrendsMolec.Med.2005,11,527-530.d)Winn等人,J.AmerSoc.Nephrol.2005,17,378-387),骨骼肌功能障碍(Millay等人,PNAS 2009,106,19023-19028),肾衰竭,动脉粥样硬化，心力衰竭(Kuwahara等人,J.Clin.Invest.2006,116,3114-26),癌症(例如食管癌,乳腺癌)(a)Aydar等人,Cancer Cell Int.2009,9,23.b)Cai等人,Int.J.Cancer 2009,125,2281-2287.c)Shi等人,Gut 2009,58,1443-1450),慢性阻塞性肺疾病(Sel等人,Clin.Exp.Allergy.2008,38,1548-1558),疼痛(Alessandri-Haber等人,J.Neurosci.2009,29,6217-6228),肺动脉高血压(Yu等人,Circulation 2009,119,2313-2322),缺血性中风,心肌梗塞(Varga-Szabo等人,J.Thromb.and Haemost.2009,7,1057-1066),炎症或周围动脉闭塞性疾病。
因此需要提供新的TRPC6抑制剂用于预防或治疗这些病理。
根据本发明的化合物对应于通式(I):
其中
A为6至10元芳基或5至10元杂芳基，其中该芳基和杂芳基可为单-或双环,且该杂芳基可包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
其中所述单-或双环芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可被彼此独立选自以下的取代基R1代替：H、F、Cl、Br、I、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C4-C20)-环烷基烷基氧基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基硫基、(C6-C14)-芳基、(C2-C13)-杂芳基、-CN、-OH、-NR13R14、-C(O)R12、-SF5、-S(O)nR12、-C(O)OR12、-C(O)NR13R14、-S(O)n1NR13R14；
其中两个相邻的基团R1也可形成饱和或部分不饱和(C5-C10)-环烷基或饱和或部分不饱和(C2-C9)-环杂烷基，其中该环杂烷基可包含1、2或3个氮，1或2个氧，1或2个硫，1或2个氮和1个氧或1个硫原子；
其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、环杂烷基、烷氧基、和烷基硫基可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH或(C1-C10)-烷氧基；
B为选自以下的单环或稠合的双环基团
6至10元芳基，
5至10元杂芳基，
3至10元环烷基，
9至14元环烷基芳基，
8至14元环烷基杂芳基，
3至10元环杂烷基，
9至14元环杂烷基芳基，和
8至14元环杂烷基杂芳基，
其中该环烷基或环杂烷基单元可为饱和或部分不饱和的，且其中该杂环基可包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
其中基团B中的一个或多个氢原子可被彼此独立选自以下的取代基R5代替：(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，(C2-C10)-炔基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C10)-烷基硫基，(C3-C14)-环烷基，(C4-C20)-环烷基烷基，(C4-C20)-环烷基烷基氧基，(C2-C19)-环杂烷基，(C3-C19)-环杂烷基烷基，(C3-C11)-环烷基氧基，(C2-C11)-环杂烷基氧基，(C6-C10)-芳基，(C1-C9)-杂芳基，(C9-C14)-环烷基芳基，(C5-C13)-环烷基杂芳基，(C7-C13)-环杂烷基芳基，(C4-C12)-环杂烷基杂芳基，其中
所述环烷基和环杂烷基单元可为饱和或部分不饱和的，且
其中所述基团R5中的一个或多个氢原子可被彼此独立地
选自R11基团的其它基团代替,
R5也可为彼此独立地选自以下的一个或多个基团：H、OH、(=O)、NH2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR17R18、-NR16COR17、-NR16COOR17、-NR16CONR17R18、-NR16-S(O)2-R17、-NR16-S(O)2-NR17R18、-COOR16、-COR16；-CO(NR17R18)、S(O)nR16、-S(O)2NR17R18、
其中R16、R17和R18彼此独立地为选自以下的基团：H，(C2-C19)-环杂烷基，(C3-C14)-环烷基，(C6-C10)-芳基，(C1-C10)-烷基，
它们都可彼此独立地被以下基团取代：OH、(=O)、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR13R14、-NR13COR12、-NR13COOR12、-NR12CONR13R14、-NR13-S(O)2-R12、-NR12-S(O)2-R13R14、-COOR12、-COR12；-CO(NR13R14)、-S(O)nR12、-S(O)2NR13R14、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C2-C19)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基、(C6-C10)-芳基和(C1-C9)-杂芳基，
且其中R17和R18可与它们结合的氮一起形成具有1至13个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的4-7元杂环，该杂环可另外包含一个或多个选自以下的杂原子：-O-、-S(O)n-、=N-和-NR15-，
其中形成的杂环可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C2-C20)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基，这些基团中的每一个又可彼此独立地携带一个或多个基团F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基；
L为共价键或具有1至10个碳原子的亚烷基桥，
其可彼此独立地携带一个或多个选自以下的取代基：(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、-COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14、(=O)和F；其中所述烷基、环烷基和环烷基烷基可被F取代一次或多次；
X为基团-N(R6)-、-O-、-S(O)n-，或具有1至5个碳原子的亚烷基，其中R6可为氢或可为(C1-C10)-烷基，(C3-C14)-环烷基，(C4-C20)-环烷基烷基，它们都可彼此独立地被F取代一次或多次，或R6可为-COR12；-CO(NR13R14)，S(O)nR12，-S(O)2NR13R14；
R2不存在或为一个或多个可彼此独立地选自以下的取代基：F、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基，其中该烷基和烷氧基可彼此独立地被F取代一次或多次；
R3和R4彼此独立地为氢基团，或为选自以下的基团：(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，(C2-C10)-炔基，(C3-C14)-环烷基，(C4-C20)-环烷基烷基，(C2-C19)-环杂烷基，(C3-C19)-环杂烷基烷基，(C6-C10)-芳基，(C7-C20)-芳基烷基，(C1-C9)-杂芳基，(C2-C19)-杂芳基烷基，其中
该基团R3和R4可彼此独立地被选自以下的基团取代一次或多次：OH、NH2、(=O)、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR13R14、-NR13COR12、-NR13COOR12、-NR12CONR13R14、-NR13-S(O)2-R12、-NR13-S(O)2-NR13R14、-COOR12、-COR12；-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2R13R14，或
R3和R4与它们结合的氮一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的4-10元杂环，该杂环可另外包含一个或多个选自以下的杂原子：-O-、-S(O)n-、=N-和-NR8-，其中
该杂环基团可彼此独立地被选自R7和R9的基团取代一次或多次，且其中
该杂环基团可通过：键、饱和或不饱和的(C1-C10)-烷基或(C1-C9)-杂烷基链或-NR15-、-O-、-S-桥联，且其中
该烷基和杂烷基链也可与R3和R4形成的环体系形成螺环体系，其中该烷基和杂烷基桥可彼此独立地被选自R7和R9的基团取代一次或多次，
且其中
基团NR8中的R8可与R3和R4可形成的环形成另一饱和、不饱和或部分不饱和杂环，该杂环可彼此独立地被选自R7和R9的基团取代一次或多次，且可另外包含一个或多个选自以下的杂原子：-O-、-S(O)n-、-N=和-NR19-；
R7为(C1-C10)-烷基或(C1-C14)-环烷基，其中该烷基可彼此独立地被R9取代一次或多次；
R8为H、(C1-C10)-烷基或(C1-C14)-环烷基，COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14，其中该烷基可彼此独立地被R10取代一次或多次；
R9为选自以下的基团：OH、(=O)、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR13R14、-NR13COR12、-NR13COOR12、-NR12CONR13R14、-NR13-S(O)2-R12、-NR13-S(O)2-NR13R14、-COOR12、-COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C2-C19)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基、(C6-C10)-芳基、(C1-C9)-杂芳基；
R10为选自以下的基团：F、OH、CN、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基硫基、NO2、-NR13R14、-NR13COR12、-NR13COOR12、-NR13CONR13R14、-NR13-S(O)2-R12、-NR12-S(O)2-NR13R14、-COOR12、-COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14；
R11为选自以下的基团：(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，(C2-C10)-炔基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C20)-烷基硫基，(C3-C14)-环烷基，(C4-C10)-环烷基烷基，(C2-C13)-环杂烷基，(C4-C19)-环杂烷基烷基，(C3-C14)-环烷基氧基，(C2-C13)-环杂烷基氧基，
它们都可彼此独立地被R10取代一次或多次；
(=O)、Cl、Br、I和R10；
R12、R13和R14可彼此独立地为H、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C10)-环烷基烷基、(C2-C13)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基、(C6-C10)-芳基，其中每一个可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基；
或其中R13和R14可与它们结合的氮一起形成具有1至13个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的4-7元杂环，该杂环可另外包含一个或多个选自以下的杂原子：-O-、-S(O)n-、=N-和-NR15-，其中
该形成的杂环可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C2-C20)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基，这些基团中的每一个又可彼此独立地携带一个或多个基团F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基；
R15为选自以下的基团：H、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C2-C13)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基，其中每一个可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH、CN或(C1-C10)-烷氧基；
R19为H、(C1-C10)-烷基或(C1-C14)-环烷基，COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14，其中该烷基可彼此独立地被R10取代一次或多次；
且其中
n    为0、1或2；
p    为1或2，且
q    为0或1，
和其药物可接受的盐,
且其中
i)在A为苯基，B为苯基或苯并二氧杂环戊烷基，X为-O-或-S-，L为键且R3和R4为H、(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C7-C20)-芳基烷基或R3和R4一起为未取代的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基或4-甲基哌嗪基的情况下，必须存在至少一个不为(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、OH、CF3、F、Cl、Br或I基团的R5基团,
ii)在A为苯基，X为-O-、-S-或-NH-且R3和R4为(C1-C10)-烷基，(C3-C14)-环烷基或(C4-C20)-环烷基烷基的情况下，必须存在至少一个R5基团，其不为F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、CF3、OCF3、CN、NO2、NH2、-NH((C1-C10)-烷基)、-N((C1-C10)-烷基)2、未取代或取代的苯甲酰基或未取代或取代的苯基-(CH2)r-Y-(CH2)s-基团，其中Y为键或氧且r和s为0至4，其中r+s不大于4。
本发明的化合物有利地为以上式(I)，
其中：
A为6至10元芳基或5至10元杂芳基，其中该芳基和杂芳基可为单-或双环,且该杂芳基可包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
其中所述单-或双环芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可被彼此独立选自以下的取代基R1代替：H、F、Cl、Br、I、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C4-C20)-环烷基烷基氧基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基硫基、(C6-C14)-芳基、(C2-C13)-杂芳基、-CN、-OH、-NR13R14、-C(O)R12、-SF5、-S(O)nR12、-C(O)OR12、-C(O)NR13R14、-S(O)nNR13R14；
其中两个相邻的基团R1也可形成饱和或部分不饱和(C5-C10)-环烷基或饱和或部分不饱和(C2-C9)-环杂烷基，其中该环杂烷基可包含1、2或3个氮，1或2个氧，1或2个硫，1或2个氮和1个氧或1个硫原子；
其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、环杂烷基、烷氧基、和烷基硫基可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH或(C1-C10)-烷氧基；
B为选自以下的单环或稠合的双环基团
6至10元芳基，
5至10元杂芳基，
3至10元环烷基，
9至14元环烷基芳基，
8至14元环烷基杂芳基，
3至10元环杂烷基，
9至14元环杂烷基芳基，和
8至14元环杂烷基杂芳基，
其中该环烷基或环杂烷基单元可为饱和或部分不饱和的，且其中该杂环基可包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
其中基团B中的一个或多个氢原子可被彼此独立选自以下的取代基R5代替：(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，(C2-C10)-炔基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C10)-烷基硫基，(C3-C14)-环烷基，(C4-C20)-环烷基烷基，(C4-C20)-环烷基烷基氧基，(C2-C19)-环杂烷基，(C3-C19)-环杂烷基烷基，(C3-C11)-环烷基氧基，(C2-C11)-环杂烷基氧基，(C6-C10)-芳基，(C1-C9)-杂芳基，(C9-C14)-环烷基芳基，(C5-C13)-环烷基杂芳基，(C7-C13)-环杂烷基芳基，(C4-C12)-环杂烷基杂芳基，其中
所述环烷基和环杂烷基单元可为饱和或部分不饱和的，且其中所述基团R5中的一个或多个氢原子可被彼此独立地选自R11基团的其它基团代替,
R5也可为彼此独立地选自以下的一个或多个基团：OH、(＝O)、NH2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR17R18、-NR16COR17、-NR16COOR17、-NR16CONR17R18、-NR16-S(O)2-R17、-NR16-S(O)2-NR17R18、-COOR16、-COR16；-CO(NR17R18)、S(O)nR16、-S(O)2NR17R18，
其中R16、R17和R18彼此独立地为选自以下的基团：H、(C2-C19)-环杂烷基、(C3-C14)-环烷基、(C6-C10)-芳基、(C1-C10)-烷基，
它们都可彼此独立地被以下基团取代：OH、(=O)、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR13R14、-NR13COR12、-NR13COOR12、-NR12CONR13R14、-NR13-S(O)2-R12、-NR12-S(O)2-R13R14、-COOR12、-COR12；-CO(NR13R14)、-S(O)nR12、-S(O)2NR13R14、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C2-C19)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基、(C6-C10)-芳基和(C1-C9)-杂芳基，
且其中R17和R18可与它们结合的氮一起形成具有1至13个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的4-7元杂环，该杂环可另外包含一个或多个选自以下的杂原子：-O-、-S(O)n-、=N-和-NR15-，
其中形成的杂环可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C2-C20)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基，这些基团中的每一个又可彼此独立地携带一个或多个基团F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基；
L为共价键或具有1至10个碳原子的亚烷基桥,
其可彼此独立地携带一个或多个选自以下的取代基：基团(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、-COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14、(=O)和F；其中所述烷基、环烷基和环烷基烷基可被F取代一次或多次；
X为基团-N(R6)-，-O-，-S(O)n-，或具有1至5个碳原子的亚烷基，其中R6可为氢或可为(C1-C10)-烷基，(C3-C14)-环烷基，(C4-C20)-环烷基烷基，它们都可彼此独立地被F取代一次或多次，或R6可为-COR12；-CO(NR13R14)，S(O)nR12，-S(O)2NR13R14；
R2不存在或为一个或多个可彼此独立地选自以下的取代基：F、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基，其中该烷基和烷氧基可彼此独立地被F取代一次或多次；
R3和R4与它们结合的氮一起形成4-10元饱和的杂环，该杂环可另外包含一个或多个选自以下的杂原子：-O-、-S(O)n-、和-NR8-，其中
该杂环基团可彼此独立地被选自R7和R9的基团取代一次或多次，且其中
该杂环基团可通过：键、饱和或不饱和的(C1-C10)-烷基或(C1-C9)-杂烷基链或-NR15-、-O-、-S-桥联，且其中
该烷基和杂烷基链也可与R3和R4形成的环体系形成螺环体系，其中该烷基和杂烷基桥可彼此独立地被选自R7和R9的基团取代一次或多次，
且其中
基团NR8中的R8可与R3和R4可形成的环形成另一饱和、不饱和或部分不饱和杂环，该杂环可彼此独立地被选自R7和R9的基团取代一次或多次，且可另外包含一个或多个选自以下的杂原子：-O-、-S(O)n-、-N=和-NR19-；
R7为(C1-C10)-烷基或(C1-C14)-环烷基，其中该烷基可彼此独立地被R9取代一次或多次；
R8为H、(C1-C10)-烷基或(C1-C14)-环烷基，COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14，其中该烷基可彼此独立地被R10取代一次或多次；
R9为选自以下的基团：OH、(=O)、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR13R14、-NR13COR12、-NR13COOR12、-NR12CONR13R14、-NR13-S(O)2-R12、-NR13-S(O)2-NR13R14、-COOR12、-COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C2-C19)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基、(C6-C10)-芳基、(C1-C9)-杂芳基；
R10为选自以下的基团：F、OH、CN、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基硫基、NO2、-NR13R14、-NR13COR12、-NR13COOR12、-NR13CONR13R14、-NR13-S(O)2-R12、-NR12-S(O)2-NR13R14、-COOR12、-COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14；
R11为选自以下的基团：(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，(C2-C10)-炔基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C20)-烷基硫基，(C3-C14)-环烷基，(C4-C10)-环烷基烷基，(C2-C13)-环杂烷基，(C4-C19)-环杂烷基烷基，(C3-C14)-环烷基氧基，(C2-C13)-环杂烷基氧基，
它们都可彼此独立地被R10取代一次或多次；
(=O)、Cl、Br、I和R10；
R12、R13和R14可彼此独立地为H、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C10)-环烷基烷基、(C2-C13)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基、(C6-C10)-芳基，其中每一个可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基；
或其中R13和R14可与它们结合的氮一起形成具有1至13个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的4-7元杂环，该杂环可另外包含一个或多个选自以下的杂原子：-O-、-S(O)n-、=N-和-NR15-，其中
该形成的杂环可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C2-C20)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基，这些基团中的每一个又可彼此独立地携带一个或多个基团F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基；
R15为选自以下的基团：H、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C2-C13)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基，其中每一个可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH、CN或(C1-C10)-烷氧基；
R19为H、(C1-C10)-烷基或(C1-C14)-环烷基、COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14，其中该烷基可彼此独立地被R10取代一次或多次；
且其中
n    为0、1或2；
p    为1或2，且
q    为0或1，
以游离碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物的形式,
且其中：
在A为苯基，B为苯基或苯并二氧杂环戊烷基，X为-O-或-S-，L为键且R3和R4一起为未取代的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基或4-甲基哌嗪基的情况下，必须存在至少一个不为(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、OH、CF3、F、Cl、Br或I基团的R5基团。
在一个实施方案中，式I的化合物和其药物可接受的盐优选为其中：
L为共价键；
X为基团–O-；
且q为0。
式(I)的化合物可包含一个或多个不对称的碳原子。因此它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，以及它们的混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
式(I)的化合物可以游离碱形式或与酸的加成盐的形式提供，其也构成本发明的一部分。
这些盐有利地用药物可接受的酸制备,但与其它酸(例如用于纯化或分离式(I)化合物的酸)的盐也构成本发明的一部分。
式(I)的化合物也可以水合物或溶剂化物的形式，即与一个或多个水或溶剂分子联合或结合的形式提供。该水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
根据本发明,以下术语具有以下含义:
-卤素原子对应于氟、氯、溴或碘原子；
-(C1-C10)-烷基在本发明的环境中可为直链或支链的。这在它们携带取代基或作为其它基团的取代基时也是适用的，例如在氟烷基或烷氧基中。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基(=1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(=2-甲基丙基)、仲丁基(=1-甲基丙基)、叔丁基(=1,1-二甲基乙基)、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基和己基。优选的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
-(C3-C14)-环烷基在本发明的环境中可为饱和或部分不饱和的。这在它们携带取代基或作为其它基团的取代基时也适用。优选具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基。环烷基的实例为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。氟烷基相当于其中一个或多个氢原子被氟原子取代的烷基；
-(C2-C19)-环杂烷基在本发明的环境中可为饱和或部分不饱和的。这在它们携带取代基或作为其它基团的取代基时也适用。该环杂烷基优选具有选自氮、氧和硫的杂原子。优选具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环杂烷基，可以存在1或2个氮原子，1或2个氧原子，1或2个硫原子，1个氮和1个氧原子或1个硫原子或1个氧和1个硫原子作为杂原子。该环杂烷基可被任何位置连接。该杂环的实例选自氧杂环丙烷基，硫杂环丙烷基，氮杂环丙烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，二氮杂环丁烷基，吡咯烷基，二氢吡咯基，二氢咪唑基，二氢吡唑基，四氢吡唑基，氧杂环戊烷基，二氢呋喃基，二氧杂环戊烷基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，氧杂氮杂环戊烷基，二氢
Figure BDA00002344003800131
唑基，异氧杂氮杂环戊烷基(isooxazolanyl)，二氢异
Figure BDA00002344003800132
唑基，噻唑烷基，二氢噻唑基，异噻唑烷基，二氢异噻唑基，氧杂硫杂环戊烷基(oxathiolidinyl)，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢吡喃基，2H-噻喃基，4H-噻喃基，四氢噻喃基，哌啶基，二氢、四氢吡啶基，哌嗪基，二氢、四氢吡嗪基，二氢、四氢、六氢哒嗪基，二氢、四氢、六氢嘧啶基，吗啉基，硫吗啉基，氮杂环庚烷基，硫杂环庚烷基和氧杂环庚三烯基，这些杂环中的两个可形成饱和或部分不饱和的稠合双环环体系。该双环环体系的实例为八氢吡咯并[1,2a]吡嗪基，八氢吡咯并[3,4b]吡咯基，六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基-和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基。优选的环杂烷基为氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，高哌嗪（homopiperazine）或2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。
-(C2-C10)-烯基在本发明的环境中同样可为直链或支链的。这在它们携带取代基或作为其它基团的取代基时也适用。烯基的实例为乙烯基、丙烯基和丁烯基。
-(C2-C10)-炔基在本发明的环境中同样可为直链或支链的。这在它们携带取代基或作为其它基团的取代基时也适用。炔基的实例为乙炔基，丙炔基和丁炔基。烷氧基对应于-O-烷基，其中所述烷基如上定义；
-优选的(C6-C10)-芳基的实例为苯基和萘基。这在它们携带取代基或作为其它基团的取代基时也适用。
(C1-C9)-杂芳基为芳环化合物，其中其中一个或多个环原子为氧原子、硫原子或氮原子，例如1、2或3个氮原子，1或2个氧原子，1或2个硫原子或不同杂原子的组合。这在它们携带取代基或作为其它基团的取代基时也适用。该杂芳基可通过所有位置连接。杂芳基是指例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，
Figure BDA00002344003800133
唑基，异
Figure BDA00002344003800134
唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基和噌啉基。
优选的杂芳基为2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基，1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，2-、4-或5-唑基，3-、4-或5-异
Figure BDA00002344003800142
唑基，1,2,3-
Figure BDA00002344003800143
二唑-4-或-5-基，1,2,4-
Figure BDA00002344003800144
二唑-3-或-5-基，1,3,4-
Figure BDA00002344003800145
二唑-2-基或-5-基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1,2,3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基。
特别优选的杂芳基为吡唑基，异
Figure BDA00002344003800146
唑基(isoxasolyl)，苯并三唑基；
-(C9-C14)-环烷基芳基优选选自具有环烷基环和芳基环(特别是苯基环）的稠合的环体系。特别优选的环烷基芳基为茚基，二氢萘基，四氢萘基和茚满基。
-(C5-C13)-环烷基杂芳基优选选自具有环烷基环和杂芳基环的稠合的环体系。
-(C7-C13)-环杂烷基芳基优选为具有环杂烷基环和芳基环（特别是苯基环）的稠合的环体系。优选的环杂烷基芳基为苯并二氢噻吩基，苯并四氢噻吩基，苯并二氢呋喃基，苯并氧杂环戊烷基，苯并二氧杂环戊烷基，苯并二氢吡咯基，苯并二氢咪唑基，苯并二氢吡唑基，苯并二氢三唑基，苯并哌嗪基，苯并二氢噻唑基，苯并吗啉基，苯并二氢
Figure BDA00002344003800147
唑基，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基和四氢喹啉基。特别优选的为下式的环杂烷基芳基：
-(C4-C12)-环杂烷基杂芳基优选选自具有环杂烷基环和杂芳基环的稠合的环体系。
-环杂烷基对应于包含3至19个碳原子和1至3个杂原子,优选氮原子的环状基团。
本发明的化合物有利地对应于通式(II):
其中：
A为6元芳基或6元杂芳基，其中T’和T”独立地为N或CR1；
其中所述芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可被彼此独立选自以下的取代基R1代替：H、F、Cl、Br、I、(C1-C10)-烷基-、(C1-C10)-烷氧基-、-CN、-OH、-S(O)nR12、-；
其中所述烷基和烷氧基可彼此独立地被F取代一次或多次
且R12为H或任选被F取代一次或多次的(C1-C10)-烷基；
B’为6元芳基或6元杂芳基，其中T为N或CR5；
B”不存在或为选自以下的基团：(C6-C10)-芳基和包含一个或多个选自O、N和S的杂原子的(C3-C6)-环杂烷基，
其中基团B’和/或B”中的至少一个氢原子被彼此独立选自以下的取代基R5代替：(C1-C10)-烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C3-C14)-环烷基，(C1-C9)-杂芳基，其中
该环烷基单元可为饱和或部分不饱和的,
且其中所述基团R5中的一个或多个氢原子可进一步被彼此独立地选自F、Cl、Br和I的基团代替,
R5也可为彼此独立地选自以下的一个或多个基团：OH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-COOR16、-CO(NR17R18)，
其中R16、R17和R18彼此独立地为选自以下的基团：H和(C1-C10)-烷基，其可彼此独立地被F、Cl、Br、I取代，
L为共价键或亚甲基桥；
X为基团-O-或-S(O)n-；
R3和R4彼此独立地为氢基团，(C1-C10)-烷基或包含至少一个氮原子的(C3-C19)-环杂烷基，或
R3和R4与它们结合的氮一起形成4-7元的饱和单-或双-环杂烷基，其可另外包含一个或多个-NR8-杂原子，其中
该环杂烷基可彼此独立地被基团-(CR20R21)r-NR22R23取代，其中r为0或1且R20、R21、R22和R23彼此独立地为H或任选被F、Cl、Br和/或I取代一次或多次的(C1-C10)-烷基，
R8为H或(C1-C10)-烷基；
且其中
n    为0、1或2；且
q    为0或1，
以游离碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物的形式。
特别优选的本发明的化合物为上式(II)，其中：
A为6元芳基或6元杂芳基，其中T’和T”独立地为N或CR1；
其中所述芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可被彼此独立选自以下的取代基R1代替：H、F、Cl、Br、I、(C1-C10)-烷基-、(C1-C10)-烷氧基-、-CN、-OH、-S(O)nR12、-；
其中所述烷基和烷氧基可彼此独立地被F取代一次或多次
且R12为H或任选被F取代一次或多次的(C1-C10)-烷基；
B’为6元芳基或6元杂芳基，其中T为N或CR5；
B”不存在或为选自以下的基团：(C6-C10)-芳基和包含一个或多个选自O、N和S的杂原子的(C3-C6)-环杂烷基，
其中基团B’和/或B”中的至少一个氢原子被彼此独立选自以下的取代基R5代替：(C1-C10)-烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C3-C14)-环烷基，(C1-C9)-杂芳基，其中
该环烷基单元可为饱和或部分不饱和的,
且其中所述基团R5中的一个或多个氢原子可进一步被彼此独立地选自F、Cl、Br和I的基团代替,
R5也可为彼此独立地选自以下的一个或多个基团：OH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-COOR16、-CO(NR17R18)，
其中R16、R17和R18彼此独立地为选自以下的基团：H和(C1-C10)-烷基，其可彼此独立地被F、Cl、Br、I取代,
L    为共价键或亚甲基桥；
X为基团-O-或-S(O)n-；
R3和R4与它们结合的氮一起形成4-7元的饱和单-或双-环杂烷基，其可另外包含一个或多个-NR8-杂原子，其中
该环杂烷基可彼此独立地被基团–(CR20R21)r-NR22R23取代，其中r为0或1且R20、R21、R22和R23彼此独立地为H或任选被F、Cl、Br和/或I取代一次或多次的(C1-C10)-烷基，
R8为H或(C1-C10)-烷基；
且其中
n    为0、1或2；且
q    为0或1，
按需要以游离碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物的形式。
本发明的化合物有利地对应于通式(III):
其中A、B’、B”、T、T’、T”、R1、R3、R4、R5、X、L和q如以上式(II)的化合物的定义，以游离碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物的形式。
在根据本发明的式(I)的化合物中，可例证以下化合物，以与下表所述相同的化合物顺序，阐明了化合物的一些实例：
(3R)-1-{(1R,2S)-5-氯-1-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
(3S)-1-[(1R,2S)-5-氯-1-{[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
1-({(1S,2R)-1-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}甲基)吡咯烷
1-({(1S,2R)-1-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}甲基)哌啶
1-[1-(2-环戊基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-4-胺
N-{(1-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}-N-甲基哌啶-3-胺
(3R)-1-{(1R,2R)-1-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈(3R)-1-[(1R,2R)-4,6-二氯-1-(4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}硫基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2,3-二氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-(三氟甲基)苄腈
(3S)-1-[(1R,2R)-1-(2-氯-6-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
(3S)-1-{(1R,2R)-1-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-硝基苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-溴代苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-氯苄腈(3S)-1-[(1R,2R)-1-(2-溴-4,6-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-溴代苄腈
1-[(1R,2R)-1-(2-溴苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
1-[(1R,2R)-1-(2-氯-6-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
1-[(1R,2R)-1-(2-溴-4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
1-[(1R,2R)-1-(2,3,6-三氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
1-[(1R,2R)-1-(2,4,6-三氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
1-[(1R,2R)-1-(2-溴-4,6-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2,4-二氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2,3-二氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-(三氟甲基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-甲氧基苄腈
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-溴-3-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-硝基苄腈
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-溴代苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-氯苄腈
5-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-1,3-苯并氧硫杂环戊烷(benzoxathiol)-2-酮
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-6-氟苄腈
(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-溴-2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-乙氧基苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-溴苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2-溴-4-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-氯苯甲酰胺
6-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
3-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-N,N-二甲基萘-2-甲酰胺
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-4-溴代苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-6-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
(3R)-1-{(1R,2R)-1-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}吡咯烷-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-硝基苄腈
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2-溴-4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-氯-2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-氯-2-(1,2-
Figure BDA00002344003800201
唑-5-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2-溴-4,6-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-氯-2-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-溴代苄腈
(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-溴-2-(1,2-
Figure BDA00002344003800211
唑-5-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2,3-二氟苄腈
1-[(1R,2R)-1-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
(3S)-1-{(1R,2R)-1-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}吡咯烷-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-硝基苄腈
2-({-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-溴代苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-氯苄腈
4-({(1S,2S)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
3-氟-4-({(1R,2R)-2-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
3-氯-4-({(1R,2R)-2-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
1-{(1R,2R)-1-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}-N-甲基吡咯烷-3-胺
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-溴苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2-氯-4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2-溴-4-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苯甲酸甲酯
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-溴-2-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
1-[(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-溴-2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}吡咯烷-3-基]甲胺
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-溴代苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-溴代苄腈
1-[(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-氯-2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}吡咯烷-3-基]甲胺
1-[(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}吡咯烷-3-基]甲胺
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2,4-二氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-甲氧基苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2,6-二氟苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-6-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2,3-二氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-(三氟甲基)苄腈
1-{(3S)-1-[(1R,2R)-1-(4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
1-{(3S)-1-[(1R,2R)-1-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
2-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-溴代苄腈
1-{(3S)-1-[(1R,2R)-1-(4-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2-氯苄腈
3-氯-4-({(1R,2R)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
(2R,3R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(2-氯-4-氰基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈
(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-(2-氯-4-氰基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈
4-{[(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}-3-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[3-(2-氨基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
3-氯-4-({(1R,2R)-2-[(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苯甲酸甲酯
3-氯-4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
1-{(1R,2R)-1-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}-N-甲基吡咯烷-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
6-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-7-氯-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
6-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-氯-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-{[(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
4-({(5R,6R)-6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基}氧基)-3-氯苄腈
4-({(6R,7S)-6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}氧基)-3-氯苄腈
以游离碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物的形式。
下文所述的保护基Pg对应于以下基团，其使得，在一方面，在合成步骤中保护反应性官能团如羟基或胺，在另一方面，在合成步骤的结束时回收完整的反应性官能团。保护基以及保护和脱保护各种官能团的方法的实例，公开于《Protective Groups in Organic Synthesis》，Green等人,2nd Edition(JohnWiley&Sons,Inc.,New York)。
下文所述的离去基团对应于以下基团，其可易于通过杂原子键的断裂(伴随电子对的离开)从分子裂解。该基团然后可例如在取代反应中被另一官能团代替。该离去基团可包括卤素原子或活化的羟基，如甲磺酸酯基，甲苯磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基或乙酰基等。离去基团及其制备的相关文献的实例描述于《Advances in Organic Chemistry》,J.March,3rdEdition,Wiley Interscience,p.310-316。
适合制备通式I的化合物的一般方法描述于下文。在这一点上式I的化合物可通过不同的化学方法制备。以下方法提及的基团A、B、L、X、R1、R2、R3、R4和R5以及指数p具有上文提及的意思，除非另有明确定义。
缩写:
HPLC    高效液相色谱法
LC      液相色谱法
Rt      保留时间
THF     四氢呋喃
TFA     三氟乙酸
DMSO    二甲基亚砜
DMF     二甲基甲酰胺
AcN     乙腈
RT      室温
min.    分钟
h       小时
ES=ESI  电喷射离子化
MS      质谱分析
HCl     盐酸
EtOAc   乙酸乙酯
m       多重峰
bs      宽的单峰
s       单峰
方法A:
例如，如流程A所示，其起始于式II的环氧化物，首先用式HNR3R4的胺将环氧化物开环，得到对应的式III的1-氨基2-醇中间体，然后与可被R5取代一次或多次的芳基或杂芳基化合物B-OH进行Mitsunobu反应。在该反应优选使用酚。或者也可使用可被R5取代一次或多次的芳基或杂芳基硫醇B-SH或芳基-或杂芳基羧酸B-CO2H以获得相应的-S-或-CO2H-桥联的衍生物。Mitsunobu反应已知在膦（例如如三苯基膦）和偶氮二甲酸酯（例如，偶氮二甲酸二异丙酯）的存在下在惰性溶剂如乙腈、CH2Cl2或四氢呋喃中进行。在式III的1-氨基2-醇的情况下，其需要胺残基NR3R4迁移至基本结构的位置2(J.Org.Chem.1991,56,670-672)。
流程A:通过Mitsunobu转化合成式I的化合物
Figure BDA00002344003800271
其中L为共价键、-C(=O)-且X为O，
或L为共价键且X为S。
可以这种方式制备大量化合物I，优选其中两个取代基相对于彼此为反式构型的化合物I。如果胺取代基的基团R3和R4中的一个被其它官能团，例如，羟基或氨基代替，在Mitsunobu反应过程中当合适时必须小心保护这些基团。例如这可在OH基的情况下通过三烷基或三芳基甲硅烷基进行或在氨基的情况下通过BOC保护基进行。Mitsunobu反应后，该保护基再次去除，例如通过用盐酸或三氟乙酸处理,以得到式I的化合物。脱保护后，这些官能团可按需要进一步修饰，例如通过用烷化剂烷基化或通过酰化并随后还原以得到其它化合物I。
流程A使用的起始材料，如式II的环氧化物，胺NHR3R4，和羟基芳基或羟基杂芳基或其硫醇衍生物为可商购的，根据文献已知或可类似于文献已知的化合物方便制备。该起始材料的一些合适的合成流程作为实例在实验部分再现。
方法B:
制备式I的化合物的另一方法描述于流程B.
流程B:通过亲核芳族取代合成化合物I
Figure BDA00002344003800281
在该方法中，式IV的2-溴1-酮化合物与式R3-NH-R4的胺反应以得到相应的氨基酮V。然后将酮基还原为1-羟基，得到式VI的中间体。在这一点上产物VI关于待生成的中心1和2可具有顺式和反式构型。所得式VI的中间体然后通过亲核芳族取代在芳基或杂芳基化合物B-Y上芳基化，其中B可被R5取代一次或多次，使用强碱，例如，氢化钠或粉末NaOH，在惰性溶剂如DMSO中。Y在这一点上为合适的离去基团，例如，氟、氯或三氟甲磺酰基氧基。如果基团R3和R4被例如氨基或羟基取代，如果合适的话这些应被碱稳定的保护基，例如，烷基-或芳基-取代的甲硅烷基保护。
该方法也可很大程度上依赖已知的或可商购的溴代酮IV或可易于例如通过溴化在标准条件从合适的酮获得。
方法C:
另一方法涉及以下式I的化合物，其中胺基团NR3R4通过含碳桥连接至位置2,也就是通式I中q为1。
流程C:通过Mannich-类产物合成式I的化合物
Figure BDA00002344003800291
在该情况下，式VII的酮与甲酰胺缩醛，优选N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应，以得到相应的式VIII的二甲基氨基亚甲基化合物。该二甲基氨基可在下一阶段被其它氨基基团代替以得到式IX的氨基亚甲基化合物。这可例如通过在DMF中在过量胺HNR3R4的存在下加热式VIII的化合物而发生。随后的还原，例如通过在甲醇中的硼氢化钠还原，通常得到式X的立体异构体的胺醇的混合物，其可（其中适当地在分离为单独成分后）类似于流程B的示例被芳基化以得到本发明的化合物I。
方法D:
制备式I的化合物的另一方法描述于流程D。在流程A中合成的苯甲酸酯I以已知的方式水解得到通式VI的化合物。这例如发生在溶剂如丙酮/水混合物中，且使用合适的碱如氢氧化钠。式VI的化合物然后与合适的烷化剂，例如，苄基溴，在溶剂（例如，THF中）在合适的碱如氢化钠的存在下反应。当合适的话，以该方式获得的化合物I用于进一步处理。
流程D:通过烷基化合成化合物I
Figure BDA00002344003800301
其中L为亚烷基桥。
如果化合物I包含另外的官能团，例如，醇或胺，这些可如流程E以已知的方式进一步反应。合适的实例为酰化、烷基化或酰化/还原顺序。该过程通过示例性实施方案描述于实验部分。
流程E:化合物I的任选进一步反应
Figure BDA00002344003800302
方法E:
另一方法涉及以下式I的化合物，其中在胺基团NR3R4处的一个或两个取代基R3或R4为氢，即通式I中R3=H或R3=R4=H。
流程F：通过Pd催化的烯丙基胺的脱保护合成式I的化合物
Figure BDA00002344003800311
在该方法中，烯丙基胺XI（其例如可根据方法A合成），使用亲核试剂例如硫代水扬酸或二甲基巴比妥酸,在惰性溶剂如CH2Cl2或THF中脱保护。该反应通过Pd催化。合适的Pd源为例如在稳定配体如二(二苯基膦基)丁烷存在下的Pd(PPh3)4或Pd(dba)2。在二烯丙基胺(R3=R4=烯丙基)的情况下，两个烯丙基都可使用至少2当量的合适的亲核试剂和延长的反应时间裂解。可获得通式I的化合物（其根据方法F合成），其用于进一步处理例如酰化或烷基化。
以下实施例描述根据本发明一些化合物合成的。这些实施例不用来限制本发明，仅为阐述本发明。示例的化合物的编号是指下文表中给出的那些，其阐明了大量根据本发明化合物化学结构和物理性质。
LC/MS谱根据以下方法记录。
方法A:溶剂:(H2O+0.05%TFA)/(AcN+0.05%TFA)98:2(1min)至5:95(5min)至5:95(6min)
方法B:溶剂:(H2O+0,05%TFA)/(AcN+0,035%TFA)98:2(1min)至0:100(3min)
方法C:溶剂:(CH3COONH4+3%AcN)/AcN 100:0(5min)至0:100(5min)
实施例1:(3R)-1-{(1,2-顺）-5-氯-1-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-2,3二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺(化合物1)
Figure BDA00002344003800321
1.1[(R)-1-(顺-5-氯-1-酮-茚满-2-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
将1.00当量(20.2mmol,4.79g)2-溴-5-氯-茚满-1-酮、1.20当量(24.2mmol,5.00g)(R)-3-N-Boc-氨基哌啶和1.60当量(32.0mmol,4.47g)碳酸钾在150ml丙酮中的混合物在室温搅拌2h。添加100ml水和100ml EtOAc后，分离层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤,在减压下浓缩且残余物无需进一步纯化用于下一步。
1.2[(R)-1-(顺-5-氯-1-羟基-茚满-2-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
将[(R)-1-(顺-5-氯-1-酮-茚满-2-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯溶于150ml无水THF中，在搅拌下在0°C添加1.50当量(30.0mmol,30.0ml 1M溶液)三仲丁基硼氢化锂（L-selectride）。将混合物温热至室温且持续搅拌2天。添加150ml水和150ml EtOAc,分离层且水层用EtOAc萃取。干燥后，在减压下过滤和浓缩合并的有机层,在0°C将残余物溶于100ml THF中，且添加5ml H2O2(35%)和NaOH(10ml,4N)。在0°C下2小时后，添加水(100ml)和EtOAc(100ml)。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过色谱法在硅胶上纯化(EtOAc作为洗脱液)以得到标题化合物。
1.3(3R)-1-{(1,2-顺)-5-氯-1-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-2,3二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
[(R)-1-(顺-5-氯-1-羟基-茚满-2-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.1mmol),1-氯-2-(氯甲基)-4-氟苯(0.2mmol)和Ag2O(0.5mmol)在85°C在2.5ml无水甲苯中搅拌3小时。将冷却的反应混合物过滤且滤液在减压下蒸发。将残余物溶于DMF且进行制备HPLC纯化。
将纯化产物置于1mlTFA/CH2Cl2(1/9)中且在室温摇动1小时，然后蒸发(12毫巴，在干燥箱中40°C过夜)以得到所需产物:LCMS(ESI)M+409.2537。
实施例2:(3R)-1-{(1R,2R)-1-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺(化合物7)
Figure BDA00002344003800331
2.1(1aR,6aS)-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯
在三颈圆底烧瓶中引入NaOCl(50.4ml,0.31eq.,2N)。该烧瓶然后用氩气吹洗且冷却至0°C。添加(R,R)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基锰(III)氯化物(2.06g,0.01当量)和4-(3-苯基丙基)吡啶-N-氧化物(2.08g,0.03当量)在CH2Cl2(166ml)中的溶液。将悬浮液搅拌15分钟。通过两个加料漏斗向冷却的溶液同时添加NaOCl(152ml,0.93eq.,2N)和茚(37.85g,1当量)在CH2Cl2(107ml)中的溶液。然后将混合物在0°C搅拌1h且将温度温热至室温过夜。悬浮液用水和CH2Cl2稀释且通过
Figure BDA00002344003800332
过滤。分离水层且用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到18.64g(43%)所需化合物，其为黄色油状物，其在下一步使用而无需进一步纯化。
2.2{(3R)-1-[(1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯
向(1aR,6aS)-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯(6g,1.00当量)在AcN(122ml)中的溶液中添加(3R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(12.27g,1.35当量)。将溶液加热至回流且加热过夜。冷却后，在减压下蒸发溶剂且残余物通过柱色谱法纯化(庚烷/EtOAc,100/0至70/30)以得到12.3g(82%)所需产物，其为固体。
2.3(3R)-1-{(1R,2R)-1-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
在氩气氛将{(3R)-1-[(1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(3.0mmol),2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲酚(3.3mmol)和三苯基膦(5.2mmol)溶于THF，然后添加偶氮二甲酸二异丙酯(4.5mmol)且在室温搅拌混合物过夜。蒸发溶剂后，粗产物在15%TFA的DCM溶液中在室温搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂且残余物通过制备HPLC纯化以得到所需化合物:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20(bs,2H),8.05-7.90(m,2H),7.65-7.40(m,5H),7.35-7.15(m,4H),6.25(s,1H),3.90(s,1H),3.40-2.95(m,5H),2.85-2.55(m,2H),2.38(s,3H),2.00-1.83(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.52-1.40(m,1H)；LCMS(ESI)M+440.2551。
实施例3:4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈(化合物8)
3.1(1aR,6aS)-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯
该标题化合物按照实施例2使用的方法制备。
3.2{(3R)-1-[(1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物按照实施例2使用的方法制备。
3.34-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
将在2.5ml THF中的{(3R)-1-[(1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(0.10mmol)、3-氯-4-羟基苄腈(0.12mmol)和聚合物-结合的PPh3(Argonaut,0.25mmol)用偶氮二甲酸二异丙酯(0.2mmol)处理。在室温搅拌混合物过夜然后通过
Figure BDA00002344003800342
过滤。滤器用CH2Cl2洗涤。滤液在减压下蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇,100/0至90/10)，然后溶于CH2Cl2并用HCl(1ml,2N在Et2O中)处理。过滤沉淀且在减压下干燥以得到所需化合物，其为灰白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(bs,2H),8.18(s,1H),8.05-7.95(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.75(bs,1H),4.18-4.12(m,1H),3.45-3.40(m,7H),1.94-1.90(m,4H)；LCMS(ES)M+368；[αD]=-215.5°(CH3OH)；mp=221.3°C。
实施例4:4-{[(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}-3-氯苄腈(化合物123)
Figure BDA00002344003800351
4.16-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
向0°C的6-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.50g,1当量)在THF(48ml)和甲醇(10ml)中的冷却溶液中分批加入硼氢化钠(0.89g,2当量)。将悬浮液在室温搅拌过夜。混合物用水稀释。水层用CH2Cl2萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到1.99g(79%)所需产物，其为白色固体，其在下一步使用而无需进一步纯化。
4.21H-茚-5-基甲基砜
在装配迪恩-斯塔克装置的圆底烧瓶中加入6-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(2g,1当量)在甲苯(85ml)中的溶液。添加对甲苯磺酸(0.02g,0.01当量)且将混合物加热至回流。将溶液加热7小时。冷却后，该混合物用CH2Cl2稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇,100/0至95/5)以得到0.54g(30%)所需产物，其为白色固体。
4.3(1aR,6aS)-3-(甲基磺酰基)-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯
在三颈圆底烧瓶中加入NaOCl(0.43ml,0.31eq.,2N)。该烧瓶然后用氩气吹洗且冷却至0°C。添加(R,R)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基锰(III)氯化物(0.02g,0.01当量)和4-(3-苯基丙基)吡啶-N-氧化物(0.02g,0.03当量)在CH2Cl2(1ml)中的溶液。将悬浮液搅拌15分钟。通过两个加料漏斗向冷却的溶液同时添加NaOCl(1.3ml,0.93eq.,2N)和1H-茚-5-基甲基砜(0.55g,1当量)在CH2Cl2(0.7ml)中的溶液。然后将混合物在0°C搅拌1小时，将温度温热至室温过夜。悬浮液用水和CH2Cl2稀释且通过过滤。分离水层且用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到0.51g(86%)所需化合物，其为棕色油，其在下一步使用而无需进一步纯化。
4.4{(3R)-1-[(1S,2S)-2-羟基-6-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯
向(1aR,6aS)-3-(甲基磺酰基)-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯(0.5g,1.00当量)在AcN(7ml)中的溶液中添加(3R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.69g,1.45当量)。将溶液加热至回流且加热过夜。冷却后，在减压下蒸发溶剂且残余物通过柱色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇,100/0至95/5)以得到0.73g(75%)所需产物，其为浅绿色泡沫。
4.54-{[(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}-3-氯苄腈
向3-氯-4-羟基苄腈(0.23g,1.25当量)在CH2Cl2(7ml)中的溶液中添加聚合物-结合的PPh3(1g,3mmol/g,2.50当量)和{(3R)-1-[(1S,2S)-2-羟基-6-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(0.50g,1当量)。将悬浮液冷却至0°C且滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(0.56g,2当量)在CH2Cl2(3ml)中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，然后通过
Figure BDA00002344003800362
过滤。将滤器用CH2Cl2洗涤两次。滤液在减压下蒸发且残余物通过柱色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇,100/0至95/5)以得到0.66g(定量的)白色泡沫。然后将残余物溶于乙醇(1ml)且添加HCl(0.6ml,2N在Et2O中)。过滤沉淀且在减压下干燥以得到0.12g所需化合物，其为灰白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(bs,2H),8.15(s,1H),8.02-8.00(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.75(s,1H),7.76-7.74(m,1H),6.28(s,1H),3.92-3.88(m,1H),3.35-3.10(m,4H),3.11(s,3H),2.81-2.75(m,1H),2.70-2.51(m,2H),1.95-1.80(m,2H),1.65-1.50(m,2H)；LCMS(ES)M+446；[αD]=-187.1°(CH3OH)；mp=162°C。
实施例5:4-({(1R,2R)-2-[3-(2-氨基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈(化合物125)
Figure BDA00002344003800371
5.1(1aR,6aS)-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯
该标题化合物按照实施例2使用的方法制备。
5.2(2-{1-[(1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氮杂环丁烷-3-基}丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
向(1aR,6aS)-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯(0.34g,1.00当量)在AcN(7ml)中的溶液添加[2-(氮杂环丁烷-3-基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(0.92g,1.45当量)。将溶液加热至回流且加热过夜。冷却后，在减压下蒸发溶剂且残余物通过柱色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇,100/0至90/10)以得到0.47g(53%)所需产物。
5.34-({(1R,2R)-2-[3-(2-氨基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
向3-氯-4-羟基苄腈(0.26g,1.25当量)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中添加聚合物-结合的PPh3(1.12g,3mmol/g,2.50当量)和(2-{1-[(1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氮杂环丁烷-3-基}丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.47g,1当量)。将悬浮液冷却至0°C，且滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.63g,2当量)在CH2Cl2(4ml)中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，然后通过
Figure BDA00002344003800372
过滤。将滤器用CH2Cl2洗涤两次。滤液在减压下蒸发且残余物通过柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc,100/0至70/30)以得到0.10g(15%)产物。然后将残余物溶于乙醇(2ml)，添加HCl(1ml,1N在Et2O中)。过滤沉淀且在减压下干燥以得到0.03g所需化合物，其为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(bs,2H),8.10(s,1H),7.94-7.90(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.43(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.45(s,1H),4.80-4.68(m,1H),4.58-4.00(m,5H),1.40-1.25(m,2H),1.20(s,6H)；LCMS(ES)M+382；mp=93°C。
实施例6:3-氯-4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈(化合物128)
Figure BDA00002344003800381
6.1{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2-氯-4-氰基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物按照实施例3中使用的方法制备。
6.23-氯-4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
在0°C向{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2-氯-4-氰基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(0.23g,1当量)在DMF(1ml)中的溶液添加水(10μl)和氢化钠(0.13g,60%在矿物油中，7当量)。在0°C搅拌1小时后，添加碘甲烷(0.09g,1.50当量)且将混合物在室温搅拌过夜。该混合物然后用CH2Cl2(40ml)和水(5ml)稀释。分离水层且用CH2Cl2萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc,80/20)。将产物溶于CH2Cl2中且用HCl(0.10ml,4N在二
Figure BDA00002344003800382
烷中)处理。然后过滤沉淀且真空干燥以得到35mg所需产物，为米色粉末:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(bs,1H),8.00(s,1H),7.90-7.82(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.40(s,1H),7.30-7.20(m,2H),6.40(s,1H),4.02-3.90(m,1H),3.70-3.20(m,4H),2.92-2.80(m,3H),2.60(s,3H),2.06-1.60(m,4H)；LCMS(ES)M+382；[αD]=-197.7°(CH3OH)。
实施例7:6-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物131)
Figure BDA00002344003800391
7.16-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
向6-甲氧基2,3-二氢-1-茚酮(4g,1当量)在THF(100ml)和甲醇(23ml)中的冷却的溶液(0°C)中分批加入硼氢化钠(1.86g,2当量)。将悬浮液在室温搅拌过夜。混合物用水稀释。水层用CH2Cl2萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到4.0g(98%)所需产物，其为黄色油状物，其在下一步使用而无需进一步纯化。
7.21H-茚-5-基甲基醚
在装配整批迪恩-斯塔克装置的圆底烧瓶中引入6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(4g,1当量)在甲苯(121ml)中的溶液。添加对甲苯磺酸(0.05g,0.01当量)且将混合物加热至回流。将溶液加热7小时。冷却后，该混合物用CH2Cl2稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(庚烷/EtOAc,100/0至50/50)以得到2.69g(75%)所需产物，其为无色油状物。
7.3(1aR,6aS)-3-甲氧基-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯
在三颈圆底烧瓶中添加NaOCl(2.8ml,0.31eq.,2N)。该烧瓶然后用氩气吹洗且冷却至0°C。添加(R,R)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基锰(III)氯化物(0.12g,0.01当量)和4-(3-苯基丙基)吡啶-N-氧化物(0.12g,0.03当量)在CH2Cl2(9.5ml)中的溶液。将悬浮液搅拌15分钟。通过两个加料漏斗向冷却的溶液同时添加NaOCl(12.5ml,0.93eq.,2N)和1H-茚-5-基甲基醚(2.69g,1当量)在CH2Cl2(5.8ml)中的溶液。然后将混合物在0°C搅拌1小时且将温度温热至室温过夜。悬浮液用水和CH2Cl2稀释且通过
Figure BDA00002344003800401
过滤。分离水层且用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到2.90g(97%)所需化合物，其为棕色油，其在下一步使用而无需进一步纯化。
7.4{(3R)-1-[(1S,2S)-2-羟基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯
向(1aR,6aS)-3-甲氧基-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯(0.70g,1.00当量)在AcN(16ml)中的溶液中添加(3R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(1.25g,1.45当量)。将溶液加热至回流且加热过夜。冷却后，在减压下蒸发溶剂且残余物通过柱色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇,100/0至95/5)以得到0.85g(85%)所需产物，其为棕色泡沫。
7.56-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
向6-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.40g,1.25当量)在CH2Cl2(11ml)中的溶液中添加聚合物-结合的PPh3(1.31g,3mmol/g,2.50当量)和{(3R)-1-[(1S,2S)-2-羟基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(0.85g,1当量)。将悬浮液冷却至0°C且滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(0.92g,2当量)在CH2Cl2(6.7ml)中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，然后通过过滤。将滤器用CH2Cl2洗涤两次。滤液在减压下蒸发且残余物通过柱色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇,100/0至90/10)以得到0.43g(43%)橙色泡沫。然后将残余物溶于CH2Cl2(5ml)且添加HCl(0.82ml,2N在Et2O中)。过滤沉淀且在减压下干燥以得到0.25g所需化合物，其为橙色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.30(bs,2H),7.21-7.15(m,1H),6.95(s,1H),6.90-6.75(m,3H),6.60(s,1H),6.05(s,1H),3.94-3.80(m,1H),3.62(s,3H),3.55-2.96(m,7H),2.85-2.75(m,2H),2.40-2.35(m,2H),1.98-1.85(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.65-1.50(m,1H)；LCMS(ES)M+408；mp=145.6°C。
实施例8:6-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-7-氯-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物132)
Figure BDA00002344003800411
8.1{(3R)-1-[(1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物按照实施例2中使用的方法制备。
8.26-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-7-氯-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
向6-羟基-7-氯-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.26g,1.25当量)在CH2Cl2(7ml)中的溶液中添加聚合物-结合的PPh3(0.69g,3mmol/g,2.50当量)和{(3R)-1-[(1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(0.35g,1当量)。将悬浮液冷却至0°C且滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(0.48g,2当量)在CH2Cl2(3ml)中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，然后通过过滤。将滤器用CH2Cl2洗涤两次。滤液在减压下蒸发且残余物通过柱色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇,100/0至92/8)以得到0.36g(67%)该产物。然后将残余物溶于CH2Cl2(5ml)且添加HCl(0.7ml,2N在Et2O中)。过滤沉淀且在减压下干燥以得到0.18g所需化合物，其为橙色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.45(bs,2H),7.42-7.38(m,1H),7.35(s,1H),7.32-7.18(m,3H),7.00(s,1H),6.18(s,1H),4.10-4.00(m,1H),3.60-3.20(m,11H),2.09-2.78(m,3H),1.72-1.60(m,1H)；LCMS(ES)M+412；mp=183.7°C。
实施例9:4-({(5R,6R)-6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基}氧基)-3-氯苄腈(化合物137)
Figure BDA00002344003800421
9.16,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物
向6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(5g,1当量)在乙酸(25ml)中的溶液中添加H2O2(2.51g,50%在水中，0.88当量)。将溶液温热至70°C。3小时后，添加另外的H2O2(2.51g,50%在水中，0.88当量)且在70°C搅拌混合物过夜。冷却后，在减压下蒸发溶剂且将水(20ml)添加至残余物。然后添加固体K2CO3以使得pH=9。分离水层且用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发以得到5.55g(97%)所需化合物，其在下一步使用而无需进一步纯化。
9.26,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯
向乙酸酐(44g,10.50当量)和水(0.42g,0.50当量)的溶液中添加6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(5.55g,1当量)。在室温搅拌1小时后，将混合物轻逐渐热至80°C。监测温度以避免超过95°C。当放热结束，将棕红溶液加热至100°C保持3小时。冷却至室温后，添加水(150ml)和Et2O(300ml)。分离水层且用Et2O萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发以得到3.75g(87%)所需化合物，其在下一步使用而无需进一步纯化。
9.35H-环戊二烯并[b]吡啶和7H-环戊二烯并[b]吡啶
将浓硫酸(20.5ml,6.63当量)添加至6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯(5.3g,1当量)。在130°C搅拌混合物1小时然后在室温搅拌过夜。添加冰，然后添加氢氧化钠(25ml,35%)和水(120ml)。水层用CH2Cl2萃取3次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到3.2g(95%)2种区域异构体的65:35混合物，其为黑色油状物，其在下一步使用而无需进一步纯化。
9.4(1aR,6aS)-6,6a-二氢-1aH-环氧乙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-b]吡啶和(1aS,6aR)2,6b-二氢-1aH-环氧乙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-b]吡啶
在三颈圆底烧瓶中引入NaOCl(7.1ml,1eq.,2N)。该烧瓶然后用氩气吹洗且冷却至0°C。添加(R,R)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基锰(III)氯化物(0.17g,0.01当量)和4-(3-苯基丙基)吡啶-N-氧化物(0.17g,0.03当量)在CH2Cl2(8ml)中的溶液。将悬浮液搅拌15分钟。然后通过两个加料漏斗同时添加NaOCl(10ml,1.2eq.,2N)和5H-环戊二烯并[b]吡啶和7H-环戊二烯并[b]吡啶(3.3g,1当量)在CH2Cl2(8ml)中的溶液。然后将混合物在0°C搅拌1小时且将温度温热至室温过夜。悬浮液用水和CH2Cl2稀释且通过
Figure BDA00002344003800431
过滤。分离水层且用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到3.70g(定量的)2种所需区域异构体的65:35混合物，其在下一步使用而无需进一步纯化。
9.5{(3R)-1-[(5S,6S)-6-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯和{(3R)-1-[(6S,7S)-6-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯
向(1aR,6aS)-6,6a-二氢-1aH-环氧乙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-b]吡啶和(1aS,6aR)-2,6b-二氢-1aH-环氧乙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-b]吡啶(3.70g,1当量)在AcN(70ml)中的溶液中添加(3R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(7.98g,1.43当量)。将溶液加热至回流且加热过夜。冷却后，混合物在减压下蒸发且所得残余物通过柱色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇，100/0至90/10)以得到3.08g{(3R)-1-[(5S,6S)-6-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯和1.85g{(3R)-1-[(6S,7S)-6-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。
9.64-({(5R,6R)-6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基}氧基)-3-氯苄腈
向3-氯-4-羟基苄腈(0.48g,1.05当量)在THF(36ml)中的溶液中添加聚合物-结合的PPh3(2.36g,3mmol/g,3当量)和{(3R)-1-[(5S,6S)-6-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(1g,1当量)。将悬浮液冷却至0°C且滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.82g,3当量)在THF(3ml)中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，然后通过
Figure BDA00002344003800432
过滤。将滤器用CH2Cl2洗涤两次。滤液在减压下蒸发且残余物通过柱色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇，100/0至95/5)以得到0.2g所需产物。然后将残余物溶于CH2Cl2(1.4ml)且添加HCl(0.5ml,4N在Et2O中)。过滤沉淀且在减压下干燥以得到0.10g所需化合物，其为浅灰色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.55(m,1H),8.32(bs,2H),8.02(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.83-7.79(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.37-7.28(m,1H),6.56(s,1H),4.25-4.15(m,1H),3.58-3.35(m,4H),3.12-3.00(m,1H),3.00-2.80(m,2H),2.06-1.60(m,4H)；LCMS(ES)M+369；[αD]=-113°(CH3OH)；mp=172°C。
实施例10:4-({(6R,7S)-6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}氧基)-3-氯苄腈(化合物138)
向3-氯-4-羟基苄腈(0.72g,1.05当量)在THF(53ml)中的溶液中添加聚合物-结合的PPh3(3.54g,3mmol/g,3当量)和{(3R)-1-[(6S,7S)-6-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(1.50g,1当量)。将悬浮液冷却至0°C且滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.73g,3当量)在THF(3ml)中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，然后通过
Figure BDA00002344003800442
过滤。将滤器用CH2Cl2洗涤两次。滤液在减压下蒸发且残余物通过柱色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇，100/0至95/5)以得到0.5g所需产物。然后将残余物溶于CH2Cl2(3.9ml)，且添加HCl(1.5ml，4N在Et2O中)。过滤沉淀且在减压下干燥以得到0.18g所需产物，其为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45-8.40(m,1H),8.35(bs,2H),7.99(s,1H),7.90-7.80(m,3H),7.42-7.38(m,1H),6.45(s,1H),4.25-4.15(m,1H),3.58-3.35(m,2H),3.35-3.20(m,2H)3.15-2.80(m,3H),2.06-1.60(m,4H)；LCMS(ES)M+369；[αD]=-245.9°(CH3OH)；mp=180°C。
以下表阐明根据本发明化合物的一些实例的化学结构和物理性质。在该表中，在“盐”一栏,“-”表示其为游离碱形式的化合物，其中“TFA”表示三氟乙酸盐形式的化合物，“HCl”表示盐酸盐形式的化合物，括号中的比例为酸与碱的比例。
Figure BDA00002344003800451
Figure BDA00002344003800461
Figure BDA00002344003800471
Figure BDA00002344003800481
Figure BDA00002344003800491
Figure BDA00002344003800501
Figure BDA00002344003800511
Figure BDA00002344003800521
Figure BDA00002344003800531
Figure BDA00002344003800541
Figure BDA00002344003800561
Figure BDA00002344003800581
Figure BDA00002344003800591
Figure BDA00002344003800611
Figure BDA00002344003800621
本发明的化合物进行了药理学研究，其证明了它们抑制TRCP6的能力。测试本发明的化合物的TRPC6抑制活性的方法描述于专利申请WO 2006/074802中。
本发明的化合物的IC50低于10μM，表明它们作为活性物质的价值。更具体地，表1中所述化合物的IC50值为0.001μM至1μM。例如，化合物8和63具有的IC50分别为1.20x10-8和8.11x10-7μM。
因此，根据本发明的化合物对TRPC6显示抑制活性。
式(I)的化合物为TRCP6的抑制剂，因此可用于预防和治疗纤维化疾病,如局灶性节段性肾小球硬化症，骨骼肌功能障碍，肾衰竭，动脉粥样硬化，心力衰竭，癌症(例如食管癌，乳腺癌)，慢性阻塞性肺疾病，疼痛，肺动脉高血压，缺血性中风，心肌梗塞，炎症或周围动脉闭塞性疾病。
本发明还涉及药物，其包含如上定义的式(I)的化合物，或所述化合物与药物可接受的酸的加成盐，或所述化合物的水合物或溶剂化物。
本发明还涉及式(I)的化合物作为药物。
根据本发明的化合物实际上可用于制备药物，特别是抑制TRCP6的药物，特别是预防和治疗纤维化疾病的药物，如局灶性节段性肾小球硬化症，骨骼肌功能障碍，肾衰竭，动脉粥样硬化，心力衰竭，癌症(例如食管癌，乳腺癌)，慢性阻塞性肺疾病，疼痛，肺动脉高血压，缺血性中风，心肌梗塞，炎症或周围动脉闭塞性疾病。
本发明还涉及药物组合物，其包含如上定义的式(I)的化合物，或所述化合物与药物可接受的酸的加成盐，或所述化合物的水合物或溶剂化物，作为有效成分,以及至少一种药物可接受的赋形剂。
这些药物组合物包含有效量的至少一种根据本发明的化合物，或其与药物可接受的酸的加成盐，或后者的水合物或溶剂化物，以及至少一种药物可接受的赋形剂。
所述赋形剂根据所需的药物形式和给药途径选自本领域技术人员已知的一般赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、表面、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明的药物组合物中，上述式(I)活性成分、其盐、溶剂化物或水合物，可以单位剂型，作为与常规药学赋形剂的混合物，给药至要预防或治疗上述疾病的动物或人。
适宜的单位剂型包括口服给药形式例如片剂、硬或软凝胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮剂，舌下、口含、气管内、眼内、鼻内给药形式，吸入给药的形式、局部给药形式、经皮给药形式，皮下、肌内或静脉内给药形式、直肠给药形式和植入物。对于局部施用，本发明的化合物可以乳剂、凝胶、软膏剂或洗剂施用。
作为实例,根据本发明化合物的单位剂型以片剂形式可包含以下成分:
Figure BDA00002344003800631
Figure BDA00002344003800641
根据另一方面，本发明还涉及一种治疗或预防如上所示的病理学病症的方法，所述方法包括向患者给药有效量的本发明的化合物或其与药物可接受的酸的盐、或其水合物或溶剂化物。

Claims (7)

1.式(I)的化合物
Figure FDA00002344003700011
其中
A为6至10元芳基或5至10元杂芳基，其中该芳基和杂芳基可为单-或双环，且该杂芳基可包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
其中所述单-或双环芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可被彼此独立选自以下的取代基R1代替：H、F、Cl、Br、I、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C4-C20)-环烷基烷基氧基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基硫基、(C6-C14)-芳基、(C2-C13)-杂芳基、-CN、-OH、-NR13R14、-C(O)R12、-SF5、-S(O)nR12、-C(O)OR12、-C(O)NR13R14、-S(O)nNR13R14；
其中两个相邻的基团R1也可形成饱和或部分不饱和(C5-C10)-环烷基或饱和或部分不饱和(C2-C9)-环杂烷基，其中该环杂烷基可包含1、2或3个氮，1或2个氧，1或2个硫，1或2个氮和1个氧或1个硫原子；
其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、环杂烷基、烷氧基、和烷基硫基可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH或(C1-C10)-烷氧基；
B为选自以下的单环或稠合的双环基团
6至10元芳基，
5至10元杂芳基，
3至10元环烷基，
9至14元环烷基芳基，
8至14元环烷基杂芳基，
3至10元环杂烷基，
9至14元环杂烷基芳基，和
8至14元环杂烷基杂芳基，
其中该环烷基或环杂烷基单元可为饱和或部分不饱和的，且其中该杂环基可包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
其中基团B中的一个或多个氢原子可被彼此独立选自以下的取代基R5代替：(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基硫基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C4-C20)-环烷基烷基氧基、(C2-C19)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基、(C3-C11)-环烷基氧基、(C2-C11)-环杂烷基氧基、(C6-C10)-芳基、(C1-C9)-杂芳基、(C9-C14)-环烷基芳基、(C5-C13)-环烷基杂芳基、(C7-C13)-环杂烷基芳基、(C4-C12)-环杂烷基杂芳基，其中
所述环烷基和环杂烷基单元可为饱和或部分不饱和的，且其中所述基团R5中的一个或多个氢原子可被彼此独立地选自R11基团的其它基团代替，
R5还可为彼此独立地选自以下的一个或多个基团：OH、(＝O)、NH2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR17R18、-NR16COR17、-NR16COOR17、-NR16CONR17R18、-NR16-S(O)2-R17、-NR16-S(O)2-NR17R18、-COOR16、-COR16；-CO(NR17R18)、S(O)nR16、-S(O)2NR17R18，
其中R16、R17和R18彼此独立地为选自以下的基团：H、(C2-C19)-环杂烷基、(C3-C14)-环烷基、(C6-C10)-芳基、(C1-C10)-烷基，
它们都可彼此独立地被以下基团取代：OH、(=O)、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR13R14、-NR13COR12、-NR13COOR12、-NR12CONR13R14、-NR13-S(O)2-R12、-NR12-S(O)2-R13R14、-COOR12、-COR12；-CO(NR13R14)、-S(O)nR12、-S(O)2NR13R14、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C2-C19)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基、(C6-C10)-芳基和(C1-C9)-杂芳基，
且其中R17和R18可与它们结合的氮一起形成具有1至13个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的4-7元杂环，该杂环可另外包含一个或多个选自以下的杂原子：-O-、-S(O)n-、=N-和-NR15-，
其中形成的杂环可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C2-C20)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基，这些基团中的每一个又可彼此独立地携带一个或多个基团F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基，N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基；
L为共价键或具有1至10个碳原子的亚烷基桥，
其可彼此独立地携带一个或多个选自以下的取代基：基团(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、-COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14、(=O)和F；其中所述烷基、环烷基和环烷基烷基可被F取代一次或多次；
X为基团-N(R6)-、-O-、-S(O)n-，或具有1至5个碳原子的亚烷基，其中R6可为氢或可为(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基，它们都可彼此独立地被F取代一次或多次，或R6可为-COR12；-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14；
R2不存在或为一个或多个可彼此独立地选自以下的取代基：F、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基，其中该烷基和烷氧基可彼此独立地被F取代一次或多次；
R3和R4与它们结合的氮一起形成饱和的4-10元杂环，该杂环可另外包含一个或多个选自以下的杂原子：-O-、-S(O)n-和-NR8-，其中
该杂环基团可彼此独立地被选自R7和R9的基团取代一次或多次，且其中
该杂环基团可通过：键、饱和或不饱和的(C1-C10)-烷基或(C1-C9)-杂烷基链或-NR15-、-O-、-S-桥联，且其中
该烷基和杂烷基链还可与R3和R4形成的环体系形成螺环体系，其中该烷基和杂烷基桥可彼此独立地被选自R7和R9的基团取代一次或多次，
且其中
基团NR8中的R8可与R3和R4可形成的环形成另一饱和、不饱和或部分不饱和杂环，该杂环可彼此独立地被选自R7和R9的基团取代一次或多次，且可另外包含一个或多个选自以下的杂原子：-O-、-S(O)n-、-N=和-NR19-；
R7为(C1-C10)-烷基或(C1-C14)-环烷基，其中该烷基可彼此独立地被R9取代一次或多次；
R8为H、(C1-C10)-烷基或(C1-C14)-环烷基、COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14，其中该烷基可彼此独立地被R10取代一次或多次；
R9为选自以下的基团：OH、(=O)、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR13R14、-NR13COR12、-NR13COOR12、-NR12CONR13R14、-NR13-S(O)2-R12、-NR13-S(O)2-NR13R14、-COOR12、-COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C2-C19)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基、(C6-C10)-芳基、(C1-C9)-杂芳基；
R10为选自以下的基团：F、OH、CN、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基硫基-NO2、-NR13R14、-NR13COR12、-NR13COOR12、-NR13CONR13R14、-NR13-S(O)2-R12、-NR12-S(O)2-NR13R14、-COOR12、-COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14；
R11为选自以下的基团：(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C20)-烷基硫基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C10)-环烷基烷基、(C2-C13)-环杂烷基、(C4-C19)-环杂烷基烷基、(C3-C14)-环烷基氧基、(C2-C13)-环杂烷基氧基，
它们都可彼此独立地被R10取代一次或多次；
(=O)、Cl、Br、I和R10；
R12、R13和R14可彼此独立地为H、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C10)-环烷基烷基、(C2-C13)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基、(C6-C10)-芳基，其中每一个可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基；
或其中R13和R14可与它们结合的氮一起形成具有1至13个碳原子的饱和、不饱和或部分不饱和的4-7元杂环，该杂环可另外包含一个或多个选自以下的杂原子：-O-、-S(O)n-、=N-和-NR15-，其中
该形成的杂环可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C2-C20)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基，这些基团中的每一个又可彼此独立地携带一个或多个基团：F、OH、(=O)、NH2、NH(C1-C4)烷基，N((C1-C4)烷基)2、CN或(C1-C10)-烷氧基；
R15为选自以下的基团：H、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基、(C3-C14)-环烷基、(C4-C20)-环烷基烷基、(C2-C13)-环杂烷基、(C3-C19)-环杂烷基烷基，其中每一个可彼此独立地被以下基团取代一次或多次：F、OH、CN或(C1-C10)-烷氧基；
R19为H、(C1-C10)-烷基或(C1-C14)-环烷基、COR12、-CO(NR13R14)、S(O)nR12、-S(O)2NR13R14，其中该烷基可彼此独立地被R10取代一次或多次；
且其中
n    为0、1或2；
p    为1或2，且
q    为0或1，
以游离碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物的形式,
且其中：
在A为苯基，B为苯基或苯并二氧杂环戊烷基，X为-O-或-S-，L为键且R3和R4一起为未取代的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基或4-甲基哌嗪基的情况下，必须存在至少一个不为(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、OH、CF3、F、Cl、Br或I基团的R5基团。
2.根据权利要求1的化合物，其为式(II)：
Figure FDA00002344003700061
其中：
A为6元芳基或6元杂芳基，其中T’和T”独立地为N或CR1；
其中所述芳基或杂芳基中的一个或多个氢原子可被彼此独立选自以下的取代基R1代替：H、F、Cl、Br、I、(C1-C10)-烷基-、(C1-C10)-烷氧基-、-CN、-OH、-S(O)nR12、-；
其中所述烷基和烷氧基可彼此独立地被F取代一次或多次
且R12为H或任选被F取代一次或多次的(C1-C10)-烷基；
B’为6元芳基或6元杂芳基，其中T为N或CR5；
B”不存在或为选自以下的基团：(C6-C10)-芳基和包含一个或多个选自O、N和S的杂原子的(C3-C6)-环杂烷基，
其中基团B’和/或B”中的至少一个氢原子被彼此独立选自以下的取代基R5代替：(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C3-C14)-环烷基、(C1-C9)-杂芳基，其中
该环烷基单元可为饱和或部分不饱和的,
且其中所述基团R5中的一个或多个氢原子可进一步被彼此独立地选自F、Cl、Br和I的基团代替,
R5还可为彼此独立地选自以下的一个或多个基团：OH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-COOR16、-CO(NR17R18)，
其中R16、R17和R18彼此独立地为选自以下的基团：H和(C1-C10)-烷基，该(C1-C10)-烷基可彼此独立地被F、Cl、Br、I取代，
L为共价键或亚甲基桥；
X为基团-O-或-S(O)n-；
R3和R4与它们结合的氮一起形成4-7元的饱和单-或双-环杂烷基，其可另外包含一个或多个-NR8-杂原子，其中
该环杂烷基可彼此独立地被基团-(CR20R21)r-NR22R23取代，其中r为0或1且R20、R21、R22和R23彼此独立地为H或任选被F、Cl、Br和/或I取代一次或多次的(C1-C10)-烷基，
R8为H或(C1-C10)-烷基；
且其中
n    为0、1或2；且
q    为0或1，
以游离碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物的形式(取决于情况)。
3.根据权利要求1或2的化合物，其为式(III)：
Figure FDA00002344003700071
其中A、B’、B”、T、T’、T”、R1、R3、R4、R5、X、L和q如权利要求2所定义，
以游离碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物的形式。
4.根据权利要求1的化合物，其选自：
(3R)-1-{(1R,2S)-5-氯-1-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
(3S)-1-[(1R,2S)-5-氯-1-{[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
1-({(1S,2R)-1-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}甲基)吡咯烷
1-({(1S,2R)-1-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}甲基)哌啶
1-[1-(2-环戊基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-4-胺
(3R)-1-{(1R,2R)-1-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
(3R)-1-[(1R,2R)-4,6-二氯-1-(4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}硫基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2,3-二氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-(三氟甲基)苄腈
(3S)-1-[(1R,2R)-1-(2-氯-6-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
(3S)-1-{(1R,2R)-1-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-硝基苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-溴代苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-氯苄腈
(3S)-1-[(1R,2R)-1-(2-溴-4,6-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-溴代苄腈
1-[(1R,2R)-1-(2-溴苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
1-[(1R,2R)-1-(2-氯-6-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
1-[(1R,2R)-1-(2-溴-4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
1-[(1R,2R)-1-(2,3,6-三氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
1-[(1R,2R)-1-(2,4,6-三氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
1-[(1R,2R)-1-(2-溴-4,6-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2,4-二氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2,3-二氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-(三氟甲基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-甲氧基苄腈
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-溴-3-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-硝基苄腈
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-溴代苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-氯苄腈
5-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-1,3-苯并氧硫杂环戊烷-2-酮
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-6-氟苄腈
(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-溴-2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-乙氧基苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-溴苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2-溴-4-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-氯苯甲酰胺
6-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
3-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-N,N-二甲基萘-2-甲酰胺
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-4-溴代苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-6-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
(3R)-1-{(1R,2R)-1-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}吡咯烷-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-硝基苄腈
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2-溴-4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-氯-2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-氯-2-(1,2-
Figure FDA00002344003700101
唑-5-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2-溴-4,6-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-氯-2-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-溴代苄腈
(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-溴-2-(1,2-唑-5-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}哌啶-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2,3-二氟苄腈
1-[(1R,2R)-1-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
(3S)-1-{(1R,2R)-1-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}吡咯烷-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-硝基苄腈
2-({-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-溴代苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-氯苄腈
4-({(1S,2S)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
3-氟-4-({(1R,2R)-2-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
3-氯-4-({(1R,2R)-2-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
1-{(1R,2R)-1-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}-N-甲基吡咯烷-3-胺
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-溴苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2-氯-4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2-溴-4-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苯甲酸甲酯
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-溴-2-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
1-[(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-溴-2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}吡咯烷-3-基]甲胺
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-溴代苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-溴代苄腈
1-[(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-氯-2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}吡咯烷-3-基]甲胺
1-[(3R)-1-{(1R,2R)-1-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}吡咯烷-3-基]甲胺
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(2,4-二氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
1-{(3R)-1-[(1R,2R)-1-(4-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-甲氧基苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2,6-二氟苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-6-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2,3-二氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-(三氟甲基)苄腈
1-{(3S)-1-[(1R,2R)-1-(4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
1-{(3S)-1-[(1R,2R)-1-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
2-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
2-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-5-溴代苄腈
1-{(3S)-1-[(1R,2R)-1-(4-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]吡咯烷-3-基}甲胺
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2-氟苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-2-氯苄腈
3-氯-4-({(1R,2R)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
(2R,3R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(2-氯-4-氰基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈
(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-(2-氯-4-氰基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈
4-{[(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}-3-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[3-(2-氨基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
3-氯-4-({(1R,2R)-2-[(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苯甲酸甲酯
3-氯-4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)苄腈
1-{(1R,2R)-1-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}-N-甲基吡咯烷-3-胺
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
6-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-7-氯-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
4-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3-氯苄腈
6-({(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-氯-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基}氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
6-{[(1R,2R)-2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
4-({(5R,6R)-6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基}氧基)-3-氯苄腈
4-({(6R,7S)-6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}氧基)-3-氯苄腈；
以游离碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物的形式。
5.药物，其包含根据权利要求1至4的式(I)的化合物，或所述化合物与药物可接受的酸的加成盐，或所述化合物的水合物或溶剂化物。
6.药物组合物，其包含根据权利要求1至4的式(I)的化合物，或所述化合物与药物可接受的酸的加成盐，或所述化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种药物可接受的赋形剂。
7.权利要求1至4的式(I)的化合物，其用于预防和治疗纤维化疾病，如局灶性节段性肾小球硬化症，骨骼肌功能障碍，肾衰竭，动脉粥样硬化，心力衰竭，癌症(例如食管癌，乳腺癌)，慢性阻塞性肺疾病，疼痛，肺动脉高血压，缺血性中风，心肌梗塞，炎症或周围动脉闭塞性疾病。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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