CN1028236C - 酰基衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备式I所示的3-杂环取代的头孢菌素和这些化合物的可药用盐及式I化合物或其盐的水合物的方法，式I中各基团的定义同说明书中。本发明的终产物具有抗菌活性。

Description

本发明涉及式（Ⅰ）化合物的酰基衍生物及这些化合物容易水解的酯和药学上可接受的盐;还涉及式（Ⅰ）化合物或其酯或盐的水合物。

式（Ⅰ）为

式中R¹是下列取代的氮杂环

其中R¹⁰是下列基团之一

Q代表取代的喹啉基或萘啶基，氮杂环核可被一个或几个低级烷基任意取代;R²选自下述基团;氢、低级烷氧基、低级烷硫基和低级链烷酰氨基;R³是酰基;m是0，1或2;A是药学上可接受的阴离子。

本文中“低级烷基”和“烷基”指的是含1-8个碳原子，最好含1-4个碳原子的直链和支链饱合烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。

本文中“低级烷氧基”或“烷氧基”指的是直链或支链烃氧基，其中“烷基”部分是上面定义的低级烷基，例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。

本文中“卤素”或“halo”除另有特指外，指的是所有的四种元素，即氯、溴、碘和氟。

“芳基”指的是取代的或未取代的芳香部分，如苯基、甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、异丙苯基、萘基等，其中所述芳基可有1-3个合适的取代成分，如卤素（氟、氯、溴等），羟基等。

本文中“低级链烷酰基”或“链烷酰基”指的是下式结构：

R²⁵-CO-

其中R²⁵是氢或C₁-C₆低级烷基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基等。

“取代苯基”指的是被如卤素（如氯、溴、氟等），低级烷基，氨基，硝基或三氟甲基取代的单或双取代苯基。

“取代烷基”指的是被如卤素（如氯、氟、溴等），三氟甲基，氨基、氰基等取代的“低级烷基”部分。

“低级链烯基”或“链烯基”指的是含有一个烯双键和2-6个碳原子的直链或支链烃基，即C_nH_2n（其中n是2-6）表示的化合物的基，如乙烯基，丙烯基等。

“芳烷基”指的是有芳香和脂肪族结构的烃基，即其中低级烷基的氢原子被单环芳基如苯基、甲苯基等取代的烃基。

“含1-4个氮、氧和/或硫原子的5、6或7元杂环”指的是下述基团：6元含氮杂环如吡啶基、哌啶基、哌啶子基、N-氧吡啶基、嘧啶基、 哌嗪基、哒嗪基、N-氧哒嗪基等;5元含氮杂环如吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基等;和其它杂环。上述每个杂环可进一步被取代，值得推荐的取代基是如低级烷基如甲基、乙基、正丙基等，低级烷氧基如甲氧基、乙氧基等，卤素如氯、溴等，卤代烷基如三氟甲基、三氯乙基等，氨基，巯基，羟基，氨甲酰基或羧基等。

“低级环烷基”或“环烷基”指的是3-6元饱合的碳环部分，如环丙基、环丁基、环己基等。

本文中R³所代表的“酰基”涉及从有机酸如羧酸去除羟基后衍生的所有有机基团。虽然R可为许多酰基中任意一个，但下述某些酰基是优选的。

例如，酰基R³可为过去酰化β-内酰胺抗菌素用过的那些酰基，这些抗菌素包括6-氨基盘尼西林酸和衍生物及7-氨基头孢菌酸和衍生物，例如参见Cephalosporins and Penicillins，edited by Flynn，Academic Press（1972）;Belgian patent 886，038，Published October 17，1978;Belgian patent 867，994，Published December 11，1978;United States Patent 4，152，432，issued，May 1，1979;United States Patent 3，971，778，issued July 27，1976;and United States Patent 4，173，199，issued October 23，1979。这些参考文献中描述各种酰基的部分本文引作对比文献。下面列出的酰基只是进一步举例说明“酰基”一词，而不是加以限制。

（a）具有下式的脂肪族酰基

R⁵CO-

式中R⁵选自下列基团：氢、低级烷基、C₃-C₇环烷基、低级烷氧基、 低级链烯基，C₃-C₇环链烯基或环己二烯基;或被一个或几个卤原子、氰基、硝基、氨基、巯基取代的低级烷基或低级链烯基;低级烷硫基或氰基甲硫基。

（b）选自下述结构式的芳酰基

式中n是0，1，2或3;R⁶、R⁷和R⁸分别选自：氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和氨甲基;R⁹⁰选自氨基、酰氨基、羟基、羧酸盐、保护的羧基如苄氧基羰基、甲酸基、叠氮基和磺酸盐;M是阳离子。

优选的碳环芳酰基是具有下述结构的芳酰基：

特别好的芳酰基是上述第二个，即苯氧乙酰基。

R⁹⁰优选的是氨基、羟基或羧酸盐或磺酸盐。

适合于本发明目的的其它酰基例子是磺基苯乙酰基，羟基磺酰氧基苯乙酰基，氨磺酰苯乙酰基，（苯氧基羰基）苯乙酰基，（P-甲苯氧基羰基）苯乙酰基，甲酰基氧基苯乙酰基，羧基苯乙酰基，甲酰氨基苯乙酰基，苄氧基羰基苯乙酰基，2-（N，N-二甲氨磺酰基）-2-苯乙酰基等。

（c）具有下列结构式的杂芳基

R¹⁰¹-（CH₂）_n-CO-

R¹⁰¹-O-CH₂-CO-

R¹⁰¹-S-CH₂-CO- 或

R¹⁰¹-CO-CO-

其中n是0，1，2或3;R⁹⁰定义同前;R¹⁰¹是含有1，2，3或4（最好是1或2）个氮、氧和/或硫原子的取代或未取代5，6或7元杂环。

杂环的例子是噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基和四唑基。取代基的例子是囟素，羟基，硝基，氨基，氰基，三氟甲基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

最好的杂芳酰基包括上述结构式中R¹⁰¹是2-氨基-4-噻唑基、2-氨基-5-卤代-4-噻唑基、4-氨基吡啶-2-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基、2-噻吩基、2-呋喃基、4-吡啶基或2，6-二氯-4-吡啶基的那些基团。

（d）〔〔4-取代的-2，3-二氧-1-哌嗪基）羰基〕-氨基〕芳乙酰基，其结构为

式中R¹¹¹是低级烷基;羟基低级烷基或下式所示的芳基（包括碳环芳香物）

其中R⁶、R⁷和R⁸的定义同前;和R¹⁰¹中所限定的杂环芳香物;R¹²⁰是低级烷基，取代的烷基（其中烷基被一个或几个卤原子、氰基、硝基、氨基或巯基取代），例如，4-低级烷基（最好为乙基或甲基）-2，3-二氧-1-哌嗪羰基-D-苯基甘氨酰基。

（e）（取代的氧亚氨基）芳乙酰基，其结构式为

式中R¹⁰¹的定义同前;R¹³⁰是氢，低级烷基，C₃-C₇环烷基，羧基-C₃-C₇-环烷基或取代的低级烷基〔其中低级烷基由一个或几个卤原子，氰基，硝基，氨基，巯基，低级烷硫基，芳香基（定义同R¹¹¹），羧基（包括其盐），低级链烷酰氨基，氨甲酰基，低级烷氧羰基，苯甲氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，羟基-低级烷氧基氧膦基，二羟基氧膦基，羟基（苯甲氧基）氧膦基，二低级烷氧基氧膦基取代。

式

基团的例一是〔2-〔氯乙酰氨基〕-4-噻唑基〕（甲氧亚氨基）乙酰基，（2-氨基-4-噻唑基）（1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰基，（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧基亚氨基）乙酰基，（2-呋喃基）（甲氧亚氨基）乙酰基，（4-羟基苯基）（甲氧亚氨基）乙酰基，（甲氧亚氨基）（苯基）乙酰基，（羟基亚氨基）（苯基）乙酰基，（羟基亚氨基）（2-噻吩基）乙酰基，〔〔（二氯乙酰）氧基〕亚氨基〕（2-噻吩基）乙酰基，〔5-氯-2-〔（氯乙酰基）氨基〕-4-噻唑基〕（甲氧亚氨基）乙酰基，（2-氨基-5-氯-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基，〔〔〔1-（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕-1-甲基乙氧基〕亚氨基〕-（2-磺氨基-4-噻唑基）乙酰基，〔〔〔1-（1，1-二甲基乙氧基羰基〕-1-甲基乙氧基〕-亚氨基〕-〔〔2-（三苯甲基）氨基〕-4-噻唑基〕乙酰基，（甲氧亚氨基）（2-碘氨基-4-噻唑基）乙酰基，〔（1-甲基乙氧基）亚氨基〕-〔2-〔（甲基磺酰基）氨基〕-4-噻唑基〕乙酰基，〔（3-甲磺酰基）-2-〔3H〕-噻唑烷-4-基〕-〔1-（甲基乙氧基）亚氨基〕乙酰基，〔〔2-（氯乙酰基）氨基〕-4-噻唑基〕〔〔〔〔（4-硝基苯基）甲氧基〕羰基〕甲 氧基〕亚氨基〕乙酰基，（2-氨基-4-噻唑基）〔（羧甲氧基）亚氨基〕乙酰基，（2-氨基-4-噻唑基）-〔1-羧基-（1-甲基乙氧基）亚氨基〕乙酰基（2-氨基-4-噻唑基）〔〔（氨基羰基）甲氧基〕亚氨基〕乙酰基。

（f）（酰氨基）乙酰基团，其结构为

式中R¹¹¹的定义同前，R¹⁴⁰为

（其中R⁶、R⁷和R⁸及n的定义同前），氢，低级烷基，取代的低级烷基，氨基，低级烷氨基，二低级烷氨基，（氰基-低级烷基）氨基，肼基，低级烷基肼基，芳基肼基或酰肼基。

上式中最好的（酰氨基）乙酰基团包括其中R¹⁴⁰是氨基或酰氨基的那些基团，也包括其中R¹¹¹是苯基或2-噻吩基的那些基团。

（g）具有下式结构的取代的氧亚氨基乙酰基团：

式中R¹¹¹和R¹⁴⁰的定义同前;R²²和R²³分别为氢和低级烷基，或者R²²和R²³与和它们相连的那个碳原子一起构成C₃-C₇的碳环如环丙基，环丁 基或环戊基。

上式中优选的取代氧亚氨基乙酰基包括式中R¹⁴⁰是氨基的那些基团，也包括式中R¹¹¹是2-氨基-4-噻唑基的那些基团。

（h）具有下式结构的〔〔〔3-取代-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕氨基〕乙酰基团

式中R¹¹¹定义同前;R¹⁵是氢，低级烷基磺酰基，芳基甲叉基氨基（即-N＝CHR¹¹¹，其中R¹¹¹的定义同前），R¹⁶CO-（其中R¹⁶是氢，低级烷基或卤代低级烷基），芳基（同R¹¹¹定义的芳基），低级烷基或取代的低级烷基（其中低级烷基被一个或几个卤原子、氰基、硝基、氨基或巯基取代）。

上式的优选〔〔〔3-取代-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕氨基〕乙酰基团包括式中R¹¹¹是苯基或2-噻吩基的那些基团，式中R¹⁵是氢，甲基磺酰基，苯甲叉基氨基或2-呋喃甲叉基氨基的那些基团也是优选基团。

在式（Ⅰ）中，R¹是上述取代的氮杂环基团（a），（b）和（c）中的任何一个基团，最好是基团（a）或其中R¹⁰是基团（C₁）的基团（C）。R¹也可是下述基团中的任何一个基团：

（i）基团（a）和（b）（哌嗪鎓季盐）

下面的A代表药物上可接受的有机或无机酸的药用阴离子。这些酸的例子是氢卤酸（如盐酸，氢溴酸和氢碘酸）及其它无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等;低级烷磺酸和芳磺酸如乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸;及其它有机酸如乙酸、三氟乙酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸，抗坏血酸和其它酸。下面的A也可以理解为头孢菌素核的 2位羧基脱去一个质子后形成两性离子中的阴离子，该阴离子由季氮原子上的正电荷中和。

阴离子A的优选实施例是碘阴离子，三氟乙酸根阴离子，头胞菌素核上2位羧基的阴离子，头孢菌素核与R¹中的哌嗪鎓部分形成内盐。

在基团（a）和（b）中Q最好是下式的取代喹啉基或二氮杂萘基

式中Z代表R³⁰-C或N，R³⁰代表氢，卤素或连接哌嗪核的氧亚甲基（-CH₂O-）桥，形成融合的六元环;R₃₁代表氢，低级烷基，低级链烯基，C₃-C₇环烷基，卤代低级烷基，或单、双或三卤代苯基;R³⁰和R¹¹同时一起存在时代表C₃-C₅亚烷基，C₂-C₄亚烷单氧基，C₁-C₂亚烷双氧基或-OCH₂N（CH₃）-;R³³代表氢或卤素。

在其优选实例中，Z是R³⁰-C，其中R³⁰是氢，溴，氯或氟，最好是氢或氟;R³¹是低级烷基最好是乙基，或卤代低级烷基最好是氟代乙基，或C₃-C₇环烷基最好是环丙基;R³³是氢，氯或氟，最好是氢或氟。

本文用的取代的哌嗪鎓取代基R¹作为基团（a）和（b），此外还包括下述基团：

（ⅱ）基团（C）（尿烷）

在基团（C）中，Q最好具下述结构

式中Z代表R³⁰-C或N;X代表O或S;R³⁰代表氢，卤素或与哌嗪核相连的氧亚甲基（-CH₂O-）桥，形成融合的六元环;R³¹代表氢，低级烷基，低级链烯基，C₃-C₇环烷基，卤代低级烷基，或单、双、三卤代苯基;R³⁰和R³¹同时一起存在时代表C₃-C₅亚烷基，C₂-C₄亚烷单氧基，C₁-C₂亚烷双氧基或-OCH N（CH）-;R是氢或卤素;R是氢或氨基。

在其优选实施例中，Z是R³⁰-C，其中R³⁰是氢，氯，溴或氟，最好是氢或氟;R³¹是低级烷基最好是乙基，或卤代低级烷基最好是氟代乙基，或C₃-C₇环烷基最好是环丙基;R³³是氢，氯或氟，最好是氢或氟。

本文用的尿烷基团（C）作为R¹，其中包括下述基团

在本发明的范围中较好的化合物是式Ⅰ中m为O，R²是氢的那些化合 物。而更好的一类化合物具有下述结构

式中R¹和R³的定义同前;R²⁰是氢或氨基保护基，如三苯甲基或氯乙酰基，最好是氢;R²¹是氢，低级烷基或下式代表的基团

式中R²²和R²³的定义同前;P是羟基或-NHR¹⁹，其中R¹⁹是氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基，芳氨基或酰氨基。

更好的化合物是式Ⅰa中R²⁰为氢，R²¹是甲基或下式代表的基团的那些化合物

式中R²²和R²³选自氢和甲基。

最好下述基团处于顺式即Z式，或为顺式为主的混合物。这些基团是

还有一类优选化合物是具下式结构的化合物

式中R²定义同前，R¹¹是上述基团（a）和（b）中之一。

如果式Ⅰ化合物的羧基（如2位羧基）是以容易水解的酯基形式存在时，这样的化合物可认为是式Ⅰ化合物容易水解的酯。这种酯的例子通常是低级链烷酰氧烷基酯（如乙酰氧基甲酯，新戊酰氧基甲酯，1-乙酰氧基乙酯和1-新戊酰氧基乙酯），低级烷氧基羰基氧烷基酯（如甲氧羰基氧甲酯，1-乙氧羰基氧乙酯和1-异丙氧羰基氧乙酯），内酯基酯（如酞基酯和硫代酞基酯），低级烷氧甲酯（如甲氧甲酯），低级链烷酰氨基甲酯（如乙酰氨基甲酯）。也可用其它酯（如苄基酯和氰甲基酯）。

式Ⅰ化合物盐的例子是碱金属盐（如钾和钠盐），铵盐，碱土金属盐（如钙盐），与有机碱形成的盐如与胺形成的盐（如与N-乙基哌啶，普鲁卡因，二苄基胺，N，N′-二苄基乙二胺，烷基胺或二烷基胺形成的盐），及与氨基酸形成的盐，如与精氨酸或赖氨酸形成的盐。

当式Ⅰ化合物含有如胺这样的碱性官能团时，它们也能与有机或无机酸形成加成盐。例如卤化氢盐（如氯化氢，溴化氢和碘化氢盐）;及其它无机酸盐，如硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等;低级烷基磺酸盐和单芳磺酸盐如乙磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯磺酸盐等;和其它有机酸盐如乙酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，抗坏血酸盐等。

式Ⅰ化合物及其盐和容易水解的酯可水合，该水合作用在生产过程中发生或由于最初的无水产品的吸湿特性而逐渐发生。

根据本发明的方法可制得上述酰基衍生物。该方法包括

a）将式Ⅱ化合物或其容易水解的酯或盐与通式为R³OH的羧酸或其反应衍生物反应，可制得式Ⅰ中m为0的式Ⅰ化合物，所述式Ⅱ化合物为

式中R¹和R²定义同前;或

b）将式Ⅲ化合物或其容易水解的酯或盐与式（Ⅳ）或（Ⅳa）化合物反应，可制得式Ⅰ中m为0、R¹为基团（a）和（b）之一的式Ⅰ化合物，所述式Ⅲ化合物为

式中R²和R³定义同前，X是离去基团，存在的氨基，羟基和羧基可被保护;

所述式（Ⅳ）和（Ⅳa）为

式中Q的定义同前，氮原子可被保护;或

c）在碱的存在下将式（Ⅴ）化合物与光气反应，得到的反应产物再与式R¹⁰H（其中除氨基，羟基和/或羧基可被保护外，R¹⁰定义同前）的化合物反应，然后除去存在的保护基，可制得式Ⅰ中m为0、R¹为基团（C）的式Ⅰ羧酸的容易水解的酯，所述式Ⅴ化合物为

式中R²和R³定义同前，R′为容易水解的酯的残基;或

d）将下式（Ⅵ）的酯转变成式Ⅰ的羧酸，可制得式Ⅰ的羧酸化合物，式（Ⅵ）为

式中R¹、R²、R³和m的定义同前，R是羧酸保护基;或

e）将式（Ⅶ）化合物或其容易水解的酯或盐还原可制得式Ⅰ中m为0的式Ⅰ化合物或其容易水解的酯或盐，式（Ⅶ）为

式中R¹、R²和R³的定义同前;或

f）氧化式（Ⅷ）化合物或其容易水解的酯或盐，可制得式Ⅰ中m为1或2的式Ⅰ化合物或其容易水解的酯或盐，式（Ⅷ）为

式中R¹、R²和R³的定义同前，点线表示△2或△3双键的存在;或

g）除去式（Ⅸ）化合物或其容易水解的酯或盐的R³取代基中的氨基保护基，可制得式Ⅰ中R³含氨基取代基的式Ⅰ化合物或其容易水解的酯或盐，式（Ⅸ）为

式中R¹、R²和m的定义同前，R^30′是含有已被保护的氨基取代基的酰基;或

h）将式Ⅰ的羧酸进行相应的酯化反应可制得式Ⅰ化合物的容易水解的酯;或

i）将式Ⅰ化合物转变成盐或水合物，或转变成所述盐的水合物，而制得式Ⅰ化合物的盐或水合物或所述盐的水合物。

根据实施例（a），化合物Ⅱ与酸R³OH或它们的反应衍生物的反应基本上可按已知的方法进行。化合物Ⅱ中的羧基可加以保护，例如酯化成容易裂解的甲硅烷基酯（如三甲基甲硅烷基酯）。也可酯化成一种上述容易水解的酯而保护羧基，还可通过与无机碱或叔胺有机碱如三乙胺成盐来保护羧基。基团R³中存在的氨基可加以保护，可能的保护基例如是那些通过酸解能除去的保护基（如叔丁氧羰基或三苯甲基）或通过碱解能除去的保护基（如三氟乙酰基）。优选的保护基是氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基，特别是氯乙酰基。最后提及的这些保护基用硫脲处理可除去。化合物Ⅱ中的7位氨基，例如可通过甲硅基保护基如三甲基甲硅烷基加以保护。

式R³OH酸的活性官能团衍生物的例子是卤化物（如氯化物，溴化物和氟化物），叠氮化物，酸酐，特别是与强酸的混合酸酐，活性酯（如N-羟基琥珀酰亚腙酯）和氨化物（如咪唑烷化物）。

在式Ⅱ的7位氨基化合物与式R³OH的酸或其活性官能团衍生物反应中，例如，在碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺的存在下，于惰性溶剂 （如乙酸乙酯，乙腈，二噁烷，氯仿，二氯甲烷，苯，二甲基甲酰胺）中，将式R³OH的游离酸与上述式Ⅱ化合物的酯反应，然后除去酯基。在上述反应中可用噁唑鎓盐（如N-乙基-5-苯基-异噁唑鎓-3′-磺酸盐）代替碳化二亚胺。

按照另一实施例，将式Ⅱ酸的盐如三烷基铵盐（如三乙基铵盐）与上述的式R³OH酸的活性官能团衍生物于一惰性溶剂（如上述溶剂之一）中反应。

根据另一实施例，将式R³OH酸的酰卤，最好是其酰氯与Ⅱ的胺反应。该反应最好是在酸性结合剂存在下进行，例如在水溶性碱最好是NaOH存在下，或在碱金属碳酸盐如K₂CO₃存在下，或在低级烷基胺如三乙胺存在下进行。反用溶剂最好是水，它可任意与惰性有机溶剂如四氢呋喃或二噁烷混合。反应也可以在对质子惰性的有机溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或六甲基磷酸三酰胺中进行。当用式Ⅱ的甲硅烷基化合物时，反应在无水介质中进行。

当R³中的氨基不需要保护时，酰化的有益选择包括2-苯并噻唑基硫酯或R³OH酸的1-羟基苯并三唑酯的使用。例如，在惰性有机溶剂如氯化烃（如二氯甲烷）中，或在丙酮中，乙酸乙酯中，或在上述溶剂与水的混合物中，将2-苯并噻唑基硫酯与化合物Ⅱ反应。也可利用1-羟基苯并三唑酯，在惰性有机溶剂中（最好是二氯甲烷，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙腈或乙酸乙酯），将ROH酸与1-羟基苯并三唑和碳化二亚胺（特别是N，N′-二环己基碳化二亚胺或N，N′-二异丙基碳化二亚胺）反应。

在约-40℃至+60℃的温度下（如室温下），可方便地进行式Ⅱ7-氨基化合物与式R³OH酸或其活性衍生物的反应。

按照本发明的可任意选择的方法（b），化合物Ⅲ和其容易水解的酯和盐与哌嗪衍生物Ⅳ或Ⅳa的反应最好先用三甲基甲硅烷基化试剂如N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺（MSTFA）保护起始化合物Ⅲ和其容 易水解的酯和盐分子中存在的氨基，羟基和羧基。化合物Ⅲ中的离去基团X最好是卤原子（如氯，溴或特别是碘），低级烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基（如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基），或叠氮基。化合物Ⅲ也可用上述的保护式Ⅱ起始原料的方法加以保护。哌嗪反应物Ⅳ和Ⅳa最好对其氮加以保护，如用MSTFA进行保护。反应最好在约0℃至室温下于惰性有机溶剂如氯仿，二氯甲烷或乙腈中进行。用一种碱（如NaHCO₃或NaOH）或用磷酸钠缓冲液处理得到的卤化物盐，可得到化合物Ⅰ的两性离子。

根据本发明的可任意选择的方法（c），化合物Ⅴ与碱和光气，然后与化合物R¹⁰H的反应最好在惰性有机溶剂中（如二氯甲烷或氯仿）于约0℃至约30℃进行。存在的氨基，例如可作为上述的三甲基甲硅烷基衍生物被保护，而羧基则可作为例如上述容易水解的酯而被保护，也可作为下述皂化步骤（d）中用的酯（如对硝基苄基酯）而被保护。

按实施例（d），用适合于所用酯保护基的试剂对酯Ⅵ化合物进行脱保护。可利用在温和条件下能容易地转变成游离羧基的酯，作为酯保护基R，这种酯保护基的范例如叔丁基，对硝基苯甲基，二苯甲基，丙烯基等。也可用上述作为最终产品的容易水解的酯的残基为酯保护基。例如，可利用下述试剂和它们相应的合适的酯：在硫化钠存在下，在约或低于0℃至室温下于溶剂（如二甲基甲酰胺水溶液）中水解除去对硝基苯甲基;在苯甲醚存在下于约0℃至室温，可用也可不用复合溶剂与三氟乙酸反应除去叔丁基和二苯甲基;或在2-乙基己酸钠或钾盐存在下，通过钯（o）催化烯丙基转移反应除去烯丙基，如参见J.Org.Chem.1982，47，587。

按实施例（e），可用诸多反应中的一个反应进行亚砜化合物Ⅶ的还原，例如，可用三氯化磷于二甲基甲酰胺中反应，或用三氟乙酸酐在碘化钠存在下于丙酮/二氯甲烷中反应。上述的两个反应均可在约0℃至 -20℃进行，最好在约0℃进行。

根据实施例（f），化合物Ⅷ的氧化可使任何△2异构体Ⅷ异构化为相应的式Ⅰ的△3异构体（其中n是1或2）。用有机或无机氧化剂进行氧化。容易产生氧的各种化合物可作为氧化剂例如，有机过氧化物如单取代的有机过氧化物（如C₁-C₄烷基或链烷酰基过氧化氢如叔丁基过氧化氢），过甲酸和过乙酸，及这些过氧化氢的苯基取代衍生物如异丙苯过氧化氢和过苯甲酸。如有必要，苯基取代基上还可带有其它低级取代基（如C₁-C₄烷基或烷氧基），卤原子或羧基（如4-甲基过苯甲酸，4-甲氧基过苯甲酸，3-氯过苯甲酸和单过苯二甲酸）。也可用各种无机氧化剂作为氧化剂，例如，过氧化氢，臭氧，高锰酸盐如高锰酸钾或钠，次氯酸盐如次氯酸钠、钾或铵，过一硫酸和过二硫酸。最好用3-氯过苯甲酸。氧化可于惰性溶剂中顺利进行，例如可在对质子惰性的惰性溶剂（如四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮）中进行，也可在质子化溶剂（如水，低级烷基醇如甲醇或乙醇，卤代的低级烷基羧酸如甲酸、乙酸或三氟乙酸）中进行。氧化一般在-20℃至+50℃进行。

当使用与起始原料等摩尔量或稍过量的氧化剂时，主要得到相应的亚砜化合物即式Ⅰ中m代表1的化合物。当氧化剂的量增加至化学计量的二倍或更多时，得到的是相应的砜，即式Ⅰ中m为2的化合物。用等摩尔量或更大量的氧化剂处理相应的亚砜也可得到砜。反应条件基本上与亚砜的制备相同。

按实施例（g），裂解化合物Ⅸ（或其酯或其盐）的取代基R³⁰中的氨基保护基，得到相应的具有自由氨基的式Ⅰ化合物（和其酯和其盐）。可能的氨基保护基是肽化学中应用的那些保护基，如烷氧基羰基（如叔丁氧基羰基等），取代的烷氧基羰基（如三氯乙氧基羰基等），取代的芳烷氧基羰基（如对-硝基苄氧基羰基），芳烷基（如三苯甲基或二苯甲基），卤代链烷酰基（如氯乙酰基，溴乙酰基，碘乙酰基，或三氟乙酰基）。

最好的保护基是叔丁氧基羰基（t-BOC）和三苯甲基。

氨基保护基可通过酸解（如叔丁氧基羰基或三苯甲基），如甲酸水溶液或碱解（如三氟乙酰基）裂解。氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基用硫脲裂解而除去。

酸解可裂解的氨基保护基最好用酸或低级烷基羧酸（可卤代）除去，特别是用甲酸或三氟乙酸。虽然酸解可在较高或较低温度（如约0℃至+40℃）下进行，但一般在室温下进行。在碱性条件下能裂解的保护基一般用苛性碱的稀水溶液于0℃至30℃进行水解。氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基保护基用硫脲于约0℃-30℃在酸性、中性或碱性介质中均可裂解。

按本发明提供的实施例（h）的方法，为了制备式Ⅰ羧酸的容易水解的酯，最好将式Ⅰ羧酸与含有所需酯基的相应卤化物，最好是碘化物反应。在碱的帮助下可加速此反应，所用碱包括如碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或有机胺如三乙胺。酯化最好在惰性有机溶剂如二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺，二甲基亚砜，或特别是二甲基甲酰胺中进行反应。反应温度最好为约0-40℃。

按本发明提供的实例（ⅰ）的方法，式Ⅰ化合物的盐和水合物及所述盐的水合物的制备可用已知的方法直接进行，例如用所需等当量的碱，一般在溶剂如水或有机溶剂（如乙醇，甲醇，丙酮等）中与式Ⅰ羧酸或其盐反应。因此，通过有机或无机盐的加成而生成盐，成盐的温度并不严格，一般在室温下成盐，但也可在稍高于或低于室温下如0℃至+50℃成盐。

在制备过程中或由于无水初产品的吸湿性，通常自动形成水合物。为了有控制的制备水合物，可将完全或部分无水的式Ⅰ羧酸或其盐暴露于潮湿的环境中（如约10℃-40℃）。

根据本发明，例举下述反应路线获得产品的方法。

在反应路线中涉及的式Ⅳ化合物是取代的哌嗪，其结构为

其中哌嗪核可被一个或几个含1-8个碳原子，最好是1-4个碳原子的低级烷基取代。显然，在下述反应路线中，具下式结构（Ⅳa）的取代哌嗪同样可用作起始原料取代Ⅳ。

在下述反应结果中，R¹表示容易除去的胺保护基如叔丁氧羰基;R，R¹和R²的定义同前。当存在反应中易被攻击的取代基时，应用周知的保护基对其进行保护。例如用肽化学中使用的容易除去的保护基如烷氧羰基（如叔丁氧羰基等），取代的烷氧羰基（如三氯乙氧基羰基等），取代的烷基羰基（如一氯甲基羰基），取代的芳烷氧羰基（如对-硝基苄氧基羰基），或芳烷基（如三苯甲基）来保护氨基。

最好的保护基是叔丁氧羰基（t-BOC）或三苯甲基。

可用一种在温和条件下能容易地转变成游离羧基的酯作为羧酸保护基。这种酯保护基包括如叔丁基、对硝基苄基、二苯甲基、烯丙基等。三甲基甲硅烷基酯也是合适的。

反应路线Ⅳ和Ⅴ的起始原料式Ⅹ和Ⅲa化合物是已知化合物，用公知的方法可制得，这些方法有些是独立的，有些是互相参考的，如7-氨基头孢菌酸。参见：Gordon，E.M.，and    Sykes，R.B.in“Chemistry    and    Biology    of    β-Lactam    Antibiotics，”Volume    1，Morin，R.B.and    Gorman，M.，Editors;Academic    Press：New    York，1982;Chapter    3，and references    therein，and    Ponsford，R.J.et    al.in“Recent    Advances    in    the    Chemistry    of    β-Lactam    Antibiotics.Proceedings    of    the    Third    International    Symposium，”Brown    A.G.and    Roberts，S.M.，Editors;Royal    Society    of    Chemistry，Burlington    House：London，1985;Chapter    3，以及其中所引用的参考文献。

如必要，按本专业公知的一般方法，如与间氯过苯甲酸反应，通过氧化可将式Ⅰ中m为0的化合物转变成m为1或2的式Ⅰ化合物。

反应路线Ⅰ

反应路线Ⅰ

将式Ⅲa化合物于惰性溶剂如氯仿或二氯甲烷中与三甲基甲硅烷基化试剂如N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺（MSTFA）反应而保护式Ⅲa化合物。得到的三甲基甲硅烷基酯，其中所有的活性基团如氨基，羟基和羧酸均被三甲基甲硅烷基保护。然后将该酯与碘代三甲基甲硅烷于约0℃至室温反应约20分钟至2小时。将反应混合物减压浓缩至干， 残留物溶于适合的非羟基溶剂如乙腈中，加入少量四氢呋喃（THF）分解残留的微量碘代三甲基甲硅烷。然后将得到的被保护的碘代中间体直接与被保护的哌嗪衍生物Ⅳ反应。被保护的哌嗪衍生物Ⅳ是用三甲基甲硅烷基化试剂如MSTFA于适合的溶剂如乙腈中处理化合物Ⅳ而得到。在约室温下成季碱反应约30分钟至24小时，最好是约2小时。在冰冷却下，羟基溶剂如甲醇的加入引起三甲基甲硅烷基保护基的溶剂分解，式Ⅰc的碘化季盐便沉淀出来。在有水的条件下进一步用碱如NaHCO₃或NaOH，或用磷酸钠缓冲液处理，将Ⅰc转变成两性离子型Ⅰd。在上述处理中，取决于所加入的碱量或缓冲液的pH，R₃和Q取代成分中的其它酸性官能团也能转变成盐。

反应路线Ⅱ

反应路线Ⅱ

在惰性溶剂如乙腈中和无水条件下，于室温将起始原料X与三甲基甲硅烷基化试剂如MSTFA反应约10分钟至2小时，最好约30分钟，然后加入碘三甲基甲硅烷，室温下反应15分钟至3小时，最好约30分钟，加入少量THF分解残留的碘三甲基甲硅烷。加入被保护的Ⅳ哌嗪衍生物进行成季碱反应。被保护的Ⅳ哌嗪衍生物是用三甲基甲硅烷基化试剂如MSTFA于适合的溶剂如乙腈中处理式Ⅳ化合物而得到。成季碱反应可进行约30分钟至24小时，最好是约2-4小时，反应最好在室温条件下进行。然后加入由活化羧酸组成的酰化试剂，例如硫酯，结构为

反应混合物搅拌2-24小时，减压浓缩至干，残留物重新溶于乙腈中，加入甲醇，溶剂分解三甲基甲硅烷基保护基并沉淀出式Ⅰc的碘化季盐。当存在其它保护基（如存在于取代基R₃中）时，可用本专业已知的方法除去这些保护基。例如当叔丁基酯存在时，可用三氟乙酸-苯甲醚处理而除去。最后同反应路线Ⅰ，用一种碱如NaHCO₃或磷酸钠缓冲液处理得到产物式Ⅰd。

反应路线Ⅲ

反应路线Ⅲ

按美国专利4，266，049（R.Bonjouklian，May 5，1981）中描述的方法可制得本反应路线的起始原料式Ⅲb化合物。在本反应路线中，与三甲基甲硅烷基化试剂如MSTFA于适合的溶剂如乙腈中，在无水条件下反应将式Ⅳ的哌嗪衍生物转变成被保护的形式。此外，在温和条件下，容易除去的常规保护基可用来保护式Ⅳ哌嗪衍生物中的活性官能团。例如羧酸可用叔丁基或对-硝基苄基酯保护。Ⅲb与被保护的Ⅳ于惰性溶剂如乙腈中反应，生成碘化季盐Ⅰc。必需时再处理除去保护基团，如R是叔丁基时，该酯则用三氟乙酸-苯甲醚裂解而除去保护基。然后用NaHCO₃液或Na₃PO₄缓冲液处理得到式Ⅰ化合物，如果溶液中pH适宜，其中R₃和Q中的其它羧基官能团均可转变成盐。

反应路线Ⅳ

反应路线Ⅳ

Ⅹ→ⅩⅢ

于-5℃至5℃在控制条件下，用NaOH液水解式Ⅹ化合物得化合物Ⅺ，不分离，直接进入下一步反应，在氨基氮原子上引入一个容易除去的保护基R′。例如，与二叔丁基二碳酸酯反应1-4天得到式Ⅻ化合物，其中R′是叔丁氧基羰基。用本专业已知的方法酯化，给出化合物ⅩⅢ，其中R是在温和条件下容易除去的保护基。例如化合物Ⅻ与二苯基重氮甲烷反应，给出化合物ⅩⅢ，其中R是二苯甲基。

ⅩⅢ→ⅩⅤ

在碱（如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺）存在下，化合物ⅩⅢ与光气在约0℃至30℃于惰性溶剂（如二氯甲烷或氯仿）中反应，给出式ⅩⅣ氯甲酸酯中间体。不分离，直接与下述化合物反应得到氨基甲酸酯ⅩⅤ。这些化合物包括

取代的哌嗪

或取代的吡咯烷胺

或取代的吡咯基甲胺

在上述的哌嗪或吡咯烷核上可被一个或几个低级烷基任意取代;上述式中的Q代表取代的喹啉基或1，5-二氮杂萘基，其中所有的羧酸都被转变成酯而被保护，如转变成对-硝基苄酯，该酯通过氢解很容易再转变成游离酸，得到式ⅩⅤ的氨基甲酸酯。同时，Q基团中的任何羧酸官能 团还可转变成三甲基甲硅烷基酯加以保护。在与ⅩⅣ反应制备ⅩⅤ之前，哌嗪，吡咯烷胺或吡咯烷基甲胺的氨基可三甲基甲硅烷基化。

ⅩⅤ→Ⅱa

用本专业已知的合适方法除去R′，R和R¹⁰中的任何其它保护基，脱保护需要的反应不止一个，它取决于所含保护基的性质和差异。例如当R是二苯甲基，R′是叔-丁氧羰基时，在0℃至约室温下于溶剂（如二氯甲烷或氯仿）中与三氟乙酸-苯甲醚反应可除去它们;如R¹⁰含有如对-硝基苄酯基时，最好在除去R和R′之前，通过分离步骤的氢解除去该酯基。

Ⅱa→Ⅰd

在反应路线Ⅳ的最后一步反应中，按本专业已知方法和上述方法用活化的羧酸将式Ⅱa化合物中的氨基酰化，以便引入R³，得到化合物Ⅰd。例如，在碱（如NaHCO₃或三乙胺）存在下，于适合的溶剂（如含水丙酮或含水四氢呋喃）中，将化合物Ⅱa与酰化剂如酰氯或硫酯（如下式所示）反应，反应在约0℃至约30℃进行2-24小时

如果引入的R³本身含有保护基团，引入后再用本专业已知的合适方法除去该保护基团。

反应路线Ⅴ

反应路线Ⅴ

Ⅲa→ⅩⅥ

按已知方法，用NaOH水溶液或用酯酶（如柑桔属乙酰酯酶或取自Bacterium    substilis或麦麸的酯酶）酶催反应水解式Ⅲa化合物得式ⅩⅥ化合物，例如参见H.Peter    and    H.Bickel，Helvetica    Chimica    Acta，57，2044（1974）;U.S.Patent    4，406，899。例如，在室温下于含水 的混合物中，用取自桔皮的乙酰基酯酶（Sigma Chemical Company出品）水解式Ⅲa化合物（其中R²是氢，R³是苯乙酰基）约18-72小时。

ⅩⅥ→Ⅴa

用本专业已知的方法，如与二苯基重氮甲烷反应制备二苯甲酯，将式ⅩⅥ化合物酯化得化合物Ⅴa。同样如基团R³含有活性基团如氨基，在酯化反应之前应引入适当的保护基加以保护。

Ⅴa→Ⅵa

在碱（如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺）存在下，在惰性溶剂（如氯仿，二氯甲烷，二噁烷或乙腈）中，于约0℃至30℃将式Ⅴa化合物与光气反应，给出式ⅩⅦ氯甲酸酯中间体，不分离，直接与下述化合物中的一个化合物反应，得到式Ⅵa氨基甲酸酯。下述化合物是

取代的哌嗪

或取代的吡咯烷胺

或取代的吡咯烷基甲胺

上述哌嗪或吡咯烷核可被一个或几个低级烷基任意取代;其中Q代表取代的喹啉基或1，5-二氮杂萘基，其中的羧基被转变成酯而被保护，如转变成容易转变成游离羧酸的对-硝基苄酯。而且基团Q中的羧基还可转变成三甲基甲硅烷基酯而被保护，和哌嗪，吡咯烷胺或吡咯烷基甲胺的氨基可三甲基甲硅烷基化，然后再与化合物ⅩⅦ反应制备化合物Ⅵa。

Ⅵa→Ⅰd

在反应路线Ⅴ的最后一步中，用本专业已知的脱保护方法除去R及R¹⁰和R³中存在的其它任何保护基。例如通过水解除去对-硝基苄基酯基;通过与三氟乙酸-苯甲醚的反应除去叔丁基或二苯甲基酯;通过酸解（如与甲酸水溶液反应）除去N-三苯甲基。最后得到式Ⅰd化合物。

式Ⅰ化合物中含有下列基团：

含上述基团的式Ⅰ化合物最好以顺式存在，这样的顺式化合物可用含这些顺式基团的起始原料而制得。同时，也可用常用的方法如用适合的溶剂或溶剂混合物重结晶或层析方法，将得到的顺式/反式混合物分离成相应的顺式和反式异构体。

式Ⅰ化合物，它们的药用盐和酯及这些化合物的水合物具有抗生素（特别是杀细菌）活性，可用于哺乳动物（如狗，猫，马等和人）的抗细菌感染（包括尿道感染和呼吸道感染）。这些化合物显示出对革兰氏 阴性和阳性菌有广泛的抗菌活性。

下面是用肉汤稀释法测定的本发明化合物抗各种革兰氏阳性和阴性微生物的体外活性，用最小抑菌浓度（MIC）表示（单位μg/ml）：

化合物A：〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-1-〔7-〔〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-2-羧基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕-甲基〕-4-〔3-羧基-6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基〕-1-甲基哌嗪鎓碘化物

化合物B：（6R-反式）-4-〔3-羧基-1-（2-氟乙基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〕-1-〔〔2-羧基-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基〕氨基〕-5-硫-1-氮杂双环-〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-1-甲基哌嗪鎓碘化物

化合物C：〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-1-〔〔7-〔〔〔（2-氨基-4-噻唑基）〔1-（1-羧基-1-甲基）乙氧基〕亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环-〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-4-〔3-羧基-1-（2-氟乙基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〕-1-甲基哌嗪鎓氢氧化物内盐单钠盐

化合物D：〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-1-〔7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氢基〕-2-羧基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-3-基〕甲基〕-4-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-甲基哌嗪鎓碘化物

化合物E：（6R-反式）-4-〔3-羧基-6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-喹啉基〕-1-〔〔2-羧基-7-（甲酰氨基）-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-1-甲基哌嗪鎓三氟乙酸盐

表1体外MIC（μg/ml），肉汤稀释法

培养物    化合物

A    B    C    D    E

E.coli    ATCC    25922    0.25    0.5    0.25    0.5    0.5

E.coli    TEM    1    0.25    0.5    0.5    0.5    0.5

E.cloacae    5699    0.5    0.5    0.5    1    0.5

E.cloacae    P99    0.5    0.5    2    1    0.5

S.marcescens    1071    0.5    0.5    0.5    0.5    1

P.aeruginosa    8710    8    8    8    8    8

P.aeruginosa    18    S/H    8    4    8    32    8

E.faecalis    ATCC    29212    64    32    32    32    32

S.pneumoniae    6301    0.063    0.25    1    0.063    1

S.aureus    1059B    2    0.5    8    2    0.5

S.aureus    95    4    1    4    4    1

S.aureus    ATCC    29213    4    0.5    4    4    0.5

下面是用琼脂稀释法测定的本发明化合物抗各种革兰氏阳性和阴性微生物的体外活性，以最小抑菌浓度（MIC）表示（单位μg/ml）：

化合物F：〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二钠盐

化合物G：〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基〕（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二钠盐

表2    体外MIC（μg/ml），琼脂稀释法

培养物    化合物

F    G

E.coli    257    0.25    0.0625

E.coli    ATCC    25922    0.25    0.0625

E.coli    TEM-1    0.25    0.0625

Cit.freundii    BS-16    0.5    0.125

K.pneumoniae    A    0.5    0.0625

Enter.cloacae    5699    0.5    0.125

Enter.cloacae    P99    0.5    0.0313

Ser.marcescens    SM    0.25    0.125

Ser.marcescens    1071    0.5    0.25

Prot.vulgaris    ATTC    6380    0.0625    0.0625

Prot.vulgaris    1028    BC    0.125    0.0625

Prot.mirabilis    90    0.25    0.25

Ps.aeruginosa    ATCC    27853    8    1

Ps.aeruginosa    5712    16    4

Ps.aeruginosa    8780    4    2

Ps.aeruginosa    765    8    1

Ps.aeruginosa    18SH    4    1

Staph.aureus    Smith    1    0.5

Staph.aureus    ATCC    29213    2    1

Staph.aureus    10598    2    1

Staph.aureus    67    4    2

Staph.aureus    753    4    1

Str.pneumoniae    6301    0.0157    0.0157

Str.pyogenes    4    0.0157    0.0157

Str.faecalis    ATCC    29212    0.5    0.25

就哺乳动物的抗细菌感染而言，给予哺乳动物本发明化合物（更精确地说式Ⅰ化合物或相应的容易水解的酯或药用盐或水合物）的量为约5mg/kg/天至约500mg/kg/天，更好为约10mg/kg/天至100mg/kg/天，最好为约10mg/kg/天至约55mg/kg/天。

过去采用的将青霉素和头孢菌素给予感染部位的给药方式同样适用于本发明化合物。具体地讲，这些给药方法包括非肠道给药（如静脉或肌肉给药）和肠道给药（如栓剂给药）。

本发明提供的头孢菌素衍生物可用作药物，例如与合适的药用载体物质混合制备成药物制剂。载体物质可以是适合于肠道或非肠道给药的有机或无机惰性物质如水，明胶，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，植物油，聚乙二醇，凡士林等。药物制剂可制成固体（如片剂，糖衣片，栓剂或胶囊），或液体（如溶液，混悬液或乳化液）。药物制剂可被灭菌和/或可含有佐剂如防腐剂、稳定剂，湿润剂或乳化剂，改变渗透压的盐，麻醉剂或缓冲剂。药物制剂中还可含有其它有治疗价值的物质。式Ⅰ的羧酸及它们的盐和水合物特别适合于非胃肠道给药，为此，最好将它们制成冻干物或干粉的形式，用通常的试剂如等渗的氯化钠水溶液及溶剂如丙二醇稀释。式Ⅰ的容易水解的酯也适合于肠内给药。

实施例1

〔6R-反式〕-4-〔3-羧基-1-（2-氟乙基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-7-基〕-1-〔〔2-羧基-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-3-基〕甲基〕-1-甲基哌嗪鎓碘化物的制备

在充氩下将406ml（1mmol）〔6R-反式〕-3-（乙酰氧基）甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰）氨基〕-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸，2ml无水二氯甲烷和0.60ml（3mmol）N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺（MSTFA）的混合物搅拌一小时，然后加入碘代三甲基甲硅烷0.28ml（2mmol），搅拌2小时后减压浓缩至干，将残留的油溶于2ml乙腈中，加入5滴无水四氢呋喃（THF），搅拌5-10分钟，再加入111mg（0.3mmol）6，8-二氟-1-（2-氟代乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸及0.11ml（0.6mmol）MSTFA和1ml乙腈配成的溶液，继续搅拌2小时。该混合物于冰中冷却并加入约100mg甲醇。滤出沉淀的固体，用乙腈洗涤，减压干燥得标题化合物：NMR（Me₂SO-d₆）δ3.15（s，3H，NCH₃），3.45-3.85（m，9H，4x NCH₂和CH of SCH₂），3.95（d，1H，J gem＝16.5Hz，CH of SCH₂），4.39和4.77（AB，2H J gem＝13Hz，NCH₂），4.61和4.64（AB，2H，J gem＝15Hz，OCH₂CO），4.83-5.07（m，4H，NCH₂CH₂F），5.24（d，1H，J＝5Hz，CH），5.82（dd，1H，J＝5和7Hz，CH），6.95（d，2H，J＝8Hz，Ar），6.97（t，1H，J＝8Hz，Ar），7.29（t，2H，J＝8Hz），7.96（d，1H，J＝12Hz，Ar），8.91（s，1H，＝CH-），9.18（d，1H，J＝7Hz，NH）;1R（KBr）3400，1788，1728，1700，1612，cm^-1;质谱m/z 716（阳离子）。

实施例2

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-1-〔〔7-〔〔〔（2-氨基-4-噻唑基）-〔1-（1-羧基-1-甲基）乙氧基〕亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-2-羧基 -8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-4-〔3-羧基-1-（2-氟乙基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〕-1-甲基哌嗪鎓氢氧化物内盐单钠盐的制备

充氩下，将5.12g（8mmol）〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-3-〔（乙酰氧）甲基〕-7-〔〔〔（2-氨基-4-噻唑基）〔1-（1-羧基-1-甲基）乙氧基〕亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐，48ml无水乙腈和12ml（64mmol）MSTFA的混合物搅拌30分钟，滴入2ml（14mmol）碘代三甲基甲硅烷，再搅拌30分，于冰浴中短暂冷却，同时加入1.12ml（14mmol）无水THF。10分钟后，加入由2.27g（6mmol）6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，24ml乙腈和1.28ml（7.2mmol）MSTFA制成的溶液，并搅拌1.5小时，减压浓缩反应物，残留的油溶于40ml乙腈中，在冰浴冷却下加入4ml甲醇，产生大量沉淀。放置几分钟后，滤出沉淀，用10ml一份的乙腈洗四次，干后用60ml甲醇研磨固体，过滤，用10ml一份的甲醇洗四次，得到的固体（5.7g）混悬于水中，用NaHCO₃液调节pH至7。该粗产品溶液用C₁₈反相HPLC（高压液相色谱）分三步纯化。首先，通过50g Waters公司的C₁₈-硅胶柱，先后用水、30%乙腈水溶液作洗脱液;其次，用0.025摩尔pH7缓冲乙腈液梯度洗脱，产品通过Waters Prep 500

的C₁₈柱上HPLC进一步纯化;最后，产 品于60g C₁₈硅胶闪柱上脱盐，用水和20%乙腈水溶液作洗脱液。减压浓缩除去有机溶剂，冰冻干燥，得1.0g标题化合物：NMR（Me₂SO-d₆-D₂O）δ1.37（s，3H，CH₃），1.44（s，3H，CH₃），3.10（s，3H，NCH₃），3.39和3.88（AB，2H，J gem＝16.5Hz，SCH₂），3.40-3.70（m，8H，4 x NCH₂），4.12和5.17（AB，2H，J gem＝12.5Hz，NCH₂）4.62-4.94（m，4H，NCH₂CH₂F），5.15（d，1H，J＝5Hz，CH），5.73（d，1H，J＝5Hz，CH）6.74（s，1H，Ar），7.83（d，1H，J＝12Hz，Ar），8.47（brs，1H，＝CH-）;1R（KBr）3400，1772，1618，1595cm^-1;质谱m/z＝859（M+H）⁺。

实施例3

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-1-〔〔7-（〔〔（2-氨基-4-噻唑基〕（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-2-羧基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-4-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-甲基-哌嗪鎓碘化物的制备

在充氩条件下，将273mg（0.6mmol）〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-3-〔（乙酰氧基）甲基〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，2ml无水二氯甲烷和0.45ml（2.4mmol）MSTFA的混合物搅拌2小时，加入0.17ml（1.2mmol）碘代三甲基甲硅烷，再继续搅拌2小时，减压浓缩，残留的油溶于2ml无水乙腈中，加入几滴无水THF，搅拌15分钟;再加入由60mg（0.18mmol）1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4- 氧代-3-喹啉羧酸，1ml无水乙腈和0.07ml（0.36mmol）MSTFA配制成的溶液，再搅拌2小时。滴入125mg甲醇使产品沉淀，滤出固体，用1ml一份的乙腈洗四次，减压干燥;用甲醇研磨后减压干燥得标题化合物：NMR（Me₂SO-d6）δ1.45（brt，3H，CH₃of NET），3.15（s，3H，NCH₃），3.50-3.95（m，9H，4 x NCH₂和CH of SCH₂），3.85（s，3H，OCH₃），3.99（d，1H，J gem＝16.5Hz，CH of SCH₂），4.43和4.70（AB，2H，J gem＝14Hz，NCH₂），4.61（brg，2H，CH₂of Net），5.31（d，1H，J＝5Hz，CH），5.94（dd，1H，J＝5和8Hz，CH），6.76（s，1H，Ar），7.30（br，2H，NH₂），7.31（d，1H，J＝6.5Hz，Ar），8.03（d，1H，J＝12.5Hz，Ar），9.03（s，1H，＝CH-），9.68（d，1H，J＝8Hz，NH）;1R（KBr）1785，1720，1680，1628，cm^-1;质谱m/z＝729（阳离子）。

实施例4

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-1-〔7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-2-羧基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-4-〔3-羧基-6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基〕-1-甲基哌嗪鎓碘化物的制备

将84.6mg（0.186mmol）〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-3-〔（乙酰氧基〕甲基〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）-乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，4ml无水二氯甲烷和0.148ml（0.8mmol）MSTFA的混合物搅拌一小时，加入0.625ml（0.46mmol）碘代三甲基甲硅烷，再搅拌2小时，减压浓缩至干， 残留物溶于2ml无水乙腈中，加入几滴无水THF，搅拌3分钟，然后加入由36.9mg（0.10mmol）6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，0.040ml（0.215mmol）MSTFA和2.0ml无水乙腈配成的溶液，再搅拌3小时。加入0.50ml甲醇后有沉淀生成，滤出固体，用乙腈反复洗涤，干燥，得87.5mg标题化合物：NMR（Me₂SO-d6）δ3.15（s，3H，NCH₃），3.50-3.90（m，9H，4 x NCH₂和CH of SCH₂），3.86（s，3H，OCH₃），3.96（d，1H，J gem＝17Hz，CH of SCH₂），4.42和4.73（AB，2H，J gem＝14Hz，NCH₂），4.85-5.10（m，4H，NCH₂CH₂F），5.29（d，1H，J＝5Hz，CH），5.93（dd，1H，J＝5和7Hz，CH），6.86（s，1H，Ar），7.24（s，2H，NH₂），7.98（d，1H，J＝12Hz，Ar），8.94（s，1H＝CH-），9.67（d，1H，J＝7Hz，NH）;1R（KBr）3420，1775，1720，1675，1618cm^-1。

实施例5

6R-〔6α，7β（Z）〕-1-〔7-〔〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-2-羧基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-4-〔3-羧基-6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基〕-1-甲基哌嗪鎓氢氧化物内盐单钠盐的制备

用0.1N NaOH水溶液中和900mg实施例4制备的化合物的水混悬液，然后冰冻干燥，所得固体于Waters Prep 500A上通过C₁₈反相HPLC纯化，用水-乙腈梯度洗脱液（0-40%）洗脱，含产品的洗脱液部分蒸发、冰冻 干燥，得344mg标题化合物：NMR（Me₂SO-d6）δ3.10（s，3H，NCH₃），3.40-3.76（m，9H，4 x NCH₂和CH of SCH₂），3.84（d，1H，J＝16Hz，CH of SCH₂），3.84（s，3H，OCH₃），4.10和5.19（AB，2H，J gem＝14Hz），4.70-4.94（m，4H，NCH₂CH₂F），5.13（d，1H，J＝5Hz，CH），5.65（dd，1H，J＝5和7Hz，CH），6.74（s，1H，Ar），7.23（s，2H，NH₂），7.82（d，1H，J＝12Hz，Ar），8.55（s，1H，＝CH-），9.58（d，1H，J＝7Hz，NH）;IR（KBr）3410，1772，1665，1665，1618cm^-1;质谱m/z 787（M+H）⁺。

实施例6

（6R-反式）-4-〔3-羧基-6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-喹啉基〕-1-〔〔2-（1，1-二甲基乙氧基）羰基-7-（甲酰氨基）-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-1-甲基哌嗪鎓碘化物的制备

将0.87g（2.35mmol）6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，0.51ml（2.6mmol）MSTFA和5ml无水乙腈的混合物搅拌30分，加入1.00g〔6R（6α，7β）〕-7-甲酰氨基-3-碘甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯，继续搅拌24小时，滤出生成的沉淀并弃去，母液吸收于5gC₁₈硅胶柱上，分别用水，10%和20%甲醇水溶液洗脱，含产品部分合 并，减压浓缩得一沉淀物，过滤，干燥，得380mg标题化合物：IR（KBr）3440，1785，1720，1610cm^-1;质谱m/z＝666（阳离子）。

实施例7

（6R-反式）-4-〔3-羧基-6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-喹啉基〕-1-〔〔2-羧基-7-（甲酰氨基）-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-1-甲基哌嗪鎓三氟乙酸盐的制备

将200mg实施例6制备的化合物，0.2ml苯甲醚和2.5ml三氟乙酸的混合物于室温下搅拌3小时，滤除不溶物，滤液减压浓缩，残留物溶于10ml乙腈中，并加入200ml乙醚沉淀出产品，过滤，干燥得135mg标题化合物：NMR（Me₂SO-d6）δ3.14（s，3H，NCH₃），3.50-3.85（m，9H，4 x NCH₂和CH of SCH₂），3.95（d，1H，J gem＝16.5Hz，CH of SCH₂），4.35（d，1H，J gem＝13Hz，CH of NCH₂），4，82-5.05（m，5H，NCH₂CH₂F和CH of NCH₂），5.23（d，1H，J＝5Hz，CH），5.84（dd，1H，J＝5和7Hz，CH），7.96（d，1H，J＝13Hz，Ar），8.17（s，1H，NCHO），8.92（s，1H，＝CH-），9.11（d，1H，J＝7Hz，NH）;IR3400，1780，1720，1685cm^-1;质谱m/z＝610（阳离子）。

实施例8

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-1-〔〔7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基） 〔〔1，1-二甲基-2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-2-羧基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-4-〔3-羧基-（2-氟乙基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〕-1-甲基哌嗪鎓碘化物的制备

在充氩条件下，将272mg（1mmol）7-氨基头孢菌酸，0.67ml（3.6mmol）MSTFA和3ml无水乙腈的混合物搅拌30分钟，然后加入0.25ml（1.75mmol）碘代三甲基甲硅烷，再搅拌30分钟，短暂冷却该混合物，加入0.14ml（1.75mmol）无水THF，10分钟后，加入由277mg（0.75mmol）6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，0.17ml（0.9mmol）MSTFA和3ml无水乙腈配成的溶液，在室温下继续搅拌2.5小时，再加入478mg（1mmol）2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基〕-2-〔（2-苯并噻唑基）硫基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕甲基丙酸1，1-二甲基乙基酯和4ml无水乙腈，并搅拌过夜，过滤除去少量不溶的固体，滤液减压浓缩至干，残留的油溶于4ml乙腈，在冰冷却下加入0.16ml甲醇，搅拌一分钟后静置3分钟，滤出沉淀的固体，用3ml一份的乙腈洗3次，减压干燥得530mg标题化合物：NMR（Me₂SO-d6）δ1.36（s，12H t-Bu和CH₃），1.40（s，3H，CH₃），3.12（s，3H，NCH₃），3.40-3.86（m，9H，4 x NCH₂和CH of SCH₂），3.96（d，1H，J gem＝16Hz，CH of SCH₂），4.40-4.66（AB，2H，J gem＝13Hz，NCH₂），4.62-5.06（m，4H，NCH₂CH₂ F），5.26（d，1H，J＝5Hz，CH），5.93（dd，1H，J＝5和7Hz，CH（，6.68（s，1H，Ar），7.25（s，2H，NH₂），7.92（d，1H，J＝12Hz，Ar），8.88（s，1H，＝CH-），9.44（d，1H，J＝7Hz，NH）。

实施例9

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-1-〔〔7-〔〔〔（2-氨基-4-噻唑基）〔1-（1-羧基-1-甲基）乙氧基〕亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-4-〔3-羧基-1-（2-氟乙基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〕-1-甲基哌嗪鎓氢氧化物内盐单钠盐的合成

将102mg实施例8制备的化合物溶于0.4ml苯甲醚中，加入1.5ml二氯甲烷和1.5ml三氟乙酸，该混合物保持在0℃过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷，再浓缩至干，残留物用乙醚研磨得一固体，将其溶于pH7的磷酸钠缓冲水溶液中，用反相HPLC纯化，得标题化合物，其NMR谱与前述方法（实施例2）得到的产品的NMR谱相同。

实施例10

（6R-反式）-3-羟甲基-7-〔〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制备

搅拌19.2g（0.48mol）NaOH的水（240ml）溶液，并于干冰和丙酮浴中冷却至-5℃，一次加入54.4g（0.20mol）7-氨基头孢菌酸，按需要升高或降低干冰浴温度，使反应温度控制在-5℃至0℃，直至反应产生的热量散尽为止。用冰浴代替干冰浴，在0-5℃继续搅拌至总反应时间满30分钟为止，加入约2ml 6N HCl液调节Ph至9-9.5。加入700ml二噁烷，然后一次加入87.5g（0.40mol）二碳酸二叔丁酯的二噁烷（200ml）溶液，再加入NaHCO₃（33.6g，0.40mol），搅拌70小时。加入乙酸乙酯（750ml），分离出有机层，并用水提取有机相（2×125ml），将水层和水提取液合并，用乙酸乙酯（2×300ml）洗涤。然后该水溶液用750ml乙酸乙酯分层，加入80ml 6N HCl液调节pH至2.5，生成的沉淀用Hyflo滤床过滤除去，分离出水相，用300ml乙酸乙酯提取，合并有机提取液，用300ml水洗，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩至约100ml体积，当体积再减少时，固体物质开始沉淀，滤出沉淀物，用乙醚洗涤，产品减压干燥，得标题化合物24.1g（36%），它直接用于实施例11。

实施例11

（6R-反式）-3-羟甲基-7-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）-羰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-羧酸二苯甲酯的制备

将44.67g（0.135mol）实施例10制备的产品（羟酸）混悬于270ml无水四氢呋喃（THF）中，机械搅拌，加入32.51g（0.167mol）二苯基重氮甲烷的正己烷（390ml）溶液，剧烈搅拌20小时，滤出沉淀物，用正己烷洗涤，减压干燥得45.74g（68.2%）标题化合物：¹H NMR（Me₂SO-d6）δ1.41（s， 9H），3.59（s，2H），4.22（t.J＝6Hz，2H），5.08（d，J＝5Hz），5.51（dd，J＝5和8Hz，1H），6.88（s，1H），7.26-7.51（m，10H），8.03（d，J＝8Hz，1H）。

实施例12

1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-〔4-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕-1-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备

将24.0g（0.075mol）1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹诺酮羧酸混悬于240ml二噁烷中，搅拌下，将130ml水和80ml1N NaOH（0.080mol）液加入上述混悬液中，于100℃加热约30分钟，至溶液澄清为止，冷却至0℃，加入19.2g（0.088mol）二碳酸二叔丁酯的二噁烷（50ml）溶液，于0℃搅拌30分钟，然后于室温再搅拌3小时，滤出生成的沉淀，并混悬于520ml 10%乙酸水溶液中，短暂加热至100℃，冷却，过滤，用P₂O₅减压干燥，得27.0g（86%）标题化合：¹H NMR（Me₂SO）δ1.39（t，3H，J＝7Hz），1.40（S，9H），3.25（m，4H），3.48（m，4H），4.54（q，2H，J＝7Hz），7.08（d，1H，J_HF＝7.5Hz），7.91（d，1H，J_HF＝14Hz），8.94（s，1H）。

实施例13

1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-〔4-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸（4-硝基苯基）甲酯的制备

将1.0g（2.4mmol）由上述方法（实施例12）制得的产品（N-t-Boc）混悬于40ml水中，搅拌下加入2.5ml（2.5mmol）1N NaOH液，加温至完全溶解，过滤，冰冻干燥得其钠盐，将其溶于10ml二甲基甲酰胺（DMF）中，用4A分子筛搅拌2小时，然后加入0.55g（2.5mmol）4-硝基苯甲基溴，搅拌3天，过滤除去分子筛，减压除去溶剂，残留物通过闪层析（硅胶，洗脱剂为二氯甲烷∶乙酸乙酯1∶2），得1.0g（77%）标题化合物为白色固体：¹H NMR（CDCl₃），δ1.46（s，9H），1.52（t，3H，J＝7.5Hz），1.57（s，3H），3.17（m，4H），3.62（m，4H），4.18（q，2H，J＝7.5Hz），5.46（s，2H），6.74（d，1H，J_HF＝7Hz），7.71（d，2H，J＝8.5Hz），8.12（d，1H，J_HF＝13Hz），8.23（d，2H，J＝8.5Hz），8.45（s，1H）。

实施例14

1-乙基-6-氟-1，4-二氢-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹诺酮羧酸（4-硝基苯基）甲酯的制备

将10g（0.018mol）由实施例13中制备的N-t-Boc（4-硝基苯基）甲酯，40ml苯甲醚和40ml三氟乙酸的混合物于0℃搅拌3小时，减压浓缩 至干，残留物用乙醚（2×100ml）研磨，用水（2×100ml）洗乙醚提取液，水洗液和研磨后的残留物合并，加入1N NaOH液调节pH至11，用二氯甲烷（7×100ml）提取，合并有机提取液，Na₂SO₄干燥，浓缩得7.70g（95%）标题化合物：¹H NMR（CDCl₃）δ1.57（t，3H，J＝7.5Hz），3.11（m，4H）3.24（m，4H），4.23（q，2H，J＝7.5Hz），5.51（s，2H），6.78（d，1H，J_HF＝7Hz），7.75（d，2H，J＝8.5Hz），8.15（d，1H，H_HF＝14Hz，8.26（d，2H，J＝8.5Hz），8.49（s，1H）。

实施例15

（6R-反式）-3-〔〔〔〔4-〔1-乙基-6-氟-1，4-二氢-3-〔〔（4-硝基苯基）甲氧基〕羰基〕-4-氧代-7-喹啉基〕-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-7-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）-羰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的制备

在充氩条件下，将2.00ml（3.84mmol）20%光气的甲苯溶液和68ml无水二氯甲烷冷至3-4℃，加入1.71g（3.44mmol）（6R-反式）-3-羟甲基-7-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯（由实施例11制备）的二氯甲烷（30ml）溶液，同时加入0.66ml（3.85mmol）N，N-二异丙基乙胺和5ml二氯甲烷洗液，冷却下搅拌15分钟，然后室温下搅拌2小时，将得到的溶液加入由1.88g（4.14mmol）1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（4-硝基苯基）甲酯（由实施例14制备），0.71ml（4.15mmol）N，N-二异丙基乙胺和68ml二氯甲烷构成的溶液，充氩下搅拌2.5-3小时后，减压浓缩至约20ml体积，直接用于5.0×14cm硅胶柱上 进行加压层析纯化，首先用20ml二氯甲烷洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，分别收集20-25ml。将含纯产品的26-30部分合并，减压浓缩至干，得0.716g残留物。31-55部分重层析一次，得到的产品与上述残留物合并，共得1.125g（产率33.5%）标题化合物：IR（KBr）1789，1712，1622cm^-1。

元素分析：C₅₀H₄₉N₆O₁₂FS

计算值：C，61.47;H，5.06;N，8.60;S，3.28;F，1，94

测定值：C，61.23;H，5.03;N，8.50;S，3.35;F，1.65。

实施例16

（6R，反式）-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基〕-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-7-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的制备

在充氢的大气压力，将1.125g（1.15mmol）由实施例15制备的对-硝基苯甲酯，1.54g 10% Pd-C催化剂和115ml无水THF（用二苯甲酮羰游基钠蒸馏而得）的混合物搅拌约3小时，滤除催化剂，滤液减压蒸发，残留物于2.2×11cm硅胶柱上层析纯化，先用乙酸乙酯，再用乙酸乙酯∶丙酮∶甲醇∶水（70∶5∶2.5∶2.5）洗脱。含产品部分合并，减压浓缩至干，得0.817g（产率86.3%）标题化合物：IR（KBr）1785，1715，1625，698，cm^-1。

实施例17

（6R，反式）-7-氨基-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐的制备

在氩气环境中，将0.811g（0.963mmol）由实施16制备的二苯甲酯和1.80ml苯甲醚溶于15ml无水二氯甲烷中并冷却至0℃，然后加入11.8ml冷三氟乙酸，在0℃搅拌2小时，然后减压下于0-5℃浓缩，将二氯甲烷（5ml），乙酸乙酯（20ml），和乙醚（60ml）加入残留物中，搅拌5-10分钟，过滤出固体，用乙醚洗，减压干燥，得0.591g（产率89.0%）标题化合物。

实施例18

〔6R〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基〕-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二钠盐的制备

将59.4mg（0.086mmol）由实施例17制备的三氟乙酸盐和1.5ml    THF 的混合物搅拌并于0-5℃冷却，先加入26.0mg（0.309mmol）NaHCO水（2ml）溶液，再加入38.0mg（0.108mmol）（Z）-2-氨基-α-（甲氧亚氨基）-4-噻唑乙硫代酸S-2-苯并噻唑基酯的THF（0.75ml）溶液。25分钟后移去冷却浴，将反应混合物搅拌16.5小时，减压浓缩除去THF，剩下的水溶液用乙酸乙酯洗涤，加入0.025摩尔NaH₂PO₄液调节pH至7.55后，于1.75g C硅胶柱（Waters公司出售）上层析，用0.025摩尔Na₃PO₄缓冲液-乙腈分步洗脱液（含0-30%乙腈）洗脱产品，含产品部分合并，减压下部分蒸发除去乙腈，用1N HCl液酸化至pH2，析出沉淀，离心，水洗两次，每次水洗后离心，将得到的沉淀溶于水中，通过加NaHCO₃调节pH至7.5，加丙酮使钠盐沉淀，分离出产品，用丙酮洗涤并离心，减压干燥后得36.2mg标题化合物：IR（KBr）3420，1762，1675，1622cm^-1;质谱（FAB）m/z803（M+H）⁺。

实施例19

1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（4-硝基苯基）甲酯的制备

用上述（实施例12，13和14）中描述的合成1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（4-硝基苯基）甲酯的方法，以1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸为原料可合成本实例化合物。

实施例20

（6R，反式）-〔〔7-（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-3-〔〔（4-硝基苯基）甲氧基〕羰基〕-4-氧代-7-喹啉基〕-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的制备

在充氩环境中，将0.58ml（1.12mmol）20%光气的甲苯溶液和20ml二氯甲烷在0-5℃冷却，加入0.497g（1mmol）（6R-反式）-3-羟甲基-7-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的二氯甲烷（8ml）溶液，再加入0.195ml（1.14mmol）N，N-二异丙基乙胺，在0-5℃搅拌15分钟，移去冰浴，室温下继续搅拌1小时40分钟。得到的溶液加入0.550g（1.18mmol）1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（4-硝基苯基）甲酯和0.205ml（1.20mmol）N，N-二异丙基乙胺的二氯甲烷（17ml）溶液中，充氩下于室温搅拌3小时5分钟，然后浓缩，在装有29g硅胶直径约2.2cm的柱上闪层析纯化，先用乙酸乙酯-正己烷，后用乙酸乙酯洗脱，含产品部分合并，减压浓缩至干，得0.425g（42.9%）标题化合物：IR（KBr）1789，1720，1622，1520，1345，702cm^-1;质谱（FAB）m/z989（M+H）⁺。

实施例21

（6R-反式）-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-7-〔〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2 -烯-2-羧酸二苯甲酯的制备

将0.414g（0.418mmol）对-硝基苯甲酯（由实施例20制备），0.602g 10% Pd-C催化剂和40ml THF（由二苯基酮羰游基钠蒸馏而得）的混合物于一个大气压下氢化约3.5小时，滤除催化剂，滤液减压蒸发，残留物用Chromatron Model 7924〔一种制备的，离心加速的，径向薄层层析（TLC）装置〕纯化，先用乙酸乙酯，再用乙酸乙酯∶丙酮∶甲醇∶水（70∶10∶5∶5）洗脱，得251.6mg（70.4%）标题化合物：IR（KBr）1788，1720，1628，702cm^-1;质谱（FAB）m/z 854（M+H）⁺。

（6R-反式）-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-7-〔〔（1，1-二甲乙氧基）羰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的交替合成。

在充氩环境中，将124mg（0.25mmol）（6R-反式）-3-羟甲基-7-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯溶于3ml二氯甲烷中，用4 分子筛搅拌45分钟，于冰浴中冷却，然后将此溶液和36mg（0.28mmol）N，N-二异丙基乙胺同时加入0.14ml 20%光气的甲苯溶液和1.5ml二氯甲烷构成的经冷冻的溶液中，于0-5℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌45分钟，再于冰浴中冷却，于0-5℃将该反应液加入另一经冰冷却过的溶液中。后者是在室温下，将83mg（0.25mmol）1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代 -7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（预先于100℃减压干燥）和125mg（0.62mmol）N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）-三氟乙酰胺（MSTFA）与3ml二氯甲烷搅拌30分钟制得的。上述两种溶液的混合物先于0-5℃搅拌30分钟，再于室温搅拌一小时后，减压浓缩，残留物经层析纯化，得63mg（30%）标题化合物，其质谱特性与上述产品相同。

实施例22

（6R-反式）-7-氨基-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸盐的制备

将0.251g（0.294mmol）由实施例21制备的二苯基甲酯和0.55ml苯甲醚溶于4.5ml无水二氯甲烷中，并冷却至0℃，加入冷的三氟乙酸（3.6ml），在充氩和冷却条件下搅拌1小时45分钟，减压浓缩至干，残留物先后用1.5ml二氯甲烷和6ml乙酸乙酯分别处理，得到的胶状沉淀慢慢固化，加入23ml乙醚，冷却下搅拌10-15分钟，过滤，用乙醚洗涤产品，减压干燥，得186.2mg标题化合物，另加粘于烧瓶壁上的9.0mg，总收率为93.3%。

实施例23

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-环丙基-6-氟-1， 4-二氢-4-氧代-7-喹啉基〕-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二钠盐的制备

将按实施例22方法制备的三氟乙酸盐（183.7mg，0.262mmol）混悬于4.5ml THF中并冷却至0℃，先加入79.9mg（0.95mmol）NaHCO₃的水（4.5ml）溶液，然后加入1.5ml水洗液，搅拌18分钟。加入93.9mg（0.268mmol）（Z）-2-氨基-α-（甲氧亚氨基）-4-噻唑乙硫代酸S-2-苯并噻唑基酯的THF（1.5ml）溶液，接着加入0.7ml THF洗液。15分钟后移去冷却浴，于室温搅拌反应混合物17小时，减压浓缩除去有机溶剂，用乙酸乙酯提取剩下的水溶液，乙酸乙酯提取液用水反提取两次。水相和水提取液合并，其pH为8.70，用0.025摩尔NaH₂PO₄水溶液调节pH至7.80，减压下稍加浓缩以除去残留的乙酸乙酯，于含9g C₁₈硅胶（Waters公司出售）的柱上层析，用pH7.8的Na₃PO₄缓冲液洗层析柱，然后加压下用水-乙腈（含0-30%乙腈）分步梯度洗脱液洗脱，含产品部分洗脱液合并，浓缩，冰冻干燥得127.6mg（59.7%）标题化合物。取52mg上述化合物溶于0.5ml水中，用NaHCO₃调节pH至8.0，加入24ml冷丙酮，重新沉淀产品，离心除去上清液，残留固体用冷丙酮研磨，过滤，减压下用P₂O₅干燥，得39mg产品，IR（KBr）3410，2540，1762，1672，1622;质谱（FAB）837（M+Na）⁺，815（M+H）⁺。

实施例24

（6R-反式）-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制备

将184gm（0.262mmol）由实施例22制备的三氟乙酸盐混悬于5ml THF中，于0-5℃搅拌，加入101mg（1.2mmol）NaHCO₃的水（4.5ml）溶液，再滴入54mg（0.314mmol）苯氧乙酰氯的THF（1.5ml）冷溶液，在0-5℃继续搅拌20分钟，然后于室温下搅拌3小时，减压浓缩除去THF，剩下的水溶液用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，冰浴中冷却，酸化至pH2.5，沉淀出产品，过滤，在滤器上用水和乙酸乙酯洗涤，得130mg标题化合物，通过C₁₈硅胶柱的反相HPLC进一步纯化，用pH7.5的Na₃PO₄缓冲液-乙腈洗脱液梯度洗脱，含产品部分的洗脱液蒸发和冰冻干燥后，得到的残留物溶于水，过滤酸化至pH2.5，沉淀出产品：质谱（FAB）m/z 722（M+H）⁺。

实施例25

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）-〔（1-羧基-1-甲基-乙氧基）亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制备

将552mg（0.786mmol）按实施例22制备的三氟乙酸盐的THF（14ml）混悬液于冰浴中冷却，加入240mg（2.85mmol）NaHCO₃的水（15ml）溶液，搅拌20分钟，然后加入384mg（0.804mmol）2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔（2-苯并噻唑基）硫基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕甲基丙酸1，1-二甲基乙酯的THF（6ml）溶液，在冰冷却下搅拌15分钟，然后室温搅拌过夜，减压浓缩除去THF，剩下的水溶液用乙酸乙酯洗涤，然后酸化至pH2.7，滤出固体沉淀物，水洗，减压下用CaSO₄干燥，在冷却条件下将得到的中间体（540mg）溶于2.4ml苯甲醚和6ml三氟乙酸中，置于0℃过夜，减压浓缩，加入二氯甲烷（10ml），再减压蒸发。当加入4ml二氯甲烷和16ml乙酸乙酯时，残留物固化，过滤，乙酸乙酯洗涤，空气干燥，得到520mg三氟乙酸盐产品。将产品和4当量NaHCO₃一起溶于0.025摩尔pH7.5的Na₃PO₄缓冲液中，于C₁₈硅胶柱上层析纯化，用pH7.5缓冲液-乙腈作为洗脱液，含产品部分合并，酸化至pH3，沉淀出标题化合物，过滤，水洗，减压干燥得产品;IR1782，1703，1628cm^-1;质谱（FAB）m/z 843（M+H）⁺。

实施例26

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）-〔（羧甲氧基）亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制备

除用合适的硫酯代替外，用实施例25的相同方法可制得标题化合物：IR1780，1698，1628cm^-1;质谱（FAB）m/z 815（M+H）⁺。

按前述各实施例给出的方法，还可制得下述化合物：

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）-甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔1-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-3-吡咯烷基〕氨基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基〕-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氟杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-7-基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（9-环丙基-6-氟-2，3，4，9-四氢-3，4-二氧代异噻唑并〔5，4-b〕喹啉-7-基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氟杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（9-环丙基-6-氟-2，3，4，9-四氢-3，4-二氧代异噁唑并〔5，4-b-〕喹啉-7-基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔〔1-（3-羧基-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-3-吡咯烷基〕氯基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）〔（1-羧基-1-甲基乙氧基）亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）〔（羧甲氧基）亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸

〔6R-反式）-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-7-〔（羟基苯基乙酰基）氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸

（6R-反式）-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸

〔6R-〔6α，7β（R）〕〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-7-〔〔〔〔（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基）羰基〕氨基〕苯乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（5-氨基-3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸

下述实施例解释含有本发明提供的头孢菌素衍生物的药物制剂。

实施例A    供肌内注射给药的冻干粉安瓿的制备：

按通常方法制备1g活性成份的冻干粉，装入安瓿中。无菌水安瓿含10%丙二醇。给药前，用2.5ml    2%的利多卡因盐酸盐水溶液处理冻干粉。

上述实施例制备的每一个最终产品均可用作活性成分。

Claims (21)

1、制备式Ⅰ所示的3-杂环取代的头孢菌素和这些化合物的可药用的盐及式Ⅰ化合物或其盐的水合物的方法，

式中R¹为下列各式的取代的N-杂环基，

式中R¹⁰为

Q代表被羧基和氧取代的并任意地被囟素、囟素-C_1-8烷基、C_1-8烷基、C_3-6环烷基或囟代苯基取代的喹啉基；A为可药用的阴离子；R³为选自下列的酰基：

式中R¹²⁰为C_1-8烷基，R¹³⁰为氢、C_1-8烷基或羧基C_1-8烷基，所述方法包括(a)使式Ⅱ化合物或其盐与式R³OH的羧酸或其活性衍生物反应，

式中R¹如上；或

(b)使式Ⅲ化合物或其盐与式Ⅳ化合物反应，接着裂解任何保护基，以制备其中R¹为基团(a)的式Ⅰ化合物，

式中R³如上定义，X为离去基团，存在的氨基、羟基和羧基可以被保护，

式中Q如上定义，氮原子基团可被保护；或

(c)将式Ⅵ的酯转化成式Ⅰ的羧酸来制备式Ⅰ的羧酸，

式中R¹和R³如上定义，R为羧酸保护基；或

(d)还原式Ⅶ化合物或其盐，

式中R¹和R³如上定义；或

(e)裂解在式Ⅸ化合物或其盐中的取代基R³⁴中的氨基保护基，来制备其中R³含有氨基取代基的式Ⅰ化合物或其盐，

式中R¹如上定义，R³⁴为含有保护的氨基取代基的酰基；或

(f)将式Ⅰ化合物转化成盐或水合物或转化成所述盐的水合物来制备式Ⅰ化合物的盐或水合物或所述盐的水合物。

2、权利要求1的制备化合物的方法，其中R¹为基团（a），其特征在于使用相应取代的起始原料。

3、权利要求2中制备化合物的方法，其中R¹为下式基团，

式中R³⁰代表氢或囟素;R³¹代表囟代-C_1-8-烷基，R³³代表囟素，其特征在于使用相应取代的起始原料。

4、权利要求3的制备化合物的方法，其中R³⁰为氢或氟，R³¹为氟乙基，R³³为氟，其特征在于使用相应取代的起始原料。

5、权利要求2的制备化合物的方法，其中R³为

其特征在于使用相应取代的起始原料。

6、权利要求2的制备化合物的方法，其中R³为

其中R¹³⁰如权利要求1中所定义，其特征在于使用相应取代的起始原料。

7、权利要求6的制备化合物的方法，其中R¹³⁰为甲基或下式基团

式中R²²和R²³选自氢和甲基，其特征在于使用相应取代的起始原料。

8、权利要求6或7的制备化合物的方法，所述化合物为顺式形式或以顺式形式为主的混合物形式，其特征在于使用相应取代的起始原料。

9、权利要求2中制备下述化合物的方法，其特征是使用相应取代的起始原料，这些化合物是

（6R-反式）-4-〔3-羧基-1-（2-氟乙基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〕-〔〔2-羧基-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-1-甲基哌嗪鎓碘化物，

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-1-〔〔7-〔〔〔（2-氨基-4-噻唑基）〔1-（1-羧基-1-甲基）乙氧基〕亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-4-〔3-羧基-1-（2-氟乙基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〕-1-甲基哌嗪鎓氢氧化物内盐单钠盐和

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-1-〔〔7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-4-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-甲基哌嗪鎓碘化物。

10、权利要求2中制备化合物〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-1-〔〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-4-〔3-羧基-6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基〕-1-甲基哌嗪鎓碘化物的方法，其特征在于使用相应取代的起始原料。

11、权利要求2中制备化合物〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-1-〔〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-4-〔3-羧基-6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基〕-1-甲基哌嗪鎓氢氧化物内盐单钠盐的方法，其特征在于使用相应取代的起始原料。

12、权利要求2中制备化合物（6R-反式）-4-〔3-羧基-6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基〕-1-〔〔2-羧基-7-（甲酰氨基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕-1-甲基哌嗪鎓三氟乙酸盐的方法，其特征在于使用相应取代的起始原料。

13、权利要求1中R¹是基团（c）的化合物的制备方法，其特征在于使用相应取代的起始原料。

14、权利要求13中制备Q为下式基团的化合物的方法，其特征在于使用相应取代的起始原料，

式中R³⁰代表氢或囟素;R³¹代表C_1-8烷基、C_3-7环烷基或囟代苯基;R³³为囟素;R³⁴为氢或氨基。

15、权利要求14中制备R³⁰为氢或氟、R³¹为乙基或环丙基、R³³为氟、R³⁴为氢的化合物的方法，其特征在于使用相应取代的起始原料。

16、权利要求13中制备R³为下式基团的化合物的方法，其特征在于使用相应取代的起始原料，

17、权利要求13中制备R³为下式基团的化合物的方法，其特征在于使用相应取代的起始原料，

式中R¹³⁰如在权利要求1中所定义。

18、权利要求17中制备R¹³⁰为甲基或下式基团的化合物的方法，其特征在于使用相应取代的起始原料，

式中R²²和R²³选自氢和甲基。

19、权利要求17或18中制备化合物的方法，所述化合物为顺式形式或以顺式形式为主的混合物形式，其特征在于使用相应取代的起始原料。

20、权利要求13中制备下述化合物及其盐和这些化合物及其盐的水合物的方法，其特征在于使用相应取代的起始原料，这些化合物是

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，

（6R-反式）-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）-〔（1-羧基-1-甲基-乙氧基）亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，和

〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）-〔（羧基甲氧基）亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔4-（3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基）-1-哌嗪基〕羰基〕氧基〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。

21、权利要求20中制备化合物的盐的方法，其中所述盐为钠盐，其特征在于使用相应取代的起始原料。