CN102861299A - 一种治疗抑郁症的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗抑郁症的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：柴胡11-33份、丹参16.5-49.5份、郁金16.5-49.5份、栀子6-18份、酸枣仁22.5-67.5份、延胡索22.5-67.5份、石菖蒲11-33份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物原料组方原则体现了舒肝解郁，活血化瘀，涤痰化浊，宁心安神的功效，主要针对PSD在急性期和亚急性期的肝郁、血瘀、痰浊标实，药效明确，可控，为临床提供了一种新的用药选择。

Description

一种治疗抑郁症的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种治疗抑郁症的药物组合物，属药物领域。

背景技术

抑郁症(depression)是由各种原因引起的以心境低落为主要特征的情感性精神障碍，是一组以抑郁心境自我体验为中心的临床症状群或状态。具有高患病率、高复发率、高负担率的特点的精神疾患。随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，其发病呈明显上升趋势。据报告，在一般人口中大约有25%女性在其一生生活经历中经历过抑郁症，男性中约有10%左右经历过抑郁症。根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生组织报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。抑郁症正成为一个严重的全球问题。

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是卒中常见的并发症之一，主要表现为情绪低落、忧伤或郁闷，是对丧失、失望或者失败所产生的一种正常或异常的负性情绪反应，是目前阻碍卒中病人神经功能及日常生活能力恢复的重要因素。PSD不仅可以使神经功能缺损恢复时间延长、生活质量下降,甚至可以使死亡率增加。其临床特征包括抑郁、焦虑、兴趣减退、睡眠障碍、早醒、体重减轻等。早在20世纪40年代国外就有报道，但当时仅仅认为是卒中后躯体功能障碍产生的心理反应。10多年来，研究证明PSD与卒中有着直接关系，早期诊断并给予PSD患者适当的抗抑郁治疗，是提高生存质量和医疗质量的有效途径。目前对PSD的发病率临床报道不一，国外文献报道PSD的发生率从20%~79%不等，一般多在40%~50%左右；国内报道PSD的发生率为31.2%~63.1%。这一差异与研究对象、调查工具、卒中后评定时间和诊断标准不同等有关。尽管对PSD发生率的报道各异，但多数学者均认为卒中后抑郁多发生于卒中的急性期。有报道抑郁在最初3个月发病率为25%，抑郁也可发生于卒中后1~2年，若不治疗，则可持续1年以上。因此，应引起临床医师的高度重视。

目前PSD的病因尚未完全清楚。认为有3种可能:(1)抑郁症状是脑部病变的直接作用结果；(2)患者本身肢体瘫痪是刺激抑郁发生的原因;(3)上述两者原因兼而有之。目前大多数学者更倾向于内外因的综合作用导致抑郁症：(1)外在因素：PSD的发生是综合因素导致的，它与脑卒中前个人因素、社会因素及脑卒中导致的社会、情感、智能障碍和既往有脑卒中、抑郁症史密切相关，而与年龄、性别、人种、社会阶层无关。脑卒中引起的神经功能损害程度也与抑郁症的发生有密切关系。(2)内在因素：研究表明脑病变部位与脑卒中后抑郁的发生有关系，尤其在脑卒中后第1个月内。

PSD是临床十分常见但常被忽略的综合病症,约75%的患者因种种原因被漏诊,其重要原因就是患者的PSD症状易被临床医师及家属忽视。在PSD患者中,有6%~24%发生在脑卒中急性期,即1个月之内;约有半数患者在脑卒中后6个月左右发病,这段时间是合并抑郁的高峰期；脑卒中后2年内为合并抑郁症的高危期。因此，对脑卒中后有情绪异常的患者随访至少应2年以上。Robinson等将PSD分为轻、重两型。轻度抑郁:症状类似神经性抑郁,表现悲哀、沮丧、睡眠障碍、精神活动能力减退、注意力不集中、思虑过度、兴趣减退、失望和易愤怒等；重度抑郁：症状类似内源性抑郁，除了上述轻度抑郁症状外，常有紧张、早醒、食欲减退、体重减轻、思维困难、濒死或绝望及自杀意念等，这一分类得到较多学者的支持。

PSD治疗与功能性抑郁症相似,包括心理治疗和抗抑郁药物治疗及其他特殊治疗。心理治疗主要是通过解释、鼓励、支持安慰、提高认知功能等方法,涉及内容包括认知行为、人际关系、精神分析和婚姻家庭等方面,这些需要患者家属亲友共同配合来进行。药物治疗主要分为以下几类:(1)三环类药物:通过阻断或抑制神经递质的再摄取,增加突触间的浓度而起作用。临床上起效快、疗效显著、比较安全,是抑郁症首次治疗的首选药物。此类药物包括:阿米替林、去甲替林、普罗替林、多虑平、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、去甲丙咪嗪。(2)单胺氧化酶抑制剂(MAOI)类:由于此类药物可与某些食物及药物相互作用,形成危及生命的高血压危象,目前已不再广泛应用。但它们对某些类型的抑郁症仍然有效,如三环类药物无效者,可对MAOI反应良好,所以目前多用于治疗难治性抑郁。(3)5-HT再摄取抑制剂(SSRI):不良反应小、起效快、服用安全、方便。常用药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等。其他特殊治疗有:电惊厥、高压氧疗、小组治疗及行为治疗、运动治疗、艺术治疗、音乐治疗和维生素治疗等。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种治疗抑郁症的药物组合物，本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。

本发明提供了一种治疗抑郁症的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

柴胡11-33份、丹参16.5-49.5份、郁金16.5-49.5份、栀子6-18份、酸枣仁22.5-67.5份、延胡索18-67.5份、石菖蒲11-33份。

进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

柴胡16.5-27.5份、丹参25-41份、郁金25-41份、栀子9-15份、酸枣仁34-56份、延胡索34-56份、石菖蒲16.5-27.5份。

更进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

柴胡22份、丹参33份、郁金33份、栀子12份、酸枣仁45份、延胡索45份、石菖蒲22份。

或更进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

柴胡16.5份，丹参39份，栀子16.5份，郁金19.5份，石菖蒲13.5份，延胡索18份，酸枣仁27份。

本发明药物是由柴胡、丹参、郁金、栀子、酸枣仁、延胡索、石菖蒲的原生药粉或水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

其中，所述的制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液。

本发明提供了一种制备治疗抑郁症的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取各重量配比的原料药；

b、取柴胡、郁金、石菖蒲加水蒸馏，提取挥发油，用β环糊精包裹，低温干燥；

c、延胡索、丹参粉碎成粗粉，加乙醇回流提取，回收乙醇；

d、b步骤提取挥发油后的药渣与栀子、酸枣仁加水煎煮，合并煎液滤过，滤液离心，上清液与c步骤的乙醇提取液合并，浓缩，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分，以及b步骤制备的挥发油包合物，制备成药学上常用的制剂。

其中，c步骤所述的乙醇为70%乙醇。

本发明还提供了一种制备所述的治疗抑郁症的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取各重量配比的原料药；

b、取柴胡、郁金、石菖蒲加水蒸馏提取芳香水，收集芳香水备用；药渣继续加水煎煮，得药液备用；

c、延胡索、丹参、栀子、酸枣仁加水煎煮，得药液，备用；

d、合并b、c步骤的药液浓缩成清膏，加入乙醇沉淀，静置，取上清液，回收乙醇后，再加入b步骤的芳香水，以及药学上可接受的其它辅料制备成药学上常用的制剂。

本发明还提供了该药物组合物在制备治疗抑郁症的药物中的用途。

其中，所述的药物是治疗卒中后抑郁的药物。

其中，所述的药物组合物在制备治疗肝郁化火证的药物中的用途。

其中，所述的药物是治疗肝郁化火证失眠症的药物。

本发明药物原料药中柴胡能调达肝气而舒肝解郁，《本草化义》记载“柴胡，性轻清，主升散，味微苦，主舒肝”。郁金既能舒肝行气以解郁，又能活血化瘀，如《本草备要》所云“行气、解郁、泻血、破郁”。丹参既能养血安神又能活血化瘀，《日华子本草》归纳其功效为“养神定志，通利关脉”。石菖蒲芳香开窍，化湿除痰，宁心安神，《本草从新》认为其“辛苦而温，芳香而散，开心孔，利九窍”。而栀子功能泻火解郁除烦，针对中风发病时“阳化风动”的病机，亦能防治病久而出现郁而化火的变证。正如《药类法象》谓其：“治心烦懊恼而不得眠，心神颠倒欲绝”；《本草衍义补遗》：“解热郁，行结气”。延胡索既能活血又能行气，正如《本草纲目》所云：“延胡索，能行血中气滞，气中血滞”。

本发明药物原料组方原则体现了舒肝解郁，活血化瘀，涤痰化浊，宁心安神的功效，主要针对PSD在急性期和亚急性期的血瘀、肝郁、痰浊标实，药效明确，可控，为临床提供了一种新的用药选择。

具体实施方式

实施例1本发明药物的制备

柴胡220g、丹参330g、郁金330g、栀子120g、酸枣仁450g、延胡索450g、石菖蒲220g；

制法：以上七味，柴胡、郁金、石菖蒲加水蒸馏8小时，提取挥发油，用β环糊精（每1ml挥发油5gβ环糊精）包裹，低温干燥；延胡索、丹参粉碎成粗粉，加70%乙醇回流提取二次，每次5倍，每次2小时，滤过，回收乙醇；上述柴胡、郁金、石菖蒲残渣与其余栀子等二味加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液滤过，滤液离心，上清液与上述乙醇提取液合并，浓缩至相对密度约1.30(70-80℃，热测)，加淀粉适量干燥，粉碎成细粉，过筛；上述挥发油包裹物与细粉混匀，制成胶囊1000粒，即得。

实施例2本发明药物合剂的制备

柴胡165g，丹参390g，栀子（炒）165g，郁金195g，石菖蒲135g，延胡索（醋）180g，酸枣仁（炒）270g，苯甲酸3g。制成l000ml。

配制工艺以上七味，郁金、柴胡、石菖蒲加水蒸馏提取芳香水，收集芳香水300ml，备用；药渣继续加4倍量水煎煮1小时，药液备用。其余丹参等四味加水煎煮三次，第一次加5倍量水，煎煮1小时，第二、三次各加3倍量水，煮40分钟，合并煎液及上述蒸馏后的药液和煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～l.30(40-50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达55%，静置12～24小时，取上清液，回收乙醇，加入苯甲酸3g，混匀，加入上述芳香水，加纯化水至l000，混匀，分装成每瓶100ml，成人每次10ml~20ml，一日三次。

实施例3本发明药物的制备

取原料药：

柴胡11g、丹参16.5g、郁金16.5g、栀子6g、酸枣仁22.5g、延胡索22.5g、石菖蒲11g，直接加水煎煮，浓缩，制备成口服液。

实施例4本发明药物的制备

取原料药：

柴胡33g、丹参49.5g、郁金49.5g、栀子18g、酸枣仁67.5g、延胡索67.5g、石菖蒲33g，按实施例1的方法提取分离，制备成颗粒剂。

实施例5本发明药物的制备

取原料药：

柴胡16.5g、丹参25g、郁金25g、栀子9g、酸枣仁34g、延胡索34g、石菖蒲16.5g;

按实施例1的方法制备成胶囊剂。

实施例6本发明药物制备

柴胡27.5g、丹参41g、郁金41g、栀子15g、酸枣仁56g、延胡索56g、石菖蒲27.5g，直接打粉，制备成散剂。

以下通过具体药效学试验证明本发明的有益效果。

试验例1本发明药物治疗抑郁症的临床试验。

1、研究目的

通过本次本发明药物合剂治疗抑郁症（肝郁化火证）的临床研究，评价本发明药物合剂的有效性和安全性。

2研究方法

2.1试验设计

采用随机、对照的研究的设计方法。

2.1.1随机分组方法及样本量

试验组：对照组病例数比例为1∶1，即30例：30例，共设计观察60例患者，试验中注意随机方法的隐藏，用SAS统计分析系统PROCPLAN过程语句，给定种子数，生成随机数字表，按随机数字表，将对应的分组代码装入信封并密封。按顺序编号依次纳入受试者时依据信封内的分组代码，对患者进行不同的治疗。

2.2病例选择

2.2.1病例来源

患者为2008年2月～2009年2月在成都中医药大学附属医院神经内科门诊病人，共60例。其中男21例，女39例；年龄18～65岁，所有患者自觉症状病程从4月～36个月。

2.2.2诊断标准

2.2.2.1西医诊断标准

参照《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版（CCMD-3）有关抑郁发作诊断标准制订。

(1)抑郁症诊断标准

以心境低落为主，与其处境不相称，可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵。严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。某些病例的焦虑与运动性激越很显著。

①症状标准：以心境低落为主，并至少有下列4项：

A：兴趣丧失、无愉快感；

B：精力减退或疲乏感；

C：精神运动性迟滞或激越；

D：自我评价过低、自责，或有内疚感；

E：联想困难或自觉思考能力下降；

F：反复出现想死的念头或有自杀、自伤行为；

G：睡眠障碍，如失眠、早醒，或睡眠过多；

H：食欲降低或体重明显减轻；

I：性欲减退。

②严重标准：社会功能受损，给本人造成痛苦或不良后果。

③病程标准：

A：符合症状标准至少已持续2周；

B：可存在某些分裂性症状，但不符合分裂症的诊断。若同时符合分裂症的症状标准，在分裂症状缓解后，满足抑郁症标准至少2周；

C：符合症状标准至少已3个月，惊恐障碍另有规定。

2.2.2.2中医辨证标准

参照中国中西医结合研究会精神病专业委员会1991修订的《躁郁症抑郁发作的诊断标准的肝郁化火证的判定标准》

肝郁化火证：

主证：①情绪低落②胸胁胀满疼痛

次证：①善太息②烦躁易怒③头痛目赤④大便秘结⑤小便黄赤

舌脉：舌边尖红；苔黄；脉弦或弦数。

以上主证全部具备兼有一项以上次证，并具相应舌脉者即可诊断为肝郁化火证抑郁。

2.2.3纳入标准

(1)符合抑郁症的诊断标准；

(2)中医辨证属肝郁化火证者；

(3)符合轻、中度抑郁症诊断标准，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)17项评分：8～24分者；

(4)汉密尔顿焦虑量表(HAMA)14项评分≤6分者；

(5)匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）≤7分者；

(6)患者年龄18～65岁，男女不限。

2.2.4排除标准

(1)HAMD抑郁量表评分低于7分而大于24分者；

(2)汉密尔顿焦虑量表(HAMA)14项评分≥7分者；

(3)中医辨证不属于肝郁化火证者；

(4)患者年龄在18岁以下、65岁以上者；

(5)过敏体质或对多种药物过敏者；

(6)继发于其它精神疾病或躯体疾病的抑郁发作。一年内存在除了尼古丁和咖啡因依赖以外的其他酒精依赖、药物滥用或依赖；

(7)长期（连续使用3月）服用或大剂量使用抗抑郁药物无效者；

(8)具有严重心、肝、肾疾患或严重器质性疾病者；或任何不稳定的医学情况；

(9)孕期、哺乳期或计划在试验期妊娠的妇女；

(10)30天内参加其他临床试验的患者。

2.3治疗方法

2.3.1研究药物

试验组：本发明药物合剂（规格100ml/瓶），由实施例2制备。每次20ml，每日三次口服。

对照组：盐酸帕罗西汀（赛乐特，20mg/片），由中美天津史克制药有限公司生产。20mg/次，早上饭后服用，每日一次。

2.3.2用药疗程:6周

2.4评价指标

2.4.1安全性指标

（1）TESS量表；

（2）1/2部分患者治疗前后血、尿、便常规化验、肝功能(ALT)、肾功能(BUN、Cr)功能检查（因经费原因）；

（3）1/2部分患者治疗前后心电图检查。

2.4.2疗效性指标

2.4.2.1主要指标：①治疗前后减分（HAMD17项评分），HAMD17项评分变化于用药前、用药后第2、4、6周各记录一次。②不同时点组间HAMD评分。

2.4.2.2次要指标：①中医肝郁化火证证候于用药前、用药后第2、4、6周时，分别对所有患者进行中医证候、症状的评定。②中医证候单症状疗效。

3评价标准

3.1主要疗效指标评价标准

依据汉密尔顿抑郁量表（17项）评分减少率作为主要疗效评价标准。

HAMD评分减少率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%

评定标准

临床治愈：HAMD评分减少75%，或试验结束时HAMD量表总分<7分

显效：HAMD评分减少50%

有效：HAMD评分减少30%

无效：HAMD评分减少<30%

3.2次要疗效指标评价标准

3.2.1中医证候疗效

参照2002年国家药品监督管理局修订的《中药新药临床研究指导原则》中郁病肝郁化火证疗效判定标准

中医证候积分减少率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%

评定标准

临床痊愈：临床主要症状体征消失，治疗前后积分减分率≥95%

显效：临床主要症状体征消失，治疗前后积分减分率<95%且≥70%

有效：临床主要症状体征有改善，治疗前后积分减分率<70%且≥30%

无效：临床主要症状体征无改善或加重，治疗前后积分减分率<30%

3.2.2中医肝郁化火证计分标准

主证按病情轻、中、重分别计3，6，9分，次证按病情轻、中、重分别计1,2,3分评定。

主证：

情绪低落：

0分：无或治疗后消失；3分：只在问及时才述说；6分：谈话时主动述说；9分：主动述说，难以自我控制。

胸胁胀满疼痛：

0分：无或治疗后消失；3分：偶尔发生，可自行缓解；6分：胸肋满闷，持续不解；9分：胸胁满闷，需服药方可缓解。

次证：

喜太息：

0分：无或治疗后消失；1分：偶有太息；2分：时有太息；3分：经常太息。

烦躁易怒：

0分：无此症状；1分：心烦偶躁；2分：心烦急躁，遇事易怒；3分：烦躁易怒，不能自制。

头痛目赤：

0分：无此症状；1分：偶尔出现，程度轻微；2分：经常出现，可以忍受；3分：频繁出现，难以忍受。

大便秘结

0分：无此症状；1分：偶尔出现，程度轻微；2分：经常出现，可以忍受；3分：频繁出现，难以忍受。

小便黄赤

0分：无此症状；1分：偶尔出现，程度轻微；2分：经常出现，可以忍受；3分：频繁出现，难以忍受；舌脉：舌边尖红；苔黄；脉弦或弦数。

3.3安全性评价标准

1级：安全，无任何不良反应；

2级：如有不良反应，不需做任何处理可继续给药；

3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药；

4级：因不良反应中止试验。

6结果

6.3疗效评价

6.3.1主要疗效评价

6.3.1.1HAMD减分率（见表1）

表1示HAMD减分率疗效

结果显示：试验组愈显率25%，总有效率78.6%；对照组愈显率31%，总有效率79.3%。

采用X²检验，X²=0.073，p=0.526（P>0.05），由上表可见，两组比较无统计学意义。

6.3.1.2不同时点组间HAMD评分比较（见表2）

表2示不同时点组间HAMD评分比较

由上表可见，治疗前不同时点组间HAMD评分比较经统计学分析无明显差异（P>0.05），具有可比性。服药2周后，与对照组比较两组评分水平无明显差异（P>0.05），服药4周后，与对照组比较试验组HAMD评分即明显降低（P<0.05），治疗后6周时，两组评分水平无明显差异（P>0.05）。

6.3.2次要疗效评价

6.3.2.1中医证候疗效比较（见表3）

表3两组中医证候疗效比较

结果显示：试验组愈显率50%，总有效率78.6%；对照组愈显率17.2%，总有效率58.6%。采用X²检验，X²=6.349P=0.012（P<0.05），差异具有统计学意义。由上表可见，两组中医证候疗效比较，试验组总有效率较对照组高。

6.3.2.2治疗前后中医肝郁化火证候积分比较（见表4）

表4治疗前后中医肝郁化火证候积分比较

上表说明治疗前两组中医肝郁化火证候积分比较经统计学分析无明显差异（P>0.05），具有可比性。治疗2周后，试验组与对照组的两组中医肝郁化火证候积分比较经统计学分析无明显差异（P>0.05）。治疗4周后，试验组与对照组的两组中医肝郁化火证候积分比较经统计学分析有明显差异（P<0.05）。治疗6周后，试验组与对照组的中医肝郁化火证候积分比较经统计学分析有显著差异（P<0.05）。

6.3.2.3治疗后两组中医证候单症状疗效比较：（见表5）

表5治疗后两组中医证候单症状疗效

注：采用秩和检验（u检验），表中1、2、3、4、5、N分别表示痊愈例数、显效例数、有效例数、无效例数、总有效例数及总例数。

结果显示：两组治疗后进行组间比较，对于情绪低落、胸胁胀满疼痛、善太息、烦躁易怒、头痛目赤、大便秘结、小便黄赤、舌边尖红，苔黄、脉弦或弦数症状，差异具有统计学意义（P<0.05）。说明治疗组中医证候单症状的改善优于对照组。

6.4安全性评价

试验组治疗过程本发明药物合剂有2例出现大便稀，轻度腹泻，未予特殊处理，自行缓解。对照组治疗过程中出现头痛3例，恶心4例，眩晕2例，食欲不振2例，开始治疗1～4周后，上述不良反应患者耐受，未与处理，对照组有1例因服药后烦躁加重退出研究。两组治疗前后体格检查、实验室检查也未见明显异常变化。安全性为1～2级。提示试验组用药（本发明药物合剂）有较好的安全性。

从试验组和对照组按HAMD减分率比较，试验组愈显率25%，总有效率78.6%；对照组愈显率31%，总有效率79.3%，两组疗效比较，经统计学处理，无显著性差异(P>0.05)。试验组和对照组治疗前不同时点组间HAMD评分比较经统计学分析无明显差异（P>0.05），具有可比性。服药2周后，与对照组比较两组评分水平无明显差异（P>0.05），服药4周后，与对照组比较试验组HAMD评分即明显降低（P<0.05），治疗后6周时，两组评分水平无明显差异（P>0.05），说明本发明药物合剂治疗轻、中度抑郁症（肝郁化火证）起效早于西药对照组，疗程结束时疗效无差别，提示本发明药物合剂与西药对照组疗效接近。综合上述分析，本发明药物合剂对抑郁症（肝郁化火证）有效，同时能够改善中医证候，显示出了中药治疗的优势。

试验例2本发明药物治疗中风后抑郁的随机对照临床研究

1.病例选择

1.1一般资料

本研究病人来自成都中医药大学附属医院神经内科及四川省人民医院神经内科2003年12月至2005年1月住院部及门诊的中风后抑郁患者，均符合1995年第四届全国脑血管学术会议各类脑血管疾病诊断标准和《中国精神障碍分类与诊断标准第3版》(CCMD-3)诊断标准，共43例。将43例病人按就诊顺序编号，再从随机数字表随机取数分为本发明药物胶囊（由实施例1制备）治疗组22例和百忧解对照组21例。其中本发明药物胶囊组脱落2例（均系门诊病人，因迁居失访未完成试验），百忧解组脱落1例（因经济原因未完成试验）。完成试验的40例病人，在性别、年龄、病程、卒中类型、治疗前各量表评分上均无显著差异。（见表6-9）

表6两组患者性别比较（X²检验）

经x²检验：P>0.05，说明两组患者在性别上无显著差异。

表7两组患者卒中类型比较（X²检验）

经x²检验：P>0.05，说明两组患者在卒中类型上无显著差异。

表8两组患者年龄及病程比较

组间比较用t检验，A：P>0.05，说明两组患者在年龄及病程上无显著差异。

表9治疗前两组患者各量表评分情况

组间比较，经t检验：除HAMA量表焦虑心境分P=0.05外，其余量表分均为P>0.05说明治疗前两组患者各量表评分无显著差异。

1.2纳入标准：⑴经临床和CT或MRI确诊的脑卒中（脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血）的病人；⑵第一次发病后2个月内；⑶至少有一个肢体肌力≤4级；⑷Zung抑郁自评量表积分大于41分和HRSD≥20分,<35分；⑸汉密顿焦虑量表(HAMA)<14,且其中抑郁心境(第6项)评分≥2分，焦虑心境(第1项)评分<3分。⑹既往无精神病及滥用药物、酒精史；⑺无药物过敏史，无严重心、肺、肝、肾疾病及其他严重精神障碍；⑻无明显失语，能配合检查者。

1.3排除标准：⑴既往有抑郁症或中风史；⑵有失语、痴呆不能配合检查者；⑶年龄大于80岁者；⑷HRSD>35分者；⑸汉密顿焦虑量表(HAMA)≥14，或其中焦虑心境(第1项)评分≥3分，抑郁心境(第6项)评分<2分；⑹不符合纳入标准，未按规定用药或中途退出者，但须详细说明原因。

2.临床研究

2.1治疗方案:试验组予口服本发明药物胶囊（由实施例1制备），每日三次，每次4粒。对照组予口服百忧解，20mg/片，每日1次(早餐后服)，每次1片。两组疗程均为6周。两组病人除以上治疗外，可使用治疗脑卒中基础疾病的药物如控制血压、控制血糖等。两组病人不得再加服其他抗抑郁药物。住院病人每次服药由护士或医生督促服药。门诊病人做好受试者的工作，并由家属督促服药。对于疗效较差和不能按时服药的患者，尤其要加强随访。

2.2疗效性观测:本研究以观察抑郁程度的HAMD、Zung量表及反映神经功能缺损的斯堪的那维亚神经卒中量表（SNSS）、生活活动量表（Barthel）指数（BI）变化情况来判断药物对抑郁症状和神经功能的影响。上述指标在治疗前及治疗后6周各评定一次。

2.3安全性观测:⑴一般体检项目。⑵血、尿、大便常规检查。⑶肝功能(ALT)、肾功能(BUN、Cr)检查。⑷心电图检查。⑸TESS量表。用药前后各作一次，各检测指标治疗组至少做1/3病例：

2.4疗效评定标准:⑴主要根据Zung、HRSD、Barthel、SNSSL量表积分值变化评定。⑵疗效分级：显效：症状完全或基本消失，HRSD减分率≥60％。有效：症状有肯定进步或部分症状消失，30％≤HRSD减分率≤59％。无变化或恶化：症状毫无减轻或恶化，HRSD减分率<30％。

2.5统计学处理:研究数据用SPSS 12.0软件包处理，各项指标结果采用均数±标准差表示。等级资料用Ridii、秩和检验，计数资料用卡方检验，计量资料用t检验。组间数据分析采用单因素方差分析，其中方差齐者采用LSD法检验，方差不齐者采用Dunnett’s T3法检验。

3.结果

3.1临床疗效:本发明药物胶囊组，显效11例，有效6例，无效3例，显效率为55％，总有效率为85％。百忧解组，显效10例，有效6例，无效4例，显效率为50％，总有效率为80％。

3.2两组患者治疗前后HAMD抑郁量表评分及两组患者治疗前后Zung抑郁自评量表评分:(见表10，表11)

表10

B：与治疗前比较P<0.05C：组间比较P>0.05

表11

B：与治疗前比较P<0.05C：组间比较P>0.05

3.3治疗后两组患者神经功能的康复情况：(见表12，表13)

表12两组患者前后Barthel量表评分

B：与治疗前比较P<0.05C：组间比较P>0.05

表13两组患者治疗前后SNSS量表评分

B：与治疗前比较P<0.05C：组间比较P>0.05

3.4两组患者治疗前后HAMD抑郁量表各因子评分比较：见表14

表14

B：与治疗前比较P<0.05C：组间比较P>0.05

3.5安全性评价：治疗前后，本发明药物胶囊组有10例病人进行了血、尿、大便常规检查，肝功能(ALT)、肾功能(BUN、Cr)检查，心电图检查及TESS评价。整个过程中，本发明药物胶囊组患者均未见任何明显不良反应，安全性为1级。百忧解组有3例出现恶心，2例出现口干，较为安全。

通过上面的随机对照临床研究可见，本发明药物胶囊具有明显改善PSD患者的抑郁症状，促进神经功能的恢复，同时还具有改善睡眠障碍的作用。且无明显不良反应，安全性较高。

试验例3本发明药物治疗失眠症的临床试验

通过本次本发明药物合剂治疗肝郁化火证失眠症的随机对照研究，评价本发明药物合剂的有效性和安全性。

2．1试验设计

采用随机、对照的研究的设计方法

2.1.1随机化设计及样本量

本研究按统计学要求选择60例有效病例，考虑到临床研究与随访过程中有脱落病例存在，增加20%样本量，因此依据纳入/排除标准筛选72例合格病例作为受试对象，按1：1对照原则，治疗组与对照组例数相等，各为36例。借助SPSS统计软件，产生72例受试者所接受处理（治疗组与对照组）的随机安排，即列出流水号为001～072所对应的治疗分配。进入研究的受试者，按就诊先后次序按要求发给相应的药品。

2.2.2对照药物选择及依据

采用阳性药物对照，阳性对照药选用唑吡坦(赛诺菲制药有限公司生产)，为目前应用比较广泛的催眠药物，服用简便，疗效肯定，其符合公认有效、同类可比原则，故选用唑吡坦为阳性对照药。

2．2病例选择

2.2.1病例来源

病例均为2008年6月至2009年1月成都中医药大学附属医院神经内科门诊就诊的失眠患者。

2.2.2诊断标准

2.2.2.1西医诊断标准

参照中华医学会精神科学会制定的《中国精神病分类和诊断标准第三版》(CCMD-3)有关内容制定。

（1）以睡眠障碍为几乎唯一的症状，其他症状继发于失眠，包括难以入睡、睡眠不深、易醒、多梦、早醒、醒后不易再睡，醒后感不适、疲乏或白天困倦。

（2）上述睡眠障碍每周至少发生3次，并持续1个月以上。

（3）失眠引起显著的苦恼，或精神障碍症状的一部分，活动效率下降，或妨碍社会功能。

（4）排除躯体疾病或精神疾病导致的继发性失眠。

2.2.2.2中医诊断标准

参照卫生部1993制定发布《中药新药治疗失眠的临床研究指导原则》制定，确立辨证属肝郁化火证失眠的诊断标准

主证：失眠

次证：（1）多梦（2）烦躁易怒（3）胸闷胁痛（4）口喝喜饮（5）目赤口苦（6）小便黄赤。

舌脉：舌质红，苔黄。脉弦数。

以上主证全部具备兼有一项以上次证，并具相应舌脉者即可诊断为肝郁化火证失眠。

2.2.3纳入标准

（1）符合CCMD-3关于失眠症的诊断标准；

（2）符合中医肝郁化火证诊断标准；

（3）匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）＞7分者；

（4）抑郁自评量表（SDS）及焦虑自评量表（SAS）标准分≤50分者；

（5）患者年龄18～65岁。

2.2.4排除标准

（1）凡是全身性疾病如疼痛、发热、咳嗽、手术等，以及生活习惯改变及外界环境干扰因素引起的失眠患者；

（2）合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，情感性精神障碍、精神分裂证及其它严重精神障碍的患者；

（3）酗酒和/或精神活性药物、药物滥用者和依赖者；

（4）对本药已知成分过敏者；

（5）妊娠或准备妊娠者；

（6）1个月内参加其它临床研究者。

2．3治疗方法

2.3.1药物用法和疗程

（1）治疗组予以本发明药物合剂（实施例2制备，成都中医药大学附属医院提供，规格为100ml/瓶），每次20ml，每日三次。

疗程：4周。

（2）对照组以唑吡坦(imidazopyridine zolpidem)亦称为思诺思（stilnox)（赛诺菲制药有限公司，规格为10mg/片）作为阳性对照药物，10mg/d，每晚睡前口服。

疗程：4周。

目前，失眠症的中药新药临床研究推荐安慰剂对照，但本研究研究考虑到临床治疗作用及应用的影响，唑吡坦为目前治疗失眠症安全有效的西药制剂，故选择唑吡坦为公认有效的药物对照。

2.4.2疗效性指标

（1）治疗前后匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）评分变化（主要指标）。

PSQI由美国匹兹堡大学医学中心精神科睡眠和生物节律研究中心的睡眠专家Buysse D.J.教授编制，特点是将睡眠的质和量有机的结合在一起进行评定，十分明确具体，简单易行，信度和效度较高，与目前公认的多导睡眠脑电图测试结果有较高的相关性，是国外精神科研究和临床评定睡眠质量的常用表。此表用于评定被测者最近一个月的睡眠质量。表中19个自评和5个他评条目组成，其中18个条目组成7个因子，每个因子案0-3分等级记分，累及睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能各因子成分得分为PSQI的总分。总分范围为0-21分，分数越高，表示睡眠质量越差。

（2）治疗前后Athens失眠量表（Athens insomnia scale,AIS）评分变化（主要指标的补充）。

（3）治疗前后中医证候评分及中医的单症状变化（次要指标）。

（4）失眠症的总体疗效变化（次要指标）。

中医证候计分

主证：

失眠：0分：无或消失；

2分：入睡困难、易醒、晨醒过早，不影响工作；

4分：入睡困难、易醒、晨起感疲乏或白天困倦，影响工作；

6分：彻夜难眠，每周超过3次，严重影响工作。

次证：

多梦：0分：无或消失；

1分：偶尔发生，偶尔影响睡眠；

2分：有时发生，影响睡眠但症状较轻。

3分：经常发生，影响日常生活或工作。

烦躁易怒：0分：无或消失；

1分：偶尔发生，偶尔影响睡眠；

2分：心情烦躁，入睡困难；

3分：烦躁易怒，不能自制，彻夜难眠。

胸闷胁痛：0分：无或消失；

1分：偶尔胸胁不适感；

2分：经常出现，持续时间较长，不影响日常生活或工作；

3分：经常发生，难以平静，影响日常生活或工作。

口喝喜饮：0分：无此症状；

1分：偶尔出现，程度轻微；

2分：经常出现，可以忍受；

3分：频繁出现，难以忍受。

目赤口苦：0分：无此症状；

1分：目赤偶发，症状较轻；

2分：经常感觉目赤，但症状较轻。

3分：频繁发作，影响日常生活或工作。

小便黄赤：0分：无此症状；

1分：偶有，但不严重；

2分：经常有此症状；

3分：症状较重。

舌淡或红，脉细弱，如实填写。轻度1～8分；中度9～16分；重度17～24分。

2.4.3观察方法

治疗前进行PSQI、AIS量表及中医证候评分评定并记录，开始治疗后每周询问患者用药情况，未按规定服用者应做相应解释。治疗后第4周时进行PSQI、AIS量表及中医证候评分评定。治疗前和全部治疗结束后进行安全性评价及相关实验室项目检查。

2．5评价标准

2.5.1主要疗效指标

以PSQI减分率作为主要疗效评定标准。

（1）减分率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%

（2）评定标准

痊愈：减分率76%～100%

显效：减分率51%～75%

有效：减分率25%～50%

无效：减分率＜25%

AIS量表主要用于睡眠障碍的自我评估。总分范围为0～24分，得分越高，表示睡眠质量越差。以AIS量表评分变化作为主要疗效指标的补充。

2.5.2次要疗效指标

（1）中医证候疗效

减分率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%

评定标准

痊愈：治疗后证候消失或基本消失，减分率＞75%

显效：治疗后较治疗前证候明显改善，减分率51%～75%

有效：治疗后较治疗前证候改善，减分率25%～50%

无效：治疗后较治疗前证候无改善，减分率＜25%

（2）失眠症总体疗效指标：参照卫生部1993年颁发的《中药治疗失眠的临床研究指导原则》制定，内容如下：

临床痊愈：睡眠时间恢复正常或夜间睡眠时间在6小时以上，睡眠深沉，醒后精神充沛；

显效：睡眠明显好转，睡眠时间增加3小时以上，睡眠深度增加；

有效：症状减轻，睡眠时间较前增加不足3小时；

无效：治疗后失眠无明显改善或反加重者。

2.5.3安全性评价标准

（1）不良事件发生的有无

1级：安全，无任何毒副作用；

2级：比较安全，如有不良反应，不需做任何处理，可继续给药；

3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药；

4级：不具有安全性。

（2）客观检查指标：血常规、尿常规、大便常规及血生化：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、空腹血糖，于治疗前、治疗后第4周末各测定一次。

2．7临床资料收集及统计学方法

2.7.1病例验收

要严格按方案，病例观察表填写，不得少项漏项。对于未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全判断者，予以剔除，剔除病例应详细说明理由。

2.7.2统计数据集的选择

（1）疗效评价数据集：对主要变量的统计分析，分别选用全分析集和符合方案集的数据进行分析。

全分析集(full analysis set,FAS)分析：主要疗效指标的最终评价同时进行ITT(intention-to–treat analysis)分析，即意向性分析，包括所有随机化的受试者，入组后无任何随访观测数据的病例予以剔除。未能观察到全部治疗过程的病例资料，将最后一次观察到的结果转到研究最终，各组在终点时评价疗效的受试者与研究开始时保持一致。

符合方案数据集分析：采用PPS（Per-Protocol，analysis）分析，即符合方案数据集分析，对能够按照符合研究方案完成规定所有要求的病例进行统计分析，该分析对违反研究方案的病例，如依从性差、失访或使用了不允许用的药物的病例，不予列入，但计算不良反应发病率时应该包括在内。

（2）安全性分析数据集：所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。

2.7.3临床资料的统计学处理

统计分析计划：统计分析采用SPSS13.0统计分析软件进行处理。所有的统计检验均采用双侧检验，检验水准α=0.05。P＜0.05将被认为所检验的判别有统计学意义，P＜0.01作为有显著性统计学意义。

两组各次就诊的定量资料采用均数±标准差进行统计描述；与入组时基础值进行比较，采用配对t检验，比较组内治疗前后差异，两组组间治疗前及治疗后的比较采用两独立样本t检验。组内治疗后值与入组时基础值进行比较，采用配对t检验。

两组各次就诊的分类资料采用构成比进行统计描述；两组间治疗前及治疗后的比较采用X²检验或Wilcoxon秩和检验。

3研究结果

3．1病例完成情况

此次临床研究共入选68例患者。FAS共68例，PPS共65例(其中2例因迁居失访未完成研究，1例因经济原因未完成研究)。

治疗组：入选35例，FAS 35例；PPS33例(其中2例因迁居失访未完成研究)。

对照组：入选33例，FAS 33例；PPS32例（其中1例因经济原因未完成研究）。

PPS共65例，其中治疗组33例，对照组32例。

3．3有效性分析

3.3.1PSQI减分率疗效

结果显示：治疗组愈显率为48.48%，有效率为81.82%，对照组愈显率为71.88%，有效率为93.75%。治疗后两组对比无统计学差异（P＞0.05）。说明本发明药物合剂对失眠症的疗效与唑吡坦对比无差别。（见表15）

表15PSQI减分率疗效（PPS）

3.3.2PSQI总分及各成分评定情况

3.3.2.1治疗组组内比较

结果显示：本发明药物合剂治疗组患者治疗前后PSQI各成份、总分对比均有显著性差异（P＜0.01）。说明本发明药物合剂能有效改善失眠患者的睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍和日间功能。（见表16）

表16治疗组PSQI评分总分及各成分组内比较

3.3.2.2对照组内比较

结果显示：西药对照组患者治疗前后PSQI各成份、总分对比均有显著性差异（P＜0.01）。说明思诺思能有效改善失眠患者的睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍和日间功能。（见表17）

表17对照组PSQI评分总分及各成分组内比较

3.3.2.3两组治疗后组间比较

结果显示：治疗组与对照组治疗后PSQI总分对比无显著性差异（P＞0.05），治疗组在睡眠质量和日间功能评定方面，优于对照组（P＜0.05）,其余各成分两组疗效接近（P＞0.05）。说明本发明药物合剂在改善患者睡眠质量上达到了唑吡坦相同的效果，并且在睡眠质量和日间功能评定上要优于唑吡坦的效果。（见表18）

表18治疗与对照组治疗后组间比较

3.3.3两组治疗前后AIS总分评定

结果显示：两组患者治疗后AIS总分与治疗前对比均有显著性差异（P＜0.01）。且两组患者治疗后AIS分数比较无明显统计学差异（P＞0.05）。说明本发明药物合剂和思诺思均能改善失眠患者的睡眠质量。（见表19）

表19两组患者治疗前后AIS表比较

3.3.4中医证候疗效以及中医单症状疗效评定

3.3.4.1中医证候疗效

表20中医证候疗效（PPS）

治疗组愈显率51.51%，总有效率93.94%；对照组愈显率25%，总有效率62.5%。经统计学处理，P＜0.01两组比较有显著统计学差异。治疗组对中医证候疗效优于对照组。

3.3.4.2治疗后两组中医证候单症状疗效

结果显示：两组治疗后进行组间比较，对于失眠、多梦、急躁易怒、胸闷胁痛、目赤口苦、小便黄赤症状，P＜0.01，差别有显著统计学意义，说明治疗组失眠、多梦、急躁易怒、胸闷胁痛、目赤口苦、口渴喜饮、小便黄赤症状的改善优于对照组。

表21治疗后两组中医证候单症状疗效

3.3.5失眠症总体疗效

结果显示：治疗组愈显率66.66%，总有效率90.90%；对照组愈显率59.38%，总有效率87.50%。经统计学处理，两组比较无显著性差异(P＞0.05)，说明治疗组与对照组疗效相近。（见表22）

表22失眠症总体疗效（PPS）

3．4安全性分析

治疗组35例中发生不良事件2例，不良事件均为空腹服药后恶心、食欲不振、腹泻等胃肠道不适症状；对照组33例发生不良反应5例，分别为眩晕2例，头痛1例、步行不稳1例，上述不良反应患者均可耐受，未与处理；还有1例患者睡前服用药物后，出现夜间起床、来回走动，胡言乱语，次日症状消失，患者对所发生的事情毫无记忆，停用唑吡坦后症状消失，该患者退出研究，继续服用其他药物治疗。

两组不良事件程度均为轻度或轻微，均短时内缓解。两组抽取1/2受试者治疗前后体格检查、三大常规以及实验室检查未见明显异常变化。安全性为1-2级。提示本发明药物合剂有较好的安全性。

Claims (13)

1.一种治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

柴胡11-33份、丹参16.5-49.5份、郁金16.5-49.5份、栀子6-18份、酸枣仁22.5-67.5份、延胡索18-67.5份、石菖蒲11-33份。

2.根据权利要求1所述的治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

柴胡16.5-27.5份、丹参25-41份、郁金25-41份、栀子9-15份、酸枣仁34-56份、延胡索34-56份、石菖蒲16.5-27.5份。

3.根据权利要求2所述的治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

柴胡22份、丹参33份、郁金33份、栀子12份、酸枣仁45份、延胡索45份、石菖蒲22份。

4.根据权利要求1所述的治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

柴胡16.5份、丹参39份、栀子16.5份、郁金19.5份、石菖蒲13.5份、延胡索18份、酸枣仁27份。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是由柴胡、丹参、郁金、栀子、酸枣仁、延胡索、石菖蒲的原生药粉或水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

6.根据权利要求5所述的治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：所述的制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液。

7.一种制备权利要求1所述的治疗抑郁症的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取各重量配比的原料药；

b、取柴胡、郁金、石菖蒲加水蒸馏，提取挥发油，用β环糊精包裹，低温干燥；

c、延胡索、丹参粉碎成粗粉，加乙醇回流提取，回收乙醇；

d、b步骤提取挥发油后的药渣与栀子、酸枣仁加水煎煮，合并煎液滤过，滤液离心，上清液与c步骤的乙醇提取液合并，浓缩，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分，以及b步骤制备的挥发油包合物，制备成药学上常用的制剂。

8.根据权利要求7所述的治疗抑郁症的药物组合物的方法，其特征在于：c步骤所述的乙醇为70%乙醇。

9.一种制备权利要求1所述的治疗抑郁症的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取各重量配比的原料药；

b、取柴胡、郁金、石菖蒲加水蒸馏提取芳香水，收集芳香水备用；药渣继续加水煎煮，得药液备用；

c、延胡索、丹参、栀子、酸枣仁加水煎煮，得药液，备用；

d、合并b、c步骤的药液浓缩成清膏，加入乙醇沉淀，静置，取上清液，回收乙醇后，再加入b步骤的芳香水，以及药学上可接受的其它辅料制备成药学上常用的制剂。

10.权利要求1-6任意一项所述的药物组合物在制备治疗抑郁症的药物中的用途。

11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗卒中后抑郁的药物。

12.权利要求1-6任意一项所述的药物组合物在制备治疗肝郁化火证的药物中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗肝郁化火证失眠症的药物。