CN102867559A - 18f标记pet/ct分子影像探针的自动化合成仪 - Google Patents

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Abstract

本发明属核医学与分子影像学领域，涉及一种18F标记PET/CT分子影像探针的通用型自动化合成仪，包括规格不同且位于不同的位置的汽缸、试剂瓶、反应瓶、加热/冷却模块、控制电磁阀、PTFE管、N2管及真空管。本发明的合成仪将敞口/常压的化学处理和密闭/高压的化学处理过程分开、且在不同位置的同一反应瓶内进行，能避免高温溶液腐蚀各种控制元器件。可合成各种常见的18F标记PET/CT分子影像探针，包括18F-FDG、18F-FLT、18F-FES、18F-FMISO、18F-FHBG、18F-FET、18F-FAC、18F-FeCH、18F-FCH和18F标记中间体18F-SFB与18F-FBEM。本合成仪构造简单、性能稳定、使用方便、适合各种18F标记PET/CT分子影像探针的合成、研制与开发。

Description

18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪
技术领域
本发明属核医学与分子影像学领域，涉及一种18F标记PET/CT分子影像探针的通用型自动化合成仪。
背景技术
目前分子影像学是生物医学领域最活跃的前沿研究领域，是在分子、细胞和亚细胞水平以三维图像直接“看”活体内与生物体生长发育、疾病发生发展有关的生物化学的变化、表现、特征和定量。核医学，包括正电子发射计算机断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描SPECT及其与CT的融合模式PET/CT、SPECT/CT，是分子影像学的起源地，在临床上和基础研究中已得到广泛应用，并成为其它分子影像模式的金标准。与SPECT、SPECT/CT相比，PET、PET/CT具有优越的灵敏度和分辨率，越来越被广泛应用于生物医学/药学的基础研究、转化研究和药物开发，对多样化的特异性PET/CT分子影像探针的需求也是越来越强烈。
PET/CT分子影像探针是各种正电子核素(18F，15O，13N，11C，124I，76Br，64Cu，)标记的化学小分子化合物或生物分子，其主要特点是具有放射性，需要辐射防护，因此，其生产完全依赖于置于屏蔽热室内的自动化合成仪，最大程度的降低对科研和工作人员的辐射伤害。正电子核素[18F]氟标记的各种化学小分子化合物或生物分子是PET/CT分子影像探针的主要来源，因为[18F]氟具有优越的核素性质，具有以下优点：①18F的放射性产量很高，通常可高达数居里(Ci)；②18F的正电子能量在常用的所有的正电子核素中是最低的，只有0.64MeV，所以它对病人辐射损伤很小，在组织中的射程也最短(2.3mm)；③18F的半衰期约为110min，使可能长达几个小时的合成与显像过程得以完成，因而有利于动力学研究；④18F是唯一的利用PET进行诊断的非金属放射性卤素，能有效地用于具有相对缓慢的药物动力学特性的生物活性大分子(抗体片断，蛋白，多肽)的标记；⑤18F的正电子能量最低，其显像的分辨率可做到最高；⑥相对于其它常用的短寿命放射性核素如11C，特别是进行代谢和血浆分析(均要求量化)，因其计数率高、统计容易进行、能开展长期的研究，所以18F的优势非常明显；⑦相对较长的半衰期(约110min)，可保证18F标记的PET/CT分子影像探针从生产现场运输到没有加速器的“卫星城区”的医院和研究单位。而其它临床上通常使用的放射性正电子核素如11C、13N、15O，半衰期从2min到20min不等，使它们的应用被严格限制在生产现场。因目前通常使用[18F]FDG，所以无论是国外还是国内的自动化合成仪主要是针对性地用于18F标记的PET/CT分子影像探针的生产，特别是[18F]FDG的生产。
然而，现有的自动化合成仪存在如下若干缺点：①由于是特意为[18F]FDG的自动化合成而设计的，不能灵活用于[18F]FDG之外的其它18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成，缺少通用型和灵活性；②现有的商品化、多功能自动化合成仪能够用于几种18F标记的PET/CT分子影像探针的合成，但其设计复杂、价格昂贵；③试剂用量大，特别是标记前体化合物的用量，生产成本高等。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷和不足，提供一种18F标记PET/CT分子影像探针的通用型自动化合成仪，所述的自动化合成仪具有设计新颖、性能稳定、使用方便、价格适中、易于推广、适合各种18F标记PET/CT分子影像探针的合成等特点。
现有技术的各种设备中采用的化学处理均是在同一位置的同一个反应瓶或不同位置的不同反应瓶(2～3)内进行。本发明的18F标记PET/CT分子影像探针的通用型自动化合成仪，能将敞口/常压的化学处理和密闭/高压的化学处理的过程分开、且在不同位置的同一反应瓶内进行，能避免高温溶液腐蚀各种控制元器件。
本发明的18F标记PET/CT分子影像探针的通用型自动化合成仪，其包括汽缸和试剂瓶、反应瓶、加热/冷却模块、控制电磁阀、PTFE管、N2管及真空管，其特征在于，所述的汽缸包括气缸1(G1)、气缸2(G2)和气缸3(G3)，且位于三个不同的位置，其中，气缸1(G1)和气缸2(G2)位于垂直位置、进行上下运动，气缸3(G3)位于水平位置、进行前后运动。
本发明中，所述的气缸3(G3)与反应系统(包括反应瓶和加热/冷却模块)相连，控制反应瓶的前后运动：当气缸3(G3)处于长程/伸开状态、与所述的气缸1(G1)垂直对齐时，所述的反应瓶位于位置1；当该气缸3(G3)处于短程/收缩状态、与所述的气缸2(G2)垂直对齐时，所述的反应瓶位于位置2；
所述的气缸1(G1)末端与圆形硬质盖片连接，该圆形硬质盖片的尺寸与所述的反应瓶口径尺寸对应；在所述的圆形硬质盖片上均匀地设8～10个小孔(内径1mm)，将各种添加试剂、转移溶液、通气鼓泡的PTFE管从所述的小孔中穿过、在所述气缸1(G1)的控制下，所述的PTFE管与盖片一起上下运动；所述的气缸1(G1)处于短程/收缩状态时，所述的PTFE管离开反应瓶，便于反应瓶前后移动；所述的气缸1(G1)处于长程/伸开状态时，所述的PTFE管伸入反应瓶内，进行添加试剂、转移溶液、通气鼓泡等操作；
所述的气缸2(G2)末端与硬质盖片连接，所述硬质盖片的尺寸与气缸2(G2)大小相同，该硬质盖片底面衬有硅橡胶密封垫；在所述的气缸2(G2)的控制下，该硬质盖片可进行上下运动，具体而言，所述的气缸2(G2)处于短程/收缩状态时，反应瓶移动到所述的位置2；所述的气缸2(G2)处于长程/伸开状态时，所述的硬质盖片与反应瓶紧密接触，反应瓶实现密封，所有密闭高压状态均在此处进行。
如图1所示，所述的自动化合成仪还包括其它各种试剂瓶、控制电磁阀、PTFE管、N2管、真空管等，上述设备按照图中设定的位置安装及连接，或可按照其它方式安装和连接。
本发明中，所述的自动化合成仪中的自动化控制程序，是基于PC编写的自动化控制程序，其控制界面如图2所示，能显示各种信息；所述的控制程序预设多种功能选项，包括自动控制、手动控制、参数设置、运行指示，每次运行都有一个独立的ID号码和存储文件，每一步运行时对应部分均会变为绿色进行提示。
本发明中，所述的自动化合成仪解决了敞口/常压的化学处理过程包括添加试剂、转移溶液、通气鼓泡、加热蒸发等，与之有关的控制使用常规气路/液路电磁阀，而密闭/高压的化学处理过程是由一个独立气缸执行，高温、腐蚀性溶液被气缸末端耐腐蚀性密封垫隔离在反应瓶内，不与任何控制器件接触，避免使用高压/耐腐蚀性液路电磁阀，保证各种控制元器件性能稳定、使用寿命长的问题。
本发明的18F标记PET/CT分子影像探针的通用型自动化合成仪，可完成18F标记PET/CT分子影像探针的所有步骤，包括18F离子的分离、18F离子的干燥、标记反应、脱保护/水解/耦联反应、产品分离纯化。
本发明中，所述的自动化合成仪，可容易实现需要两步反应的常见18F标记探针的合成，包括18F-FDG、18F-FLT、18F-FES、18F-FMISO、18F-FHBG、18F-FET、18F-FAC、18F-FeCH和18F-FCH，及需要多步反应的18F标记探针或中间体的合成，比如18F-SFB、18F-FBEM；本自动化合成仪也能用于研制、开发各种新的18F标记PET/CT分子影像探针。
本发明的18F标记PET/CT分子影像探针的通用型自动化合成仪具有以下优点：
1、将敞口/常压的化学处理过程和密闭/高压的化学处理过程分开进行，且是在不同位置的同一反应瓶内进行；
2、反应瓶可在不同位置之间移动，能分别处理不同性质的化学过程；
3、采用不同类型的气缸或步进马达等方式，驱动反应瓶在不同位置之间移动；
4、，所述的反应瓶的移动方向与气缸或步进马达的安装位置有关，可采用任意安装位置和移动方向。
本发明的18F标记PET/CT分子影像探针的通用型自动化合成仪设计新颖、性能稳定、使用方便、价格适中、易于推广、适用于合成各种18F标记PET/CT分子影像探针。
附图说明
图1是本发明18F标记PET/CT分子影像探针的通用型自动化合成仪的工作原理图，其中，G1是汽缸1，G2是汽缸2，G3是汽缸3。
图2是本发明的18F标记PET/CT分子影像探针的通用型自动化合成仪控制界面图。
图3是本发明中18F-FDG的Radio-TLC图谱，其中，展开剂为乙腈/水(95/5V/V)。
图4是本发明中18F-FLT的Radio-TLC图谱，其中，展开剂为二氯甲烷/甲醇(9/1V/V)。
图5是本发明中18F-FES的Radio-TLC图谱，其中，展开剂为三氯甲烷/甲醇(4/1V/V)。
图6是本发明中18F-FMISO的Radio-TLC图谱，其中，展开剂为乙酸乙酯/乙醇(9/1，V/V)。
图7是本发明中18F-FHBG的Radio-TLC图谱，其中，展开剂为二氯甲烷/甲醇(85/15V/V)。
图8是本发明中18F-FeCH的Radio-HPLC图谱，其中，动相是20％ACN-H2O(含有0.25mol/L的NaH2PO4)，分析柱为ZORBAX SCX强阳离子柱，流速1ml/min。
图9是本发明中18F-FCH的Radio-TLC图谱，其中，展开剂为5％乙酸/水溶液。
图10是本发明中18F-SFB的Radio-TLC图谱，其中，展开剂为二绿甲烷/乙酸乙酯(4/1，V/V)。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的有关细节作进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：18F-FDG的自动化合成
18F-的生产：采用18O(p，n)18F核反应，应用体积为2.4ml的H2O[18O]富氧水(95％)靶，在回旋加速器上用11MeV、35μA的质子束流连续轰击30～60min，得到反应所需要的[18F]氟离子富氧水溶液。
开启本自动化合成仪，编写自动化合成18F-FDG的处方程序，并运行该程序，完成下列所有步骤：
18F-的分离：将18F-富氧水溶液通过QMA柱，并把18F离子富集在QMA柱上，同时富氧水收集在回收瓶内。转移1ml K222/K2CO3的乙腈/水溶液(K222，15mg/ml；K2CO3，1.2mg/ml)经过QMA柱，洗脱18F离子并将其收集到反应瓶内。
18F-的干燥/活化：加热反应瓶，连续通入氮气；温度达到100℃后，开始冷却反应瓶；等温度低于70℃，再加入1ml无水乙腈，加热反应瓶，连续通入氮气；温度达到105℃后，开始冷却反应瓶，等温度低于70℃，运行下一步。
18F标记反应：转移1ml前体Mannose Triflate的无水乙腈溶液(20mg/ml)到反应瓶内，100℃加热，密闭反应8min；然后蒸发除去溶剂乙腈。
水解反应：转移1.5ml 1M HCl溶液到反应瓶内，110℃加热，密闭反应10min。
分离纯化：转移水解后的溶液到AG50/AG11A8树脂柱、Al2O3柱和C18柱组成的串联柱，再转移10ml水并经过到所述分离柱，收集洗出液、经过0.22μm滤膜过滤即得18F-FDG溶液。18F-FDG的Radio-TLC图谱如图3所示。
实施例2：18F-FLT的自动化合成
18F-的生产：同上。
开启本自动化合成仪，编写自动化合成18F-FLT的处方程序，并运行该程序，完成下列所有步骤：
18F-的分离：同上。
18F-的干燥/活化：同上。
18F标记反应：转移1ml前体3-N-t-叔丁氧羰基-5′-O-二甲氧基三苯基-3′-O-对硝基苯磺酰基-胸腺嘧啶的无水乙腈溶液(30mg/ml)到反应瓶内，100℃加热，密闭反应10min。
水解反应：转移1.0ml 1M HCl溶液到反应瓶内，100℃加热，密闭反应5min；然后转移加入1.5ml 2M NaOAc溶液中和。
分离纯化：转移中和后的溶液经过Al2O3柱、注射到半制备性HPLC的进样环内，运行HPLC，分离柱为C18柱，流动相为10％乙醇/水溶液，收集18F-FLT的组分峰，经过0.22μm滤膜过滤即得18F-FLT溶液。18F-FLT的Radio-TLC图谱如图4所示。
实施例3：18F-FES的自动化合成
18F-的生产：同上。
开启本自动化合成仪，编写自动化合成18F-FES的处方程序，并运行该程序，完成下列所有步骤：
18F-的分离：同上。
18F-的干燥/活化：同上。
18F标记反应：转移1ml前体3-O-(甲氧甲基)-16，17-O-磺酰基-16-雌二醇的无水乙腈溶液(2mg/ml)到反应瓶内，100℃加热，密闭反应12min。
水解反应：转移1.0ml 0.2M HCl的乙腈溶液到反应瓶内，90℃加热，密闭反应8min；然后转移加入1.5ml 0.2M NaHCO3溶液中和。
分离纯化：转移中和后的溶液经过Al2O3柱、注射到半制备性HPLC的进样环内，运行HPLC，分离柱为C18柱，流动相为30/30/40的乙腈/乙醇/水溶液，收集18F-FES的组分峰，然后经过稀释、C18柱富集、乙醇洗脱、生理盐水再稀释、和0.22μm滤膜过滤即得18F-FES溶液。18F-FES的Radio-TLC图谱如图5所示。
实施例4：18F-FMISO的自动化合成
18F-的生产：同上。
开启本自动化合成仪，编写自动化合成18F-FMISO的处方程序，并运行该程序，完成下列所有步骤：
18F-的分离：同上。
18F-的干燥/活化：同上。
18F标记反应：转移1ml前体1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-氧-四氢吡喃基-3-氧-甲苯磺酰基-丙二醇的无水乙腈溶液(10mg/ml)到反应瓶内，100℃加热，密闭反应8min。
水解反应：转移1.0ml 0.2M HCl的乙腈溶液到反应瓶内，100℃加热，密闭反应5min；然后转移加入2.0ml 2M NaAc溶液中和。
分离纯化：转移中和后的溶液经过Al2O3柱、注射到半制备性HPLC的进样环内，运行HPLC，分离柱为C18柱，流动相为5％的乙醇/水溶液，收集18F-FMISO的组分峰，经过0.22μm滤膜过滤即得18F-FMISO溶液。18F-FMISO的Radio-TLC图谱如图6所示。
实施例5：18F-FHBG的自动化合成
18F-的生产：同上。
开启本自动化合成仪，编写自动化合成18F-FHBG的处方程序，并运行该程序，完成下列所有步骤：
18F-的分离：同上。
18F-的干燥/活化：同上。
18F标记反应：转移1ml前体？的无水乙腈溶液(4mg/ml)到反应瓶内，120℃加热，密闭反应10min。
水解反应：转移1.0ml 1M HCl的甲醇溶液到反应瓶内，90℃加热，密闭反应8min；然后转移加入1.5ml 1M NaHCO3溶液中和。
分离纯化：转移中和后的溶液经过Al2O3柱、注射到半制备性HPLC的进样环内，运行HPLC，分离柱为C18柱，流动相为10％的乙醇/水溶液，收集18F-FHBG的组分峰，经过0.22μm滤膜过滤即得18F-FHBG溶液。18F-FHBG的Radio-TLC图谱如图7所示。
实施例6：18F-FeCH的自动化合成
18F-的生产：同上。
开启本自动化合成仪，编写自动化合成18F-FeCH的处方程序，并运行该程序，完成下列所有步骤：
18F-的分离：同上。
18F-的干燥/活化：同上。
18F标记反应：转移1ml前体1，2-二对甲苯磺酰基乙烷(5mg/ml)到反应瓶内，100℃加热，密闭反应5min。然后加热蒸发除去部分溶剂乙腈。
水解反应：转移1.0mlN，N-二甲基-2-羟乙基铵试剂到反应瓶内，100℃加热，密闭反应8min。
分离纯化：转移5ml乙醇到反应瓶内、稀释反应液、转移到硅胶柱上，先用4ml水洗涤硅胶柱，再用5ml 5％乙酸溶液淋洗，洗脱液经过0.22μm滤膜过滤即得18F-FeCH溶液。18F-FeCH的Radio-HPLC图谱如图8所示。
实施例7：18F-FCH的自动化合成
18F-的生产：同上。
开启本自动化合成仪，编写自动化合成18F-FCH的处方程序，并运行该程序，完成下列所有步骤：
18F-的分离：同上。
18F-的干燥/活化：同上。
18F标记反应：转移1ml前体1，2-二对甲苯磺酰基甲烷(10mg/ml)到反应瓶内，80℃加热，密闭反应5min。然后加热蒸发除去部分溶剂乙腈。
水解反应：转移1.0ml N，N-二甲基-2-羟乙基铵试剂到反应瓶内，100℃加热，密闭反应8min。
分离纯化：转移5ml乙醇到反应瓶内、稀释反应液、转移到硅胶柱上，先用4ml水洗涤硅胶柱，再用5ml 5％乙酸溶液淋洗，洗脱液经过0.22μm滤膜过滤即得18F-FCH溶液。18F-FCH的Radio-TLC图谱如图9所示。
实施例8：18F-SFB的自动化合成
18F-的生产：同上。
开启本发明涉及的通用型自动化合成仪，编写自动化合成18F-SFB的处方程序，并运行该程序，完成下列所有步骤：
18F-的分离：同上。
18F-的干燥/活化：同上。
18F标记反应：转移0.5ml前体4-三甲胺苯甲酸乙酯三氟磺酸盐的无水DMSO溶液(10mg/ml)到反应瓶内，110℃加热，密闭反应10min。
水解反应：转移0.5ml叔丁酸钾的无水DMSO溶液(30mg/ml)到反应瓶内，100℃加热，密闭反应10min。
耦联反应：转移2.0ml TSTU的无水乙腈溶液(15mg/ml)到反应瓶内，90℃加热，密闭反应8min。
分离纯化：转移2ml 5％乙酸溶液中和、稀释反应液，使其经过Al2O3柱、注射到半制备性HPLC的进样环内，运行HPLC，分离柱为C18柱，流动相为50％的乙腈/水溶液，收集18F-SFB的组分峰，然后经过稀释、C18柱富集、乙腈洗脱即得18F-SFB溶液，用于蛋白、抗体、多肽的标记。18F-SFB的Radio-TLC图谱如图10所示。
使用结果表明，本发明的18F标记PET/CT分子影像探针的通用型自动化合成仪设计新颖、性能稳定、使用方便、价格适中、易于推广、适合各种18F标记PET/CT分子影像探针的合成。

Claims (15)

1.一种18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪，包括汽缸、试剂瓶、反应瓶、加热/冷却模块、控制电磁阀、PTFE管、N2管及真空管，其特征在于，所述的汽缸包括气缸1(G1)、气缸2(G2)和气缸3(G3)，其规格不同且位于不同的位置，其中，气缸1(G1)和气缸2(G2)位于垂直位置，气缸3(G3)位于水平位置；
所述的气缸3(G3)与反应瓶和加热/冷却模块相连，控制反应瓶的前后运动；
所述的气缸1(G1)末端与圆形硬质盖片连接，该圆形硬质盖片的尺寸与所述的反应瓶口径尺寸对应；在所述气缸1(G1)的控制下，所述的PTFE管与盖片一起上下运动；
所述的气缸2(G2)末端与硬质盖片连接，所述硬质盖片的尺寸与气缸2(G2)相同，在所述的气缸2(G2)的控制下，该硬质盖片可进行上下运动。
2.按权利要求1所述的18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪，其特征在于，当气缸3(G3)处于长程/伸开状态、与所述的气缸1(G1)垂直对齐时，所述的反应瓶位于位置1；当气缸3(G3)处于短程/收缩状态、与所述的气缸2(G2)垂直对齐时，所述的反应瓶位于位置2；
所述的气缸1(G1)处于短程/收缩状态时，所述的PTFE管离开反应瓶，便于反应瓶前后移动；所述的气缸1(G1)处于长程/伸开状态时，所述的PTFE管伸入反应瓶内，进行添加试剂、转移溶液、通气鼓泡；
所述的气缸2(G2)处于短程/收缩状态时，反应瓶移动到所述的位置2；所述的气缸2(G2)处于长程/伸开状态时，所述的硬质盖片与反应瓶紧密接触，密封反应瓶。
3.按权利要求1或2所述的18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪，其特征在于，所述的圆形硬质盖片，其尺寸与所述的反应瓶口径尺寸对应；其中与G1相连的硬质盖片上设有8～10个小孔，其内径1mm，供各种添加试剂、转移溶液、通气鼓泡的PTFE管从中穿过。
4.根据权利要求1或2所述的18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪，其特征在于，所述的反应瓶通过不同的气缸或步进马达驱动使其在不同位置之间移动。
5.根据权利要求2所述的18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪，其特征在于，所述的处于不同位置的反应瓶内分别进行敞口/常压的化学处理过程和密闭/高压的化学处理过程。
6.根据权利要求5所述的18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪，其特征在于，所述的敞口/常压的化学处理过程包括：添加试剂、转移溶液、通气鼓泡和加热蒸发。
7.根据权利要求1或5所述的18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪，其特征在于，所述的PTFE管的出/入口与执行敞口/常压的化学处理过程的气缸或步进马达的末端相连。
8.根据权利要求1或5所述的18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪，其特征在于，所述的密闭/高压的化学处理过程包括：各种高温加热条件下的化学反应，如：标记反应、取代反应、氟化反应、水解反应、脱保护反应、耦联反应和烷基化反应。
9.根据权利要求8所述的18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪，其特征在于，所述的密闭/高压通过对应位置的气缸或步进马达控制其末端与反应瓶之间的距离实现。
10.根据权利要求9所述的18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪，其特征在于，所述的对应位置的气缸或步进马达的末端衬有硅橡胶、Teflon或Viton密封垫。
11.根据权利要求5所述的18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪，其特征在于，所述的执行密闭/高压功能的气缸或步进马达与执行敞口/常压功能的气缸或步进马达的安装位置互有变化。
12.根据权利要求1所述的18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪，其特征在于，所述的控制方式包括全自动控制和手动控制。
13.根据权利要求1所述的18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪，其特征在于，该合成仪处理18F标记化学的部分过程和处理完成18F标记探针的全合成。
14.根据权利要求13所述的18F标记PET/CT分子影像探针的通用型自动化合成仪，其特征在于，所述的18F标记化学的部分过程包括18F离子的分离或干燥/活化；
15.根据权利要求13所述的18F标记PET/CT分子影像探针的自动化合成仪，其特征在于，处理完成18F标记探针的全合成包括18F-FDG、18F-FLT、18F-FES、18F-FMISO、18F-FHBG、18F-FET、18F-FAC、18F-FeCH、18F-FCH、18F-SFB、18F-FBEM在内的18F标记探针和中间体的合成。
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