CN102850246A - 一种苯胺类衍生物引入巯基的方法 - Google Patents

一种苯胺类衍生物引入巯基的方法 Download PDF

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Abstract

一种苯胺类衍生物引入巯基的方法，其特征在于：先通过重氮化反应，往1000毫升的三口烧瓶中加入250毫升水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再滴加120毫升0.5摩尔的苯胺类衍生物；搅拌0.5小时，再冷却至-10～-5℃，往上述溶液中滴加NaNO2溶液，控制温度在-10～-5℃，约1小时滴加完毕。然后通过强亲核试剂乙基黄药进行取代反应，产物在碱性环境中水解生成疏基钠盐，最后返酸便得到巯基取代下的目标产物。本发明的优点是反应原料易得、成本低廉、反应温和、条件简单、稳定易于放大生产，并且通过巯基的引入将增强医药中间体的医用价值及效果。

Description

一种苯胺类衍生物引入巯基的方法
技术领域
本发明涉及一种苯胺类衍生物引入巯基的方法。
背景技术
苯胺类衍生物是一种重要的有机物，可以作为化工中间体和作为农业化肥等。通过对胺基取代，生成的取代苯硫酚类衍生物具有很强的生理效应，从而被广泛应用于药物研究和开发。国内外对引入疏基的研究报道不是太多，尤其对苯胺类衍生物进行巯基化未见报道；对有机物进行巯基化目前仍主要是延用传统的含硫试剂，由于毒性大和成本高，导致不能工业化。针对这一事实，本发明详细地阐述了以价格低廉且易得的乙基黄药作为巯基化试剂，经过便捷的重氮化反应、亲核取代反应、水解、返酸，便得到目标产物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯胺类衍生物引入巯基的方法，该方法通过重氮化反应制得重氮盐，再与乙基黄药进行取代反应，产物进行水解，最后返酸便得引入了疏基的目标产物。
本发明是这样来实现的，其特征是方法步骤为：
（1）往1000毫升的三口烧瓶中加入250毫升水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再缓慢滴加120毫升0.5摩尔的苯胺类衍生物，搅拌0.5小时后，冷却至-10～-5℃，往上述溶液中滴加由40克NaNO2和90毫升水配制而成的NaNO2溶液，控制温度在-10～-5℃，滴加完毕即可；
（2）往1000毫升的三口烧瓶中加入108克的乙基黄药和150毫升的水，加热至30～40℃，再往乙基黄药溶液中滴加步骤1制得的重氮液，控制温度在40～45℃，滴加完毕，控制温度在35～55℃反应，反应完毕，分液得有机液，再用100毫升的碳酸钠饱和溶液洗涤两次，加入150毫升的甲苯进行萃取，分液得有机液，将有机液加入到1000毫升的三口烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应，反应完全后往三口烧瓶中冲入250毫升的水，搅拌，分液得水相，再在水相中加入100毫升的甲苯，搅拌，分液得水相；
（3）将所得的水相加入到1000毫升的三口烧瓶中，滴加浓度为30%的盐酸至pH=1-2，分液得有机液，再使用100毫升的水洗涤两次,得含产物的有机液。
本发明的优点是：价格低廉，反应温和、条件简单、稳定易于放大生产。
具体实施方式
实施例
1.重氮盐的制备
首先，往1000毫升的三口烧瓶中加入250毫升的水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再缓慢滴加62.5克的5-氟-2-甲基苯胺。搅拌0.5小时后，冷却至-5℃以下。往上述溶液中滴加NaNO2溶液（由40克NaNO2和90毫升水配制而成）。控制温度在-10～-5℃，大约1小时滴加完毕。
2. 中间产物5-氟-2-甲基苯硫酚钠的制备
往1000毫升的三口烧瓶中加入108克的乙基黄药和150毫升的水，加热至40℃左右，再往乙基黄药溶液中滴加步骤1制得的重氮液。控制温度在40～45℃，大约40分钟滴加完毕，控制温度在45℃左右反应3小时。反应完毕，分液得有机液，再用100毫升的碳酸钠饱和溶液洗涤两次，加入150毫升的甲苯进行萃取，分液得有机液。将有机液加入到1000毫升的三口烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应20小时。反应完后往三口烧瓶中冲入250毫升的水，搅拌，分液得水相，再在水相中加入100毫升的甲苯，搅拌，分液得水相。
3. 返酸制备5-氟-2-甲基苯硫酚
将所得的水相加入到1000毫升的三口烧瓶中，滴加盐酸至pH=1-2（滴加30%盐酸120-140毫升）。分液得有机液，再使用100毫升的水分两次洗涤,得有机液58克左右。
4．目标产物5-氟-2-甲基苯硫酚的提取    
将所得的58克的有机液加入到250毫升的三口烧瓶中，进行减压蒸馏，得产品32克。产品的最终收率为45%。
实施例二
   同实施例一的方法，所用的反应物之间的摩尔比相同。
1.重氮盐的制备
   首先，往1000毫升的三口烧瓶中加入250毫升的水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再缓慢滴加53.5克的2-甲基苯胺。搅拌0.5小时后，冷却至-10～-5℃。往上述溶液中滴加NaNO2溶液（由40克NaNO2和90毫升水配制而成）。控制温度在-10～-5℃，大约1小时滴加完毕。
2. 中间产物2-甲基苯硫酚钠的制备
   往1000毫升的三口烧瓶中加入108克的乙基黄药和150毫升的水，加热至40℃左右，再往乙基黄药溶液中滴加步骤1制得的重氮液。控制温度在40～45℃，大约40分钟滴加完毕，控制温度在45℃左右反应3小时。反应完毕，分液得有机液，再用100毫升的碳酸钠饱和溶液洗涤两次，加入150毫升的甲苯进行萃取，分液得有机液。将有机液加入到1000毫升的三口烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应20小时。反应完后往三口烧瓶中冲入250毫升的水，搅拌。分液得水相，再在水相中加入100毫升的甲苯，搅拌，分液得水相。
3. 返酸制备2-甲基苯硫酚
   将权所得的水相加入到1000毫升的三口烧瓶中，滴加盐酸至pH=1-2（滴加30%盐酸120-140毫升）。分液得有机液，再使用100毫升的水洗涤两次,得有机液54克。
4．目标产物2-甲基苯硫酚的提取    
    将所得的54克的有机液加入到250毫升的三口烧瓶中，进行减压蒸馏，得产品26克。产品的最终收率为42%。
实施例三
  同实施例一的方法，所用的反应物之间的摩尔比相同。
1.重氮盐的制备
   首先，往1000毫升的三口烧瓶中加入250毫升的水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再缓慢滴加81.5克的2-甲基-5-叔丁基苯胺。搅拌0.5小时后，冷却至-10～-5℃ 。往上述溶液中滴加NaNO2溶液（由40克NaNO2和90毫升水配制而成）。控制温度在-10～-5℃，大约1小时滴加完毕。
2. 中间产物2-甲基-5-叔丁基苯硫酚钠的制备
   往1000毫升的三口烧瓶中加入108克的乙基黄药和150毫升的水，加热至40℃左右，再往乙基黄药溶液中滴加步骤1制得的重氮液。控制温度在40～45℃，大约40分钟滴加完毕，控制温度在45℃左右反应3小时。反应完毕，分液得有机液，再用100毫升的碳酸钠饱和溶液洗涤两次，加入150毫升的甲苯进行萃取，分液得有机液。将有机液加入到1000毫升的三口烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应20小时。反应完后往三口烧瓶中冲入250毫升的水，搅拌。分液得水相，再在水相中加入100毫升的甲苯，搅拌，分液得水相。
3. 返酸制备2-甲基-5-叔丁基苯硫酚
   将所得的水相加入到1000毫升的三口烧瓶中，滴加盐酸至pH=1-2（滴加30%盐酸120-140毫升）。分液得有机液，再使用100毫升的水洗涤两次,得有机液55克。
4．目标产物2-甲基-5-叔丁基苯硫酚的提取    
    将所得的55克的有机液加入到250毫升的三口烧瓶中，进行减压蒸馏，得产品36克。产品的最终收率为40%。
实施例四
  同实施例一的方法，所用的反应物之间的摩尔比相同。
1.重氮盐的制备
   首先，往1000毫升的三口烧瓶中加入250毫升的水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再缓慢滴加53.5克的4-甲基苯胺。搅拌0.5小时后，冷却至-10～-5℃ 。往上述溶液中滴加NaNO2溶液（由40克NaNO2和90毫升水配制而成）。控制温度在-10～-5℃，大约1小时滴加完毕。
2. 中间产物4-甲基苯硫酚钠的制备
   往1000毫升的三口烧瓶中加入108克的乙基黄药和150毫升的水，加热至40℃左右，再往乙基黄药溶液中滴加步骤1制得的重氮液。控制温度在40～45℃，大约40分钟滴加完毕，控制温度在45℃左右反应3小时。反应完毕，分液得有机液，再用100毫升的碳酸钠饱和溶液洗涤两次，加入150毫升的甲苯进行萃取，分液得有机液。将有机液加入到1000毫升的三口烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应20小时。反应完后往三口烧瓶中冲入250毫升的水，搅拌。分液得水相，再在水相中加入100毫升的甲苯，搅拌，分液得水相。
3. 返酸制备4-甲基苯硫酚
   将所得的水相加入到1000毫升的三口烧瓶中，滴加盐酸至pH=1-2（滴加30%盐酸120-140毫升）。分液得有机液，再使用100毫升的水洗涤两次,得有机液59克。
4．目标产物4-甲基苯硫酚的提取    
    将所得的59克的有机液加入到250毫升的三口烧瓶中，进行减压蒸馏，得产品27.3克。产品的最终收率为44%。
实施例五
  同实施例一的方法，所用的反应物之间的摩尔比相同。
1.重氮盐的制备
   首先，往1000毫升的三口烧瓶中加入250毫升的水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再缓慢滴加66克的5-氰基-2-甲基苯胺。搅拌0.5小时后，冷却至-10～-5℃ 。往上述溶液中滴加NaNO2溶液（由40克NaNO2和90毫升水配制而成）。控制温度在-10～-5℃，大约1小时滴加完毕。
2. 中间产物5-氰基-2-甲基苯硫酚钠的制备
   往1000毫升的三口烧瓶中加入108克的乙基黄药和150毫升的水，加热至40℃左右，再往乙基黄药溶液中滴加步骤1制得的重氮液。控制温度在40～45℃，大约40分钟滴加完毕，控制温度在45℃左右反应3小时。反应完毕，分液得有机液，再用200毫升的碳酸钠饱和溶液洗涤两次，加入150毫升的甲苯进行萃取，分液得有机液。将有机液加入到1000毫升的三口烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应20小时。反应完后往三口烧瓶中冲入250毫升的水，搅拌。分液得水相，再在水相中加入100毫升的甲苯，搅拌，分液得水相。
3. 返酸制备5-氰基-2-甲基苯硫酚
   将所得的水相加入到1000毫升的三口烧瓶中，滴加盐酸至pH=1-2（滴加30%盐酸120-140毫升）。分液得有机液，再使用100毫升的水分两次洗涤,得有机液62克。
4．目标产物5-氰基-2-甲基苯硫酚的提取    
    将所得的62克的有机液加入到250毫升的三口烧瓶中，进行减压蒸馏，得产品34.3克。产品的最终收率为46%。
实施例六
  同实施例一的方法，所用的反应物之间的摩尔比相同。
1.重氮盐的制备
   首先，往1000毫升的三口烧瓶中加入250毫升的水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再缓慢滴加74.5克的5-乙酰基-2-甲基苯胺。搅拌0.5小时后，冷却至-5℃以下。往上述溶液中滴加NaNO2溶液（由40克NaNO2和90毫升水配制而成）。控制温度在-10～-5℃，大约1小时滴加完毕。
2. 中间产物5-乙酰基-2-甲基苯硫酚钠的制备
   往1000毫升的三口烧瓶中加入108克的乙基黄药和150毫升的水，加热至40℃左右，再往乙基黄药溶液中滴加步骤1制得的重氮液。控制温度在40～45℃，大约40分钟滴加完毕，控制温度在45℃左右反应3小时。反应完毕，分液得有机液，再用200毫升的碳酸钠饱和溶液洗涤两次，加入150毫升的甲苯进行萃取，分液得有机液。将有机液加入到1000毫升的三口烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应20小时。反应完后往三口烧瓶中冲入250毫升的水，搅拌。分液得水相，再在水相中加入100毫升的甲苯，搅拌，分液得水相。
3. 返酸制备5-乙酰基-2-甲基苯硫酚
将所得的水相加入到1000毫升的三口烧瓶中，滴加盐酸至pH=1-2（滴加30%盐酸120-140毫升）。分液得有机液，再使用100毫升的水洗涤两次,得有机液67克。
4．目标产物5-乙酰基-2-甲基苯硫酚的提取
    将所得的67克的有机液加入到250毫升的三口烧瓶中，进行减压蒸馏，得产品32.4克。产品的最终收率为39%。

Claims (1)

1.一种苯胺类衍生物引入巯基的方法，其特征是方法步骤为：
（1）往1000毫升的三口烧瓶中加入250毫升水，缓慢倒入130毫升30%的盐酸，再滴加120毫升0.5摩尔的苯胺类衍生物，搅拌0.5小时后，冷却至-10～-5℃，往上述溶液中滴加由40克NaNO2和90毫升水配制而成的NaNO2溶液，控制温度在-10～-5℃，滴加完毕即制得的重氮液；
（2）往1000毫升的三口烧瓶中加入108克乙基黄药和150毫升水，加热至30～40℃，再往乙基黄药溶液中滴加步骤（10制得的重氮液，控制温度在40～45℃，滴加完毕，控制温度在35～55℃反应，反应完毕，分液得有机液，再用100毫升的碳酸钠饱和溶液洗涤两次，加入150毫升的甲苯进行萃取，分液得有机液，将有机液加入到1000毫升的三口烧瓶中，加入200克的25%的氢氧化钠水溶液，加热至回流，回流反应，反应完毕，往三口烧瓶中加入250毫升的水，搅拌，分液得水相，再在水相中加入100毫升的甲苯，搅拌，分液得水相；
（3）将所得的水相加入到1000毫升的三口烧瓶中，滴加浓度为30%的盐酸至pH=1-2，分液得有机液，再使用100毫升的水洗涤两次,得含产物的有机液。
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