CN102875445A - 一种5-三氟甲基靛红的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及常山酮衍生物合成领域，特别涉及一种5-三氟甲基靛红的合成方法。该5-三氟甲基靛红的合成方法，其特殊之处在于：室温下将水合氯醛溶于强电解质无机盐的水溶液中，加入由4-三氟甲基苯胺溶于盐酸所得的混合液，待混悬均匀后加入盐酸羟胺，加热回流后冷却至室温，倾倒出上清液，向残留物中加入过量浓硫酸进行环合，所得环合液冰解后所产生的沉淀物经重结晶得产物5-三氟甲基靛红。本发明的有益效果为：操作简单，反应条件温和易控，无需低温或无水环境，原料易得，产物纯度高。
Description
（一） 技术领域
本发明涉及常山酮衍生物合成领域，特别涉及一种5-三氟甲基靛红的合成方法。
（二） 背景技术
常山酮是从植物常山中获得的喹唑酮类化合物常山碱经化学修饰所得的新型广谱抗球虫药，其化学名为7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基(丙酮基)]-4(3H)-喹唑啉酮氢溴酸，通过改变7位取代基可制得不同抗菌力的常山酮衍生物。5-三氟甲基靛红是合成7-三氟甲基常山酮衍生物的关键中体。
据文献报道(Kaila, Neelu等，WO2008121817)，5-三氟甲基靛红的合成方法为叔丁氧基碳酸酐与4-三氟甲基苯胺在-78℃条件下经仲丁基锂催化环合后再水解得本品，但反应条件十分苛刻。另据文献报道(Hewawasam, Plyasena等，Tetrahedron Letters (1994), 35(40), 7303-6.)，以4-三氟甲基叔丁酰胺与经仲丁基锂催化环合后再水解得本品，但由于三氟甲基的强吸电性，原料4-三氟甲基叔丁酰胺难于制得，使用格式试剂需要无水操作环境。上述两种方法成本高，操作繁琐，不适合工业化生产。
（三） 发明内容
本发明为了弥补现有生产技术的不足，提供了一种成本低、操作简单、适合工业化生产的5-三氟甲基靛红的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种5-三氟甲基靛红的合成方法，其特殊之处在于：室温下将水合氯醛溶于强电解质无机盐的水溶液中，加入由4-三氟甲基苯胺溶于盐酸所得的混合液，待混悬均匀后加入盐酸羟胺，加热回流后冷却至室温，倾倒出上清液，向残留物中加入过量浓硫酸进行环合，所得环合液冰解后所产生的沉淀物经重结晶得产物5-三氟甲基靛红。其相应的化学反应式为 
本发明的5-三氟甲基靛红的合成方法，水合氯醛与4-三氟甲基苯胺的摩尔比为1～1.5∶1。
本发明的5-三氟甲基靛红的合成方法，4-三氟甲基苯胺与盐酸羟胺的摩尔比为1∶1～5。
本发明的5-三氟甲基靛红的合成方法，加热回流的时间为10～120min。
本发明的5-三氟甲基靛红的合成方法，热环合的温度为10～80℃，时间为20～300min。
本发明的5-三氟甲基靛红的合成方法，用乙醇溶液进行重结晶。
本发明的5-三氟甲基靛红的合成方法，乙醇溶液的浓度为40～95%(v/v)。
本发明的5-三氟甲基靛红的合成方法，强电解质无机盐为氯盐或硫酸盐，此处所述的强电解质无机盐为不具有氧化还原性、易溶于水的强电解质无机盐。
本发明的有益效果为：操作简单，反应条件温和易控，无需低温或无水环境，原料易得，产物纯度高。
（四） 具体实施方式
实施例1：
将33.08g(0.2mol)水合氯醛加入350mL蒸馏水溶解，加入无水硫酸钠100g，室温搅拌溶解。另取32.22g(0.2mol)4-三氟甲基苯胺，溶于50mL浓盐酸中，将此溶液与上述水合氯醛溶液混合，搅拌混合均匀后加入41.69g(0.6mol)盐酸羟胺，加热回流30min，冷却至室温，倾倒出上清液，向残留物中加入30ml浓硫酸（质量分数大于98%），10-80℃搅拌环合20-80min。将反应液倾倒入足量冰水中，搅拌过滤，得棕红色固体，用体积分数为40%乙醇溶液重结晶，得16.2g 5-三氟甲基靛红棕色结晶，熔点245～246℃，收率37%，其相应的化学反应式为：
实施例2：
将41.35g(0.25mol)水合氯醛加入400mL蒸馏水溶解，加入无水氯化钾100g，室温搅拌溶解。另取32.22g(0.2mol)4-三氟甲基苯胺，溶于120mL浓度为4-6mol/l的盐酸中，将此溶液与上述水合氯醛溶液混合，搅拌混合均匀后加入13.90g(0.2mol)盐酸羟胺，加热回流120min，冷却至室温，倾倒出上清液，向残留物中加入40ml质量分数为98.3%的浓硫酸，80℃搅拌环合300min。将反应液倾倒入足量冰水中，搅拌过滤，得棕红色固体，以80%乙醇溶液重结晶，得12.8g 5-三氟甲基靛红棕色结晶，熔点244～246℃，收率30%，，其相应的化学反应式为：
实施例3：
将49.62g(0.3mol)水合氯醛加入500mL蒸馏水溶解，加入无水硫酸钾100g，室温搅拌溶解。另取32.22g(0.2mol)4-三氟甲基苯胺，溶于50mL浓盐酸中，将此溶液与上述水合氯醛溶液混合，搅拌混合均匀后加入69.49g(1mol)盐酸羟胺，加热回流10min，冷却至室温，倾倒出上清液，向残留物中加入25ml质量分数为98.5%的浓硫酸，80℃搅拌环合120min。将反应液倾倒入足量冰水中，搅拌过滤，得棕红色固体，以95%乙醇溶液重结晶，得18.1g 5-三氟甲基靛红棕色结晶，熔点244～245℃，收率42%，其相应的化学反应式为：
上述参照实施例对该5-三氟甲基靛红合成方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种5-三氟甲基靛红的合成方法，其特征在于：室温下将水合氯醛溶于强电解质无机盐的水溶液中，加入由4-三氟甲基苯胺溶于盐酸所得的混合液，待混悬均匀后加入盐酸羟胺，加热回流后冷却至室温，倾倒出上清液，向残留物中加入过量浓硫酸进行环合，所得环合液冰解后所产生的沉淀物经重结晶得产物5-三氟甲基靛红。
2.根据权利要求1所述的5-三氟甲基靛红的合成方法，其特征在于：水合氯醛与4-三氟甲基苯胺的摩尔比为1～1.5∶1。
3.根据权利要求1所述的5-三氟甲基靛红的合成方法，其特征在于：4-三氟甲基苯胺与盐酸羟胺的摩尔比为1∶1～5。
4.根据权利要求1所述的5-三氟甲基靛红的合成方法，其特征在于：加热回流的时间为10～120min。
5.根据权利要求1所述的5-三氟甲基靛红的合成方法，其特征在于：热环合的温度为10～80℃，时间为20～300min。
6.根据权利要求1所述的5-三氟甲基靛红的合成方法，其特征在于：用乙醇溶液进行重结晶。
7.根据权利要求6所述的5-三氟甲基靛红的合成方法，其特征在于：乙醇溶液的浓度为40～95%(v/v)。
8.根据权利要求1所述的5-三氟甲基靛红的合成方法，其特征在于：强电解质无机盐为氯盐或硫酸盐。
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| CN108794378A (zh) * | 2018-07-17 | 2018-11-13 | 安徽古尔特科技有限公司 | 一种吲哚-2,3-二酮类化合物的合成方法 |
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| CN108794378B (zh) * | 2018-07-17 | 2021-05-07 | 安徽古尔特科技有限公司 | 一种吲哚-2,3-二酮类化合物的合成方法 |
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