CN102844079A - 酰基谷胱甘肽治疗皮肤色素沉着过度 - Google Patents

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Abstract

美白皮肤、亮白皮肤及治疗色素沉着过度的局部用组合物，其包含有效量的S-酰基谷胱甘肽衍生物和载体。美白皮肤、亮白皮肤以及治疗色素沉着过度的方法，其包括向皮肤组织施用含有在皮肤病学可接受的载体中的S-酰基谷胱甘肽衍生物的组合物。该酰基基团是饱和或不饱和脂肪族C12-C24基团，优选C16-C24基团，最优选C16基团。在一个具体优选实施方案中，该S-酰基谷胱甘肽衍生物是S-棕榈酰谷胱甘肽。

Description

酰基谷胱甘肽治疗皮肤色素沉着过度
发明领域
本发明涉及包含谷胱甘肽衍生物的局部用组合物。更具体地说，本发明涉及包含谷胱甘肽酰基衍生物的局部用组合物，其用于美白皮肤、亮白皮肤以及治疗皮肤色素沉着过度。
发明背景
还原型谷胱甘肽，通常称为谷胱甘肽或GSH，是一种动植物中发现的相对小分子，具有下式：
Figure BDA00002132460100011
谷胱甘肽是一种水相正分子(orthomolecule)。它是最小的细胞内硫醇分子。由于其显著的给电子能力，是一种有效的还原型化合物。谷胱甘肽是有效的抗氧化剂和酶辅因子，在调控细胞活性方面发挥着重要作用。
谷胱甘肽是L-谷氨酰胺、L-半胱氨酸和甘氨酸的链状三肽。学术上，N-L-γ-谷氨酰基-半胱氨酰甘氨酸或L-谷胱甘肽，该分子在半胱氨酰部分有巯基(SH)基团，赋予其强大的供电子性质。失电子后，分子变成氧化态，两个氧化态谷胱甘肽分子被一个二硫键连接(二聚)形成二硫化谷胱甘肽或氧化谷胱甘肽(GSSG)。此连接在再次还原时可逆转。谷胱甘肽在细胞内和细胞外均处于严格地稳态控制中。谷胱甘肽合成、其从GSSG/氧化谷胱甘肽再循环及其利用之间保持动态平衡
谷胱甘肽合成涉及两步紧密相连的利用ATP的酶控反应。首先，半胱氨酸和谷氨酸(glutamate)通过γ-谷氨酰基半胱氨酰合成酶结合。其次，谷胱甘肽合成酶使得甘氨酸与γ-谷氨酰基半胱氨酸结合产生谷胱甘肽。由于谷胱甘肽水平升高，它们自身限制了进一步的谷胱甘肽合成；另外，半胱氨酸利用度通常是限速的。空腹时，蛋白能量营养不良或其他食物氨基酸缺乏限制了谷胱甘肽合成。
谷胱甘肽再循环受二硫化谷胱甘肽还原酶催化，其利用来自NADPH的还原等效物将GSSG复原为2GSH。抗坏血酸盐的还原能力有助于保全全身谷胱甘肽。谷胱甘肽用作辅助因子，其通过(1)多种过氧化物酶，以解毒由氧自由基攻击生物分子产生的过氧化物；(2)转氢酶，以减少DNA、蛋白质及其他生物分子上的氧化中心；和(3)谷胱甘肽S-转移酶(GST)以将谷胱甘肽与内源性物质(例如雌激素)和外源性亲电试剂(例如芳香氧化物、不饱和羰基物、有机卤化物)和不同的外源物缀合。
自由基和其他氧化剂可以消耗谷胱甘肽。当其被消耗时，稳态的谷胱甘肽氧化还原循环试图维持谷胱甘肽水平。食物中可利用的量有限(少于150mg/天)，氧化消耗速度会超过合成速度。
肝脏是谷胱甘肽最大的储存器。实质细胞合成谷胱甘肽以备P450缀合和多种其他代谢需要，然后输出谷胱甘肽作为SH/还原能力的全身来源。谷胱甘肽随着胆汁被运送到肠腔室。肾小管、肠内衬和肺的上皮组织具有显著的P450活性和适度输出谷胱甘肽的能力。
谷胱甘肽等效物主要以胱氨酸、胱氨酸的氧化形式和更稳定形式在血液中循环。细胞从血液中吸收胱氨酸，将其复原为半胱氨酸(很可能利用抗坏血酸盐作为辅助因子)并由此合成谷胱甘肽。相反地，细胞内谷胱甘肽有助于将其他抗氧化剂如抗坏血酸和α-生育酚的氧化形式再还原。
谷胱甘肽是一种极其重要的细胞保护剂。它直接淬灭活性羟自由基、其他氧中心自由基和DNA及其他生物分子上的自由基中心。谷胱甘肽保护皮肤、晶状体、角膜和视网膜免受辐射损伤，且在肝、肾、肺、肠上皮和其他器官中保护P450解毒作用的生化基础。
谷胱甘肽是许多需硫醇还原等效物的酶的必不可少的辅助因子，并有助于使酶上的氧化还原敏感活性位点保持在必要的还原态。高阶硫醇细胞系统(金属硫蛋白、硫氧还蛋白和其他氧化还原调控剂蛋白)最终受GSH水平和GSH/GSSG氧化还原比值调控。
谷胱甘肽及其代谢物还通过几种主要代谢途径干扰能量学和神经递质合成。谷胱甘肽利用度下调白三烯类和其他类花生酸类的促炎症可能性。
人体组织中谷胱甘肽水平正常范围为0.1-10毫摩尔(mM)，主要集中在肝脏(高达10mM)和脾、肾、晶状体、红细胞和白细胞中。血浆浓度在微摩尔范围(约4.5μM)。可以消耗谷胱甘肽的氧化应激原包括紫外线和其他辐射；病毒感染；环境毒素、室内化学物质和重金属；手术、炎症、烧伤；脓毒性休克；食物缺乏谷胱甘肽前体和酶辅因子。
谷胱甘肽衍生物的局部应用已经公开。美国专利No.3,948,569(Kalopissis)公开了S-取代的谷胱甘肽直链和支链烷基和烯基衍生物用于各种头皮和头发的应用并抑制皮脂过度分泌。美国专利No.5,516,507(N’Guyen)公开了谷胱甘肽单烷基酯用于局部治疗皮肤老化。这些谷胱甘肽单烷基酯在甘氨酸残基上被取代，并采用只有1-10个碳原子的烷基链。美国专利App.2004/0147452(Yu)提出了非两性N-酰基谷胱甘肽衍生物对多种症状局部施用的用途。谷胱甘肽非两性衍生物的提出是由于谷胱甘肽的单酯和二酯前药的水性药物制剂的不稳定性，该前药随时间延长迅速变质。
已报道每日口服500mg谷胱甘肽使少量受试者中的皮肤颜色亮白。Arjinpathana等，J Dermatolog Treat，2010年6月5日。同时，已有生产包含L-谷胱甘肽的肥皂以提供皮肤美白效应。
希望具有包含谷胱甘肽衍生物的改善的组合物和方法，以治疗皮肤色素沉着过度及相对现有技术提供改善的皮肤美白效应。
发明概述
相应地，本发明的一个目的是提供一种美白皮肤、亮白皮肤以及治疗色素沉着过度的局部用组合物，其包含有效量的式(I)的S-酰基谷胱甘肽衍生物
其中R1选自饱和或不饱和脂肪族C12-C24基团，R2是氢、脂肪族或芳香族酰基基团；
以及皮肤病学可接受的载体。
在一些实施方案中，R1是C16-C20基团。在一些此类实施方案中，R1是棕榈酰基团。
在某些实施方案中，该组合物包含约0.01%至约20%重量的S-酰基谷胱甘肽衍生物。在一些此类实施方案中，该组合物包含约0.1%至约10%重量的S-酰基谷胱甘肽衍生物。在某些此类实施方案中，该组合物包含约3.0%至约9.0%重量的S-酰基谷胱甘肽衍生物。
在一些实施方案中，该载体包括硬脂酸的脂肪酸衍生物。
在某些实施方案中，该组合物进一步包含一种或多种附加成分，其选自：抗坏血酸和抗坏血酸衍生物，硫辛酸，α-羟酸，镁、锌和铜的盐以及它们的混合物。
本发明还提供一种美白皮肤、亮白皮肤以及治疗色素沉着过度的方法，其包括：向皮肤组织施用含有式(I)的S-酰基谷胱甘肽衍生物和皮肤病学可接受的载体的组合物
Figure BDA00002132460100041
其中R1选自饱和或不饱和脂肪族C12-C24基团，R2是氢、脂肪族或芳香族酰基基团。
在一些实施方案中，R1是C16-C20基团。在一些此类实施方案中，R1是棕榈酰基团。
在某些实施方案中，施用至皮肤的组合物包含约0.01%至约20%重量的S-酰基谷胱甘肽衍生物。在一些此类实施方案中，该组合物包含约0.1%至约10%重量的S-酰基谷胱甘肽衍生物。在某些此类的实施方案中，该组合物包含约3.0%至约9.0%重量的S-酰基谷胱甘肽衍生物。
在一些实施方案中，施用至皮肤的载体包括硬脂酸的脂肪酸衍生物。
在某些实施方案中，施用至皮肤的组合物进一步包含一种或多种附加成分，其选自：抗坏血酸和抗坏血酸衍生物，硫辛酸，α-羟酸，和镁、锌和铜的盐以及它们的混合物。
在一些实施方案中，所治疗的色素沉着过度包括面部色素沉着过度。在某些实施方案中，所治疗的色素沉着过度包括黑斑病。在其他实施方案中，所治疗的色素沉着过度包括炎症后色素沉着过度。在又进一步的实施方案中，所治疗的色素沉着过度包括着色斑(lentigines).。
本发明提供一种亮白皮肤的方法，其包括向皮肤组织施用含有S-棕榈酰谷胱甘肽和皮肤病学可接受的载体的组合物。
本发明提供一种美白皮肤的方法，其包括向皮肤组织施用含有S-棕榈酰谷胱甘肽和皮肤病学可接受的载体的组合物。
发明详述
本发明包括美白皮肤、亮白皮肤以及治疗皮肤色素沉着过度的局部用S-酰基谷胱甘肽(GSH)组合物。这些组合物还可使用IUPAC命名法称为S-烷酰基谷胱甘肽组合物。所述治疗由下式的S-酰基谷胱甘肽衍生物构成：
Figure BDA00002132460100051
其中R1选自饱和或不饱和脂肪族C12-C24基团，优选C16-C24基团，最优选C16基团;R2是氢、脂肪族或芳香族酰基基团，最优选氢基团。在优选的实施方案中，R1选自亚油酰基、油酰基或棕榈酰基团，但最优选棕榈酰基团。本发明特别优选的实施方案包括S-棕榈酰谷胱甘肽。
色素沉着过度由黑色素增加引起。其可发生在皮肤或指甲。该状况可能是后天性的，先天性的或遗传性的。色素沉着可以是局部的或为怀孕、全身性病症(诸如阿狄森氏病)、或各种药物副作用的表现，所述药物包括抗生素、抗心律不齐药以及抗疟药。常见的起因是炎症或其他皮肤损伤，包括那些与寻常痤疮有关的类型。
色素沉着过度也可能起因于暴露至阳光，或者说阳光将使已色素沉着过度的区域变深。日光性着色斑或“老年斑”是色素沉着过度的一种常见形式，可因阳光损伤而出现。这些斑点常见于面部和手部或其它经常暴露于阳光的区域。深色皮肤人群，即亚洲人、地中海人、拉丁美洲人/西班牙人、美洲土著、非洲人、太平洋岛民以及那些中东血统人群更易于色素沉着过度，尤其当过度暴露于日光时。参见Davis等，Clin Aesthet Dermatol.20107月;3(7):20-31。
面部色素沉着过度是一个经常反映表皮、真皮或两者中黑色素量增加的广义术语。类似于一般的色素沉着过度，面部色素沉着过度可由多种因素引起。黑斑病是面部色素沉着过度最常见的起因，但还存在多种其他形式的起因，例如里耳氏(Riehl's)黑变病，Civatte皮肤异色病，Brocq颊颏口周皮肤红变，面颈部毛囊性红斑黑变病，棕色额头环(linea fusca)以及化妆性色素沉着过度。Perez-Bernal等，Am J Clin Dermatol.2000年9-10月;1(5):261-8。
此处所用的术语“黑斑病”是指面颈部的亮褐至暗褐色的，不规则的黑色素过度病，常见于孕妇。黑斑病不包括粘膜。
此处所用的术语“炎症后色素沉着过度”(PIH)是指炎性皮肤病的常见后遗症，其为一种发生在皮肤炎症或损伤之后的后天性黑色素过度病。可出现在所有皮肤类型中，但倾向于以更高的频度和严重度影响深色皮肤患者。
此处所用的术语“着色斑”或“小痣”是指小的，界限清晰的，被外观正常的皮肤所包围的色素斑。组织学发现可能包括表皮增生以及增加的基底层色素沉着。存在多种不同的黑色素细胞；这些黑色素细胞的数目可增加，但其不会成巢(如在痣中)。
黑斑病及其它形式的面部或颈部色素沉着过度是美容方面最重要的。治疗具有挑战性。患者须尽量避免暴露至日光或紫外灯并涂覆广谱防晒剂。存在多种用于漂白着色皮肤的局部用脱色素剂。例如氢醌、维甲酸、壬二酸、曲酸、乙醇酸以及甘草提取物单独或与其他试剂组合使用，以氢醌为主。也可结合化学脱皮法和激光疗法。然而，这些疗法具有缺陷。例如，氢醌可引起接触性皮炎，甲变色，永久性白斑病以及被治疗处周边正常皮肤的色素沉着过度不足。化学脱皮术可引起红斑，灼热感，炎症后色素沉着过度，单纯疱疹病毒复活，浅表性脱屑和起疱。激光疗法可导致诸如皮肤变色，发疱和疤痕的并发症。参见上文的Davis等。
本发明的一个具体目的是提供具有酰基基团的S-酰基谷胱甘肽的组合物以增强皮肤渗透和经皮吸收，进而改善皮肤状况。与谷胱甘肽巯基相连接的非极性酰基的烃链的存在可使本发明化合物有效作为局部应用，其可轻易通过表皮和真皮细胞细胞膜的脂质双层。S-酰基谷胱甘肽具有亲脂性结构，使其具有脂溶性且能穿透细胞膜并直接被细胞吸收。
在不希望被任何理论所束缚的情况下，据信棕榈酰基团尤其增强疏水性并促进膜结合，类似于蛋白中观测到的S-棕榈酰化。该脂肪酸链的结合是可逆的(因为棕榈酸与谷胱甘肽之间的键是硫酯键)，允许该化合物被细胞膜吸收。
本发明的S-酰基谷胱甘肽化合物可通过本领域技术人员所熟知的多种途径购买或制备。例如，可通过谷胱甘肽与适当的辅酶A (CoA)的酰基酯反应随后从水相通过HPLC纯化，或通过谷胱甘肽与相应酰卤化学反应，实现酶促硫酯交换(enzymatic transthioesterification)。参见上文的WO 2009/047728，通过参考并入此处。另一种合成可通过在真空条件下，将相应羧酸的卤化物与三氟乙酸中L-谷胱甘肽的溶液反应，加入乙酸乙酯，并收集所沉淀的盐而进行。参见上文的美国专利No.3,984,569，其通过参考并入此处。
根据本发明的含有S-酰基谷胱甘肽的局部用组合物将局部施用于皮肤组织并被其吸收。在不希望被任何理论所束缚的情况下，S-酰基谷胱甘肽的脱色效果可能起因于(a)通过与酶的含铜活性位点结合以灭活酪氨酸酶;(b)介导从真黑素至棕黑素产物的转换机制;(c)淬灭促进酪氨酸酶活化及黑色素形成的自由基和过氧化物;或(d)调节黑色素细胞毒性剂的脱色能力;类似于谷胱甘肽所提出的机制。参见Villarama等，Intl J Cosmetic Sci 2005 27:147-153。此外，S-酰基谷胱甘肽激活转酮醇酶，使其活性增加300%，并预防蛋白质糖化和AGE形成。因此，在建议治疗期后，预计将观察到皮肤炎症、刺激和红斑减少，同时皮肤弹性和柔软度增加。细纹和皱纹应会减少，肤色应变均匀。因此预计本发明将治疗色素沉着过度，特别是面部色素沉着过度，同时提供皮肤外观的整体改善。本发明的组合物和方法特别优选治疗黑斑病、PIH和着色斑。
仅需要有效量的含有S-酰基谷胱甘肽的局部用组合物来实现上述益处并预防皮肤老化的典型作用。一般地，皮肤组织的局部施用结合皮肤病学上可接受的载体，尤其是S-酰基谷胱甘肽本身可溶或可有效溶解于其中的载体(例如乳剂或微乳剂)来实现。使用时，载体为惰性的，意思是不导致谷胱甘肽衍生的活性成分失活或氧化并且对施用部位的皮肤无任何不良作用。
本发明的一个优选实践中，一种或多种S-酰基谷胱甘肽衍生物与皮肤病学可接受载体或介质(例如洗剂、乳膏剂、软膏剂、皂、棒状物(stick)等)一起施用，以促进局部应用，并在某些情况下，提供额外治疗效果，例如通过润湿受影响皮肤区域而带来的效果。尽管局部用组合物的载体可由相对简单的诸如水的溶剂或分散剂组成，但一般优选该载体包含更有助于局部施用的组分，尤其是包含将所施用的皮肤上形成薄膜或层的组分，而使得施用局部化并预防在被水浸泡或排汗后洗掉，和/或帮助活性剂经皮递送。许多制剂为本领域熟知，包括含有油和/或醇和润滑剂植物油、烃油和蜡、硅酮油、动物或海洋脂肪或油、甘油酯衍生物、脂肪酸或脂肪酸酯、或醇或醇醚、卵磷脂、羊毛脂及衍生物、多元醇或酯、酯蜡、甾醇、磷脂等的洗剂，其一般还含有乳化剂(非离子型、阳离子型或阴离子型)，尽管一些润滑剂本身具有乳化性质。在优选实施方案中，载体为水包油乳剂。
如上所述，通过利用不同比例的成分和/或加入诸如胶质或其他形式的亲水性胶体的增稠剂，这些成分可以配制成乳膏剂、洗剂或凝胶剂或固体棒(solid stick)。一个可能的实施方案是用来浸透用于擦拭患处的衬垫的溶液；另一个实施方案是清洁剂；其他的实施方案是洗剂、乳膏剂和凝胶剂，此处称为皮肤或皮肤病学可接受的载体，其用本领域普通技术人员熟知的传统技术配制。在最优选的实施方案中，这些成分配制成具有35,000至45,000cps的粘度(T/C轴为5rpm的Brookfield LVT粘度计上测定)以及0.9990至1.100的比重的乳膏剂。
此处所用的术语“局部用组合物”应指包含此处所述的应用于人皮肤的S-酰基谷胱甘肽活性成分、载体和任何佐剂、增稠剂、赋形剂等的完整产品。
载体中S-酰基谷胱甘肽活性成分的量可依具体应用、具体化合物的有效性或所需浓度广泛改变或调整。一般地，S-酰基谷胱甘肽活性成分的量为局部用组合物的约0.01%至约20%重量范围之间，更优选约0.1%至约10%重量。在一些应用中，S-酰基谷胱甘肽活性成分的量超过10%重量。一般地，载体中较低浓度的S-酰基谷胱甘肽活性成分是合适的，取决于应用方案和所采用的活性成分与辅助成分。在最优选的实施方案中，存在约3.00%至约9.00%重量的S-棕榈酰谷胱甘肽。
如本申请中所述的包含与皮肤病学可接受的载体相混合的S-酰基谷胱甘肽衍生物的局部用组合物可用于下列方法：预防和/或治疗色素沉着过度的方法;亮白皮肤的方法;以及美白皮肤的方法。
一般在发明方法的实施中，局部用组合物经常作为湿润剂、洗剂或乳膏剂，以预定间隔局部施用于诸如脸的皮肤区域，一般在每次连续应用后情况逐步改善。虽然可观测到即刻效果，但当每日两次施用局部用组合物，优选在清晨和晚间时，可观测到强化效果。在目前已确定的临床研究中，未遇到不良副作用。本发明的一个优点是本发明组合物不需要药物处方。
本发明的局部用组合物可含有通常能在护肤组合物和化妆品中发现的其他成分，例如着色剂、润肤剂、皮肤调节剂、乳化剂、润湿剂、防腐剂、抗氧化剂、香料、螯合剂等等，条件是它们与此组合物的其他组分物理上或化学上相容。
防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸C1-C3烷基酯和苯氧乙醇，其含量范围以全部组合物计典型地为约0.1%至约2.0重量%。优选的防腐剂是ISP公司的OptiphenTM Plus，其为一种以苯氧乙醇、山梨酸和润肤剂基底的混合为特征的液体防腐制剂。
润肤剂，其含量范围典型地为全部组合物的约0.01%至10％，包括但不限于脂肪酯、脂肪醇、矿物油、聚醚硅氧烷共聚物、二十二碳六烯酸(DHA)以及它们的混合物。优选的润肤剂是Active Organics公司提供的
Figure BDA00002132460100091
(水解葡糖氨基聚糖，丙二醇，水，苯氧乙醇)，角鲨烷，乳木果油，白池花籽油，棕榈酸异丙酯以及DHA。
润湿剂，其含量范围典型地为全部组合物的约0.1%至约5重量%，包括但不限于诸如甘油的多元醇、聚亚烷基二醇(如丁二醇、丙二醇、双丙二醇、聚丙二醇及聚乙二醇)及它们的衍生物、亚烷基多元醇及它们的衍生物、山梨醇、羟基山梨醇、己二醇、1,3-丁二醇、1,2,6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油以及它们的混合物。优选的润湿剂是乳木果油。
乳化剂，其典型含量为组合物的约1%至约15重量%，包括但不限于硬脂酸、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物、聚硅氧烷、二甲基乙醇胺(DMAE)、磷酯酰胆碱(PPC)、二十二碳六烯酸(DHA)及它们的混合物。优选的乳化剂为透明质酸钠，Promulgen-D(75%鲸蜡硬脂醇和25%乙氧基化鲸蜡硬脂醇的混合物，Amerchol Corp.售)，ArlacelTM 165(硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯，CrodaIns.售)，聚硅氧烷(Dow Corning 200 Fluid，350 CST)，二甲基氨基乙醇(也称作DMAE)，以及
Figure BDA00002132460100092
90G(具有10%脂肪酸的磷酯酰胆碱，Phospholipid GmbH公司售)。
螯合剂，其典型含量范围为约0.01%至约2重量％，包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物和其盐、二羟乙基甘氨酸、酒石酸及其混合物。
抗氧化剂，其典型含量范围为组合物的约0.01%至约0.75重量%，包括但不限于丁基化的羟基甲苯(BHT)；维生素C和/或维生素C衍生物，例如抗坏血酸的脂肪酸酯，特别是抗坏血酸棕榈酸酯；丁基羟基茴香醚(BHA)；苯基-α-萘胺；氢醌；没食子酸丙酯；去甲二氢愈创木酸(nordihydroquiaretic acid)；维生素E和/或维生素E的衍生物，包括生育三烯酚(tocotrienol)和/或生育三烯酚衍生物；泛酸钙；绿茶萃取物；混合多酚；以及它们的任何混合物。特别优选的抗氧化剂为对皮肤提供额外益处的那些，如抗坏血酸棕榈酸酯，芝麻籽油，硫辛酸以及50(棕榈油，生育三烯酚，生育酚)。
在许多组合物中使用缓冲剂。优选的缓冲剂的量使得组合物具有约4.0至约8.5、更优选约4.5至约7.0、最优选约5.0至约6.0的pH范围。典型缓冲剂为理化性质稳定的通常用于化妆品中的缓冲剂，并且可包括同时作为辅剂成分的化合物，例如柠檬酸、苹果酸以及乙醇酸缓冲剂。
本发明的一些实施方案除了S-酰基谷胱甘肽之外还包括至少一种其它辅剂成分。辅剂成分的含量范围为组合物的约0.01%至约20重量%，包括但不限于以下的一种或多种：异硫氰酸酯，咖啡因，维生素D3，硫辛酸；α-羟基酸，如乙醇酸或乳酸；抗坏血酸及其衍生物，尤其是抗坏血酸脂肪酸酯；或生育三烯酚和生育三烯酚衍生物以及富含生育三烯酚或生育三烯酚衍生物的维生素E组合物；以及神经肽。优选的辅剂包括乙醇酸，柠檬酸，抗坏血酸棕榈酸酯，Seppic公司提供的包含天冬氨酸镁、葡萄糖酸锌和葡萄糖酸铜的SepitonicTM M3，
Figure BDA00002132460100102
50，以及寡肽-17和寡肽-49。
还可使用如美国专利No.5,376,361;5,409,693;5,545,398;5,554,647;5,574,063;5,643,586;5,709,868;5,879,690;6,191,121;6,296,861;6,437,004;以及6,979,459中所公开的其它成分和方法，上述专利通过参考并入此处。
下列实施例在本发明的范围内进一步描述和例证实施方案。提供该实施例仅出于例示的目的，不应当将其理解为对本发明的限制，在不脱离本发明精神和范围的前提下，可对其进行多种变动。
实施例
制剂：通过使用传统混合工艺合并下列成分以制备水包油乳液制剂。
  原料   重量%
  纯净水   定量(QS)至100
  S-酰基谷胱甘肽   3.0-9.0
  硬脂酸的脂肪酸衍生物   5.0-10.0
  棕榈酸异丙酯   1.0-5.0
  四己基癸醇抗坏血酸酯   1.0-5.0
  磷酯酰胆碱   1.0-5.0
  水解葡糖氨基聚糖   0.5-3.5
  矿物(镁，铜，锌)盐   0.5-1.5
  角鲨烷   0.5-1.5
  乙醇酸   0.5-1.5
  芝麻籽油/白池花籽油   0.5-1.5
  乳木果油   0.5-1.5
  L-硫辛酸   0.25-0.75
  基于苯氧乙醇的防腐剂   0.25-0.75
  二甲基硅油   0.25-0.75
  抗坏血酸棕榈酸酯   0.25-0.75
  EDTA二钠   0.05-0.15
  柠檬酸   0.05-0.15
  香料   0.0001-0.50
上面的描述是为了教导本领域普通技术人员如何实施本发明，它不意图详细描述其各种改进和变动，熟练的技术人员在阅读了这一描述后对这些改进和变动将是显而易见的。但是，它意图将全部的各种改进和变动包括在本发明的通过下列权利要求所确定的范围内。该权利要求意图涵盖能够有效满足想要达到的目的的任何顺序中的所要求组分和步骤，除非上下文中特别地指出相反情况。

Claims (16)

1.美白皮肤的局部用美容组合物，其包含：
有效量的式(I)的S-酰基谷胱甘肽衍生物
Figure FDA00002132460000011
其中R1选自饱和或不饱和脂肪族C12-C24基团，R2是氢、脂肪族或芳香族酰基基团；和
皮肤病学可接受的载体。
2.权利要求1的组合物，其中R1是C16-C20基团。
3.权利要求2的组合物，其中R1是棕榈酰基。
4.权利要求1、2或3的组合物，其包含约0.01%至约20%重量的S-酰基谷胱甘肽衍生物。
5.权利要求4的组合物，其包含约0.1%至约10%重量的S-酰基谷胱甘肽衍生物。
6.权利要求5的组合物，其包含约3.0%至约9.0%重量的S-酰基谷胱甘肽衍生物。
7.权利要求1、2或3的组合物，其中该载体包括硬脂酸的脂肪酸衍生物。
8.权利要求1、2或3的组合物，其进一步包含一种或多种附加成分，其选自：抗坏血酸和抗坏血酸衍生物，硫辛酸，α-羟酸，镁、锌和铜的盐以及它们的混合物。
9.美白皮肤的美容方法，其包括：向皮肤组织施用含有式(I)的S-酰基谷胱甘肽衍生物和皮肤病学可接受的载体的组合物
Figure FDA00002132460000021
其中R1选自饱和或不饱和脂肪族C12-C24基团，R2是氢、脂肪族或芳香族酰基基团。
10.权利要求9的方法，其中R1是C16-C20基团。
11.权利要求10的方法，其中R1是棕榈酰基。
12.权利要求9、10或11的方法，其中该组合物包含约0.01%至约20%重量的S-酰基谷胱甘肽衍生物。
13.权利要求12的方法，其中该组合物包含约0.1%至约10%重量的S-酰基谷胱甘肽衍生物。
14.权利要求13的方法，其中该组合物包含约3.0%至约9.0%重量的S-酰基谷胱甘肽衍生物。
15.权利要求9、10或11的方法，其中该载体包括硬脂酸的脂肪酸衍生物。
16.权利要求9、10或11的方法，其中该组合物进一步包含一种或多种附加成分，其选自：抗坏血酸和抗坏血酸衍生物，硫辛酸，α-羟酸，镁、锌和铜的盐以及它们的混合物。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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