CN102821769A - 替加环素用于治疗癌症的用途 - Google Patents
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Abstract
癌症干细胞显示出与其它癌细胞不同的代谢谱,使得它们不易于对使用常规化学治疗剂的治疗反应。本文公开的研究现在证明,甘氨酰环素抗生素替加环素(四环素衍生物)显示出抗癌活性,包括抗癌症干细胞的活性。这种抗瘤活性看起来是由抑制癌细胞中的线粒体蛋白合成导致的。在优选实施方案中,待治疗癌症是血液癌症,例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
Description
相关申请
本申请为专利合作条约申请,其要求35 U.S.C. 119的利益,所述利益基于2010年3月10日提交的相应美国临时专利申请No. 61/312,410的优先权,所述专利申请以其全文并入本文。
发明领域
本发明涉及用于治疗癌症的方法和组合物,尤其涉及包含替加环素以用于治疗白血病的方法和组合物,所述白血病例如急性髓性白血病(AML)。
发明背景
癌症干细胞
目前癌症治疗最有挑战性的方法可能即癌症干细胞(CSC)。在1961年首次由Till和McCulloch1描述了干细胞,通常通过干细胞自我更新和分化成各种细胞类型的能力的潜力对其进行定义。据信,包括少部分肿瘤的癌症干细胞具有开始和支持肿瘤发生过程的能力。在治疗过程中难以根除它们,因此它们已经成为癌症治疗的引人兴趣的目标。
用于癌症干细胞假说的很多证据来自恶性血液病的研究。Dick和同事进行的研究2在来自急性髓性白血病(AML)患者的外周血的小隔室(compartment)中发现了白血病干细胞(LSC)。然后他们得以将这些LSC成功地移植到非肥胖糖尿病重症联合免疫缺陷(NOD-SCID)小鼠的骨髓,在该处,这些人细胞增殖并且所散布的表型类似于原患者中的表型。因此,LSC的当前功能标准为向NOD-SCID小鼠中的成功移植。
尽管LSC具有自我更新和分化的能力,证据表明,在静止G0期中发现大量LSC3。这可能是化学疗法无法去除LSC的原因,因为化学疗法通常靶向处于快速周期中的细胞群。LSC抗药物和毒素的其它原因可能是ATP相关转运体的表达4和对细胞凋亡刺激的抗性5。因此,发现将直接作用于白血病干细胞存活力的新的治疗性化合物,可能是有益的。
发明内容
本发明的一个方面包括在癌细胞中诱导细胞毒性的方法,所述方法包括使所述细胞接触甘氨酰环素。
本发明的另一个方面包括治疗癌症的方法,所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的甘氨酰环素,例如替加环素。
本发明的另一个方面包括甘氨酰环素用于治疗癌症的用途,所述甘氨酰环素例如替加环素。
在一个实施方式中,所述甘氨酰环素包括替加环素。
在一个实施方式中,所述癌症为血液癌症或实体癌。
在一个实施方式中,所述血液癌症为白血病。在另一个实施方式中,所述白血病为急性髓性白血病(AML)。
出于下述详细表述,本发明的其它特征和优点将变得显而易见。然而,应该理解,所述详细描述和具体实施例尽管指明了本发明的优选实施方式,但是其仅通过示例的方式给出,其原因在于,出于此详细描述,在本发明的精神和范围内的各种改变和修饰对于本领域技术人员来说是显而易见的。
附图简述
现将关于附图描述本发明的实施方式,其中:
图1. TEX和M9-ENL-1细胞中的筛选鉴定了具有新的抗白血病活性的替加环素。(A)将TEX和(B)M9-ENL1细胞铺板于96孔板中,然后将药物加入孔中(5 μΙ /孔),最终浓度为10 μΜ(示出)和1 μΜ。在48小时(M9-ENL-1)和72小时(TEX)通过MTS测定测量细胞生长和存活力。以占单独用DMSO治疗的细胞的百分比示出了每种化合物的细胞存活力。将(C)白血病、(D)骨髓瘤、和(E)实体瘤细胞系接种于96孔板中,然后用浓度渐增的替加环素处理。在72小时通过MTS测定测量细胞生长和存活力。将细胞存活力表示为相对于经溶媒处理的细胞的百分比平均值加或减SD(n = 3)。(F)通过流式细胞术以膜联蛋白V标记的细胞的百分比进行测定,替加环素在TEX细胞中显示了细胞凋亡的时间依赖性的增加。(G)将TEX细胞接种于96孔板中,然后用浓度渐增的替加环素、米诺环素和四环素处理。在72小时通过MTS测定测量细胞存活力。将细胞存活力表示为相对于经溶媒处理的细胞的百分比平均值加或减SD(n = 3)。
图2. 替加环素诱导细胞死亡并且优先于正常造血细胞抑制原代AML细胞的族群性生长。用浓度渐增的替加环素处理来自白血病患者外周血的单核细胞(母细胞计数 > 80%)和正常G-CSF发展供体48小时。通过膜联蛋白-PI流式细胞术染色测量细胞存活力。将细胞存活力表示为相对于经DMSO处理的细胞的百分比平均值加或减SD(n = 3)。将来自原代AML患者样品的单核细胞(A、B)和正常外周血细胞(C)铺板于具有5 μΜ 替加环素的甲基纤维素中。(D)在铺板后7天(AML)和14天(正常)对集落形成单元进行计数。相比于经DMSO处理的所铺细胞表示集落形成百分比。
图3. 替加环素具有体内抗白血病活性。(A、B)将人白血病(OCI-AML2)皮下注射到SCID小鼠的侧腹中。注射后7天,当可摸出肿瘤时,用替加环素(每天2次腹膜内注射50 mg/kg或100 mg/kg)或溶媒对照治疗小鼠(n = 10只/组)。细胞注射后14天,处死小鼠,切除肿瘤,测量肿瘤的体积和质量。示出了肿瘤质量和体积平均值 + SD。通过非成对t检验:* p<0.001分析肿瘤体积和质量的差异。(C)治疗5天后,从2只对照小鼠和3只经替加环素处理的小鼠中切出肿瘤,提取总蛋白,然后通过蛋白质印记分析Cox-1、Cox-2、Cox-4、和微管蛋白。(D)将来自3位AML患者的原代细胞经股内注射到经亚致死剂量辐照的雌性NOD/SCID小鼠的右侧股骨中。注射后3周,用替加环素(通过每天腹膜内注射100 mg/kg)或溶媒对照(n = 10 /组)治疗小鼠3周。治疗之后,通过FACS分析测量经注射的右侧股骨中的人白血病细胞移植的人CD45+CD19-CD33+细胞。数据表示被移植的人细胞的平均值± SD。将来自一个患者实验的细胞用于评估第二代NOD/SCID小鼠的第二次移植。将相等数量的来自对照和经替加环素处理小鼠的骨髓的活白血病细胞注射到经辐照的NOD/SCID小鼠中,所述小鼠未用替加环素处理。6周之后,通过FACS分析测量经注射的右侧股骨中的人白血病细胞移植的人CD45+CD19-CD33+细胞。(* p < 0.005, Student t检验)。
图4. 替加环素降低TEX细胞中的线粒体Cox-1蛋白水平。(A)用浓度渐增(2.5 μΜ和5 μΜ)的替加环素处理来自TEX、OCI-AML2和2位原代AML患者的细胞,并进行替加环素的36和48小时。提取总蛋白,然后通过蛋白质印记分析Cox-1、Cox-2、Cox-4、grp78、XIAP、肌动蛋白和微管蛋白。(B)用浓度渐增(2.5 μΜ和5 μΜ)的替加环素处理TEX和AML患者细胞。通过定量RT-PCR测定相对18S的Cox-1、Cox-2、和Cox-4 mRNA表达。数据以平均值 ± SD表示。(C)用浓度渐增的替加环素和氯四环素(CAP)处理TEX细胞72小时。如“材料和方法”中所述测定相对于柠檬酸合酶活性的复合物I、II和IV酶活性。(D)用浓度渐增的替加环素处理来自TEX、原代AML患者、和正常供体的细胞。通过用JC-染料对细胞进行染色和流式细胞术分析(红/绿比率)测定线粒体膜电势(Δψ)。通过用h2-DCFDA和Dihydroethidium(DHE)染色测定活性氧物质产生(ROS)。
图5. 急性髓性白血病细胞的线粒体特征。(A)测定来自原代AML和正常的经G-CSF动员供体的外周血的单核细胞中线粒体DNA拷贝数。从细胞中提取DNA,以及进行线粒体ND1相对于人球蛋白(HGB)的实时PCR。示出了相对于来自一个正常的经G-CSF动员供体的细胞的ND1/HGB比率。(B)评估AML大量母细胞和CD45+/CD34+细胞中的线粒体质量,并与来自正常的经G-CSF动员个体的CD45+/CD34+细胞进行比较。通过将细胞与Mitotracker Green FM染料一起孵育、以及进行流式细胞术来测量线粒体质量。示出了相对于一个正常的经G-CSF动员供体的中位荧光强度。(C)使用Mitotracker Green FM方法测量来自11位AML患者的母细胞中的线粒体质量。然后将细胞与浓度渐增的替加环素一起孵育48小时。通过膜联蛋白-V/PI染色和之后的流式细胞术评估存活力。示出了基线线粒体质量与对剂量为5 μΜ和10 μΜ的替加环素的敏感性之间的相关性。
具体实施方式
I. 定义
如本文使用的术语“甘氨酰环素”表示任何四环素的任何甘氨酰基衍生物,例如叔-丁基-甘氨酰基酰胺基衍生物,并包括任何盐形式,例如它们的任何药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、前药或混合物。例如,参见6,7。在一个实施方式中,所述甘氨酰基衍生物为四环素,其中甘氨酰基连接在四环结构的第9位处。
如本文使用的“甘氨酰基”表示下式的基团:
其中R'和R"独立地选自基团H、C1-20烷基、C6-10芳基和C3-10环烷基,或R'和R"相连接从而与它们连接的氮在一起形成3至10元环。在一个实施方式中,R'和R"中的一者为H,R'和R"中的另一者为C1-6烷基(分支的或不分支的)。
如本文使用的术语“替加环素”表示具有以下结构的化合物:
或者它们的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及混合物。可以根据本领域已知的方法产生替加环素,所述方法例如如描述于标题为“Tigecycline compositions and methods of preparation”的美国专利公开No.: 2006-0247181和标题为“Manufacturing process for Tigecycline”的美国专利公开No.: 2007-0026080中。
如本文使用的“混合物”表示包含两种或更多种化合物的组合物。在一个实施方式中,混合物为两种或更多种不同化合物的混合物。在另一个实施方式中,当化合物是指“混合物”时,这表示其可以包含两种或更多种形式的化合物,例如盐、溶剂化物、前药,或当可应用时,为任何比率的化合物的立体异构体。本领域技术人员将理解,混合物中的化合物也可以以多种形式的混合物存在。例如,化合物可以以化合物的盐的水合物或以化合物的前药的盐的水合物存在。本文公开的化合物的所有形式都在本发明的范围内。
如本文使用的术语“癌症”表示转移的和/或非转移的癌症,并且包括原发性和继发性癌症。癌症的指代包括对癌细胞的指代。
如本文使用的术语“血液癌症”是指血液和骨髓的癌症,例如白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤,并且包括原发性和继发性癌症。血液癌症的指代包括血液癌细胞的指代。
如本文使用的术语“白血病”表示涉及见于造血组织、其它器官和通常见于血液中数量增加的异常白细胞的进行性增殖的任何疾病。白血病包括、但不限,急性髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)和慢性髓性白血病(CML)。
如本文使用的术语“骨髓瘤”和/或“多发性骨髓瘤”表示由源自骨髓造血组织的细胞组成的任何肿瘤或癌症。多发性骨髓瘤也称为MM和/或浆细胞骨髓瘤。
如本文使用的术语“淋巴瘤”表示涉及异常淋巴细胞的进行性增殖的任何疾病。例如,淋巴瘤包括鞘细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、和霍奇金氏淋巴瘤。非霍奇金氏淋巴瘤包括惰性和进行性非霍奇金氏淋巴瘤。进行性非霍奇金氏淋巴瘤包括中间和高级淋巴瘤。惰性非霍奇金氏淋巴瘤包括低级淋巴瘤。
如本文使用的术语“实体瘤癌症”是指造成一个或多个由癌细胞组成的实体瘤的癌症,包括,例如,肺癌、脑癌(成胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、少树突胶质细胞瘤、室管膜瘤)、肝癌、胸腺癌、骨癌、肾上腺癌、脾癌、肾癌、淋巴结癌、小肠癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌、胸癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌和食道癌。
术语“药学上可接受的”表示与动物、特别是人的治疗相容。
术语“药学上可接受的盐”表示适用于患者的治疗或与患者的治疗相容的酸加成盐。
如本文使用的术语“药学上可接受的酸加成盐”表示任何碱性化合物的任何无毒的有机或无机盐。形成酸加成盐的碱性化合物包括,例如,包含胺基团的化合物。形成合适的盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸,以及金属盐,例如氢化钠、正磷酸盐和硫酸氢钾。形成合适的盐的示例性的有机酸包括一-、二-和三羧酸,例如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、glutaric、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸和水杨酸,以及磺酸,例如对甲苯磺酸和甲苯磺酸。可以形成一或二酸盐,并且此类盐可以以水合的、溶剂化的或基本上无水的形式存在。通常,酸加成盐更可以溶于水合各种亲水溶剂溶剂,与其游离碱形式相比,酸加成盐通常显示出更好的熔点。合适的盐的选择是本领域技术人员已知的。
如本文使用的术语“药学上可接受的碱加成盐”表示任何酸性化合物的任何无毒的有机或无机碱加成盐。形成碱加成盐的酸性化合物包括,例如,包含羧酸基团的化合物。形成合适的盐的示例性的无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成合适的盐的示例性的有机碱包括脂族、脂环族或芳族的有机胺,例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶、烷基胺或氨。合适的盐的选择是本领域技术人员已知的。
使用标准技术形成所需化合物盐。例如,在合适的溶剂中用酸或碱处理中性化合物,然后通过过滤、萃取或任何其它合适的方法分离形成的盐。
如本文使用的术语“前药”是指已知化合物或组合物的活性形式衍生的衍生物,当施用给受试者时,所述衍生物逐渐转化成该活性形式,以产生更好的治疗反应和/或毒性水平降低。通常,前药将是本文公开的化合物的功能衍生物,其可易于在体内转化成它理论上由其衍生的化合物。前药包括、但不限于,酰基酯、碳酸盐、磷酸盐、和氨基甲酸酯。这些基团是示例性的而非排他性的,本领域技术人员可以制备其它已知多种前药。前药可以例如用可得到的羟基、硫醇、氨基或羧基形成。例如,本发明化合物中的可得OH和/或NH2可以在碱、并且任选地在溶剂的存在下使用活化的酸(例如在吡啶中的酸性氯化物)酰基化。已用作前药的一些常用的酯为苯基酯、脂族(C1-C24)酯、酰氧基甲基酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。在某些情况下,本发明化合物的前药是这样的前药:所述前药中的羟基和/或氨基被掩蔽为可以在体内转化成羟基和/或氨基的基团。用于选择和制备合适的前药的常规程序例如描述于H.Bundgaard, Elsevier编的“Design of Prodrugs”, 1985。
在根据本发明的化合物具有一个或超过一个不对称中心时,它们可以以“立体异构体”存在,例如对映体和非对映异构体。将被理解的是,所有此类立体异构体及其以任何比例的混合物均被涵盖在本发明的范围内。将被理解的是,尽管可以在本文示出的任何给定化合物中提供本发明化合物的立体化学,此类化合物仍然可以含有一定量(例如少于20%、少于10%、少于5%)的具有可替代立体化学的化合物。
如本文使用的术语“溶剂化物”表示化合物或其药学上可接受的盐,其中合适溶剂的分子被掺入于晶格中。合适的溶剂在施用的剂量是生理上可接受的。合适溶剂的例子为乙醇、水等。当水作为溶剂时,将分子称为“水合物”。溶剂化物的形成将根据化合物和溶剂化物而变。通常,通过将化合物溶解于合适的溶剂中形成溶剂化物,然后通过冷却或施用反溶剂分离所述溶剂化物。通常在环境条件下干燥或共沸溶剂化物。
如本文使用的术语“受试者”包括动物界的所有成员,包括哺乳动物,合适地是指人。
如本文使用的术语“在细胞中引发细胞毒性”表示引起导致细胞死亡的细胞损伤。
如本文使用的术语“细胞死亡”包括所有形式的细胞死亡,包括坏死和细胞凋亡。
如本文使用的并且如本领域熟知的术语“治疗”表示用于获得有益或理想结果的方法,所述结果包括临床结果。有益或理想的临床结果可以包括、但不限于,一种或多种症状或病症的缓解或改善、疾病程度的减轻、疾病状态的稳定(即不加重)、疾病扩散的防止、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或减轻、疾病复发的减轻、和缓和(部分或全部),其是可检测或不可检测的。“治疗”还可以表示与如果不接受治疗而预期的存活相比,延长存活。如本文使用的“治疗”还包括预防性治疗。例如,可以用本文描述的化合物或组合物治疗具有早期白血病的受试者,以预防进展或转移,或者可以治疗处于缓和中的受试者,以防止复发。治疗方法包括给受试者施用治疗有效量的本文描述的化合物,并且任选地包括单次施用,或者包括一系列应用。例如,可以每周至少一次施用本文描述的化合物。然而,在另一个实施方式中,对于给定治疗,可以以约每三周一次或约每周一次至约每天一次,给受试者施用化合物。在另一个实施方式中,每天2次施用化合物。治疗持续时间段取决于多种因素,例如疾病的严重性、患者的年龄、浓度、本文所述化合物的活性、和/或这些因素的组合。还将被理解的是,用于治疗或预防的化合物的有效剂量可以经具体治疗或预防方案的进程而增加或减少。剂量的变化可由本领域已知的标准测定而得到或变得显而易见。在一些情况下,可能需要长期给药。例如,以足以治疗患者的量和持续时间给受试者施用化合物。
如本文使用的,术语“剂型”是指例如包含本发明化合物的剂量的物理形式,包括但不限于液体和固体剂型,包括例如片剂,包括肠溶片剂、囊片、明胶胶囊、胶囊、可摄取(ingestible)片剂、口含片剂、锭剂、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、薄片剂、再悬浮粉末、液体、溶液;以及可注射剂型,包括,例如无菌溶液和用于重构的无菌粉末和适合配制以进行注射的类似剂型等。
如本文使用的,术语“有效量”或“治疗有效量”表示在实现所需结果所必需的剂量和时间段下的有效量。例如在治疗恶性血液病的情况下,有效量为这样的量:相比于不施用所述化合物而获得的反应,所述量例如诱导缓和、减少肿瘤负担、和/或预防肿瘤扩散或圣战。有效量可以根据例如下述因素而变:疾病状态,受试者的年龄、性别、体重。对应于这种量的给定化合物的量将取决于多种因素而变,所述因素例如,给定的药物或化合物、药物制剂、给药途径、疾病或障碍的类型、要治疗的受试者或宿主的情况等,但是仍然可以由本领域技术人员常规地确定。
如本文使用的术语“施用”表示,给细胞培养物或患者中的细胞施用治疗有效剂量的本发明的化合物或组合物。
如本文使用的术语“线粒体翻译的多肽”是指完全由位于线粒体中的核糖体翻译的多肽。
如本文使用的术语“线粒体质量”是指细胞或多个细胞中的线粒体的总数和/或总重量。可以例如通过以下方式测定或表征线粒体质量:将细胞与Mitotracker Green FM染料一起孵育,之后进行流式细胞术,然后测定细胞的中位荧光强度。还可以通过以下方式测定或表征线粒体质量:将细胞与Mitotracker Green FM染料一起孵育,之后进行共聚焦扫描激光显微术,然后使用成像软件定量荧光水平,所述成像软件例如ImageJ(参见例如Agnello等人,A method for measuring mitochondrial mass and activity. Cytotechnology Vol56(3):145-149)。可以将细胞的线粒体质量或多个细胞(例如在取自患有癌症的受试者的样品中)的平均线粒体质量与对照细胞或多个细胞(在取自例如对照受试者的样品中)的线粒体质量进行比较。
如本文使用的术语“对照”是指,根据上下文,用于与癌症受试者、来自癌症受试者的样品(例如测试样品)细胞比较的合适的比较受试者、样品、细胞,例如非癌性受试者、来自这样的受试者的血液样品、细胞;或用于与受治疗受试者、细胞比较的未受治疗的受试者、细胞。例如,用于比较线粒体质量的对照包括例如非癌性细胞,例如正常CD34+造血细胞,例如在取自无癌症的对照受试者的血液样品中;和/或已知具有低和/或约正常线粒体质量的癌细胞。对照还可以指代表对照受试者、细胞和/或受试者群体的值,例如代表正常线粒体质量的值。
如本文使用的术语“样品”是指任何生物学流体,包括来自受试者的细胞、细胞或组织样品,包括来自测试受试者的样品,即测试样品,例如来自正在测试其线粒体质量的受试者,所述受试者例如患有癌症的受试者,其中测试样品包括癌细胞;和来自对照受试者的对照样品,例如未患有癌症的正在测试其线粒体质量的受试者。例如,样品可以包括血液样品,例如外周血样品、分级血液样品、骨髓样品、活组织检查样品、冷冻组织样品、新鲜组织样本、细胞样品、和/或石蜡包埋样品。例如,当癌症为AML时,样品包括单核细胞。
如本文使用的术语“抑制细胞中的哺乳动物线粒体核糖体”表示与未治疗细胞相比减少,从而干扰mRNA的线粒体多肽翻译,例如反映为经过一定时间段产生的翻译产物的稳态水平或量。
在理解本发明的范围时,如本文使用的术语“包括”及其衍生物旨在是开放式的术语,其表示存在所指出的特征、元素、组分、组、整数、和/或步骤,但是不排除其他未指出的特征、元素、组分、组、整数、和/或步骤的存在。这种情况还适用于具有类似含义的词语,例如术语“包括”、“具有”及它们的衍生物。
如本文使用的术语“由……组成”及其衍生物旨在是封闭式的术语,其表示存在所指出的特征、元素、组分、组、整数、和/或步骤,并且还排除其他未指出的特征、元素、组分、组、整数、和/或步骤的存在。
此外,如本文使用的程度术语,例如“基本上”“约”和“大致”表示所修饰术语的偏移适当量,使得最终结果未显著改变。这些程度术语应该理解为包括所修饰术语的偏移至少±5%,如果此偏移不会影响其所修饰词语的含义的话。
更具体地,术语“约”表示进行指代的数字的加或减0.1至50%、5-50%、或10-40%、10-20%、10%-15%,优选5-10%、最优选约5%。
如本说明书和所附权利要求书所用,单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代,除非上下文另外明确指出。因而,例如,含有“化合物”的组合物包括两种或更多种化合物的组合。还应该注意,术语“或”通常以其含义使用,包括“和/或”,除非上下文另外明确指出。
如本领域技术人员所理解的,在特定部分描述的定义和实施方式旨在应用于本文所述的它们合适的其它实施方式。
以端点值描述的数值范围包括该范围内的全部数值和部分(例如1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.90、4、和5)。还应理解,认为其全部数值和部分被术语“约”修饰。
此外,如本领域技术人员所理解的,所述的术语和实施方式旨在应用于本文所述的它们合适的其它实施方式。例如,在上述段落中,更详细地定义了本发明的不同方面。所定义的每个方面都可以与任何其它方面组合,除非相反地明确指出。特别是,优选或有利的任何特征都可以与指出为优选或有利的任何其它特征组合。
II. 方法和组合物
[0058]因此,本发明的一个方面括治疗癌症的方法,所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的甘氨酰环素,例如替加环素。在另一方面,本发明包括甘氨酰环素(例如替加环素)用于治疗癌症的用途。另一方面包括甘氨酰环素(例如替加环素)用于生产药物的用途,所述药物用于治疗癌症。在另一方面,本发明包括甘氨酰环素(例如替加环素),其用于治疗癌症。
本文还证明,替加环素诱导与AML样品中的线粒体质量提高相关的细胞毒性。例如图5表明,与正常细胞相比,AML细胞具有增加的线粒体质量,并且与具有降低的线粒体质量的细胞相比,具有增加的线粒体质量的AML细胞对替加环素更敏感。
图5A还表明,相对于人globin DNA,AML样品具有增加的ND1线粒体DNA拷贝数。在图5A中,测定了来自原代AML和正常的经G-CSF动员供体的外周血的单核细胞中的线粒体DNA拷贝数。从细胞中提取DNA,然后进行线粒体ND1相对于人球蛋白(HGB)的实时PCR。在AML样品中,ND1/HGB比率显著提高。
因此,在一个方面,本发明包括鉴别可能受益于甘氨酰环素给药的受试者的方法,所述方法包括:a)从受试者获得包含癌细胞的测试样品;b)测定所述测试样品的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量;c)将测试样品的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量与对照的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量比较,其中当与对照相比,所述测试样品具有至少2倍增加的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量时,所述受试者被鉴别为可能受益于甘氨酰环素给药。在另一方面,本发明包括治疗癌症的方法,所述方法包括:a)从受试者获得包含癌细胞的测试样品;b)测定所述测试样品的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量;c)将测试样品的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量与对照的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量比较;以及d)当与对照的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量相比,所述测试样品的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量增加至少2倍时,给所述受试者施用甘氨酰环素。
在一个实施方式中,施用的甘氨酰环素为替加环素。
在一个实施方式中,通过定量线粒体基因例如ND1的DNA水平和非线粒体基因(即核基因)例如人球蛋白(HGB)的DNA水平,测定测试样品的线粒体DNA拷贝数,所述非线粒体基因用作对照,然后将测试样品中线粒体基因与非线粒体基因的DNA水平的比率与对照进行比较。在一个实施方式中,所述方法包括使用PCR,例如实时PCR。本领域技术人员将知道,由线粒体基因组表达的任何基因的DNA水平。并且,所述非线粒体基因可以为任何合适的核基因,例如但不限于β-globin、8S和GAPDH。
另一方面包括治疗癌症的方法,与对照相比,所述癌症具有至少2倍增加的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量,所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的甘氨酰环素,例如替加环素。
另一方面包括甘氨酰环素(例如替加环素)用于治疗癌症的用途,与对照相比,所述癌症具有至少2倍增加的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量。另一方面包括甘氨酰环素(例如替加环素)用于生产治疗癌症的药物的用途,与对照相比,所述癌症具有至少2倍增加的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量。另一方面包括甘氨酰环素(例如替加环素),其用于治疗癌症,与对照相比,所述癌症具有至少2倍增加的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量。例如,通过取活组织检查样品评估癌症或细胞线粒体质量,所述活组织检查样品例如来自受试者的测试样品,然后使用本文所述的方法测定测试样品癌细胞的线粒体质量。
在一个实施方式中,与对照相比,所述癌症和/或癌细胞具有线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量的至少3倍增加、至少4倍增加和/或至少5倍增加。
在另一方面,本发明包括在癌细胞中诱导细胞毒性的方法,所述方法包括使癌细胞接触甘氨酰环素,例如替加环素。所述接触例如为在合适的持续时间和合适的条件下在细胞中诱导细胞毒性。在另一方面,本发明提供甘氨酰环素(例如替加环素)用于在癌细胞中诱导细胞毒性的用途。本发明的另一个方面包括甘氨酰环素(例如替加环素)用于生产在癌细胞中诱导细胞毒性的药物的用途。另一方面提供甘氨酰环素,其用于在癌细胞中诱导细胞毒性。在一个实施方式中,所述癌细胞为在体外的。在一个实施方式中,所述癌细胞在体内。在一个实施方式中,所述癌细胞位于人受试者中。因此,在一个实施方式中,本发明包括治疗癌症的方法,其中所述癌细胞在受试者中,并且给受试者施用有效量的甘氨酰环素,例如替加环素。在一个实施方式中,所述癌细胞为血液癌细胞。在另一个实施方式中,所述癌细胞为实体癌细胞。在另一个实施方式中,所述癌细胞为癌症干细胞。
还表明替加环素以临床可实现的浓度抑制哺乳动物线粒体核糖体。因此,在一个方面,本发明包括抑制细胞中的哺乳动物线粒体核糖体的方法,所述方法包括使细胞接触甘氨酰环素,例如替加环素,例如接触合适的时间并在合适的条件下,例如在本文所述的条件下。在一个实施方式中,所述方法为在不存在造成氧自由基产生提高的情况下,用于抑制细胞中的哺乳动物线粒体核糖体。
本发明的另一个方面包括甘氨酰环素(例如替加环素)用于抑制细胞中的哺乳动物线粒体核糖体的用途。在另一方面,本发明包括甘氨酰环素(例如替加环素)用于生产药物的用途,所述药物用于抑制细胞中的哺乳动物线粒体核糖体。在一个实施方式中,通过测定线粒体翻译的多肽的水平,评估哺乳动物线粒体核糖体的抑制。在一个实施方式中,所述线粒体翻译的多肽为Cox-1。在另一个实施方式中,所述线粒体翻译的多肽为Cox-2。本领域技术人员将认识到,可以测定由线粒体核糖体翻译的任何蛋白,优选排他地由线粒体核糖体翻译的任何蛋白,来评估线粒体核糖体的抑制。不希望受限于任何特定理论, 预测替加环素通过抑制线粒体核糖体蛋白合成,由此阻断氧化磷酸化和细胞代谢和/或导致线粒体破坏而诱导细胞死亡。
在一个实施方式中,所述甘氨酰环素包括替加环素。在另一个实施方式中,所述甘氨酰环素为替加环素。
可以治疗的癌症和癌细胞包括、但不限于,血液癌症,包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤;和实体癌,包括例如脑肿瘤(成胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、少树突胶质细胞瘤、室管膜瘤)、肺肿瘤、肝肿瘤、胸腺肿瘤、骨肿瘤、肾上腺肿瘤、脾肿瘤、肾肿瘤、淋巴结肿瘤、小肠肿瘤、胰腺肿瘤、结肠肿瘤、胃肿瘤、胸肿瘤、子宫内膜肿瘤、前列腺肿瘤、睾丸肿瘤、卵巢肿瘤、皮肤肿瘤、头颈肿瘤和食道肿瘤。
在一个实施方式中,所述癌症为血液癌症。在一个实施方式中,所述血液癌症为白血病。在另一个实施方式中,所述血液癌症为骨髓瘤。在一个实施方式中,血液癌症为淋巴瘤。
在一个实施方式中,所述白血病选自急性髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)和慢性髓性白血病(CML)。在一个实施方式中,所述白血病为AML。在一个实施方式中,所述白血病为ALL。在一个实施方式中,所述白血病为CLL。在另一个实施方式中,所述白血病为CML。在一个实施方式中,所述癌细胞为白血病细胞,例如、但不限于,AML细胞、ALL细胞、CLL细胞或CML细胞。
在另一个实施方式中,所述血液癌症为骨髓瘤。在另一个实施方式中,所述血液癌细胞为骨髓瘤细胞。
在另一个实施方式中,所述血液癌症为淋巴瘤。在一个实施方式中,所述血液癌细胞为淋巴瘤细胞。
在一个实施方式中,所述癌症为实体瘤癌症。在一个实施方式中,所述实体瘤癌症选自卵巢癌、前列腺癌和肺癌。在一个实施方式中,所述癌细胞为卵巢癌细胞、前列腺癌细胞或肺癌细胞。
在一个实施方式中,施用的或与细胞接触的甘氨酰环素(例如替加环素)被包含在本文所述的组合物、剂量或剂型中。
在一个实施方式中,所述组合物包含甘氨酰环素(例如替加环素)和任选的合适的载体或介质。在一个实施方式中,所述组合物包含替加环素和任选的合适的载体或介质。在一个实施方式中,所述组合物包含有效量的甘氨酰环素(例如替加环素)和任选的合适的载体或介质。
在一个实施方式中,所述组合物为药物组合物。
所述化合物合适地配制成药物组合物,以适合体内给药的生物相容形式施用给人受试者。
可以通过本身已知的用于制备可以施用给受试者的药学上可接受的组合物的方法制备本文所述的组合物,使得将有效数量的活性物质组合于和药学上可接受的介质的混合物中。
合适的介质例如描述于Remington's Pharmaceutical Sciences(2003 – 第20版)。在此基础上,组合物包括(尽管非排他地)与一种或超过一种药学上可接受的介质或稀释剂相关的物质的溶液,并且包含于具有合适的pH和与生理流体等渗的缓冲溶液中。
药物组合物包括、但不限于,冻干粉末或者水性或非水性无菌可注射溶液或悬浮液,其任选地还含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得所述组合物与预期受体的组织或血液基本上相容的溶质。任选地存在于此类组合物中的其它组分包括,例如,水、表面活性剂(例如TweenTM)、醇、多元醇、甘油和植物油。可以由无菌粉末、颗粒、片剂或者浓缩溶液或悬浮液制备即时注射溶液。所述组合物可以提供为,例如、但不限于,在给受试者施用前用无菌水或盐水重构的冻干粉末。
合适的药学上可接受的载体包括基本上化学惰性的和无毒组合物,其不干扰该药物组合物的生物学活性的有效性。合适的药学载体包括、但不限于,水,盐水溶液,甘油溶液、乙醇、N-(1(2,3-二油基氧基)丙基)N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、二油酰基-磷脂酰基-乙醇胺(DOPE)、和脂质体。此类组合物应含有治疗有效量的化合物以及合适量的载体,从而提供用于直接给受试者施用的形式。
在一个实施方式中,例如通过胃肠外、静脉内、皮下、肌肉内、颅骨内、眶内、眼内、心室内、囊内、脊柱内、脑池内、腹膜内、鼻内、喷雾或口服给药,施用本文所述的化合物和组合物。
在一个实施方式中,通过静脉内输注施用所述化合物或组合物。在一个实施方式中,例如在癌症为实体瘤的情况下,通过直接肿瘤内注射施用所述化合物或组合物。在一个实施方式中,通过注射到肿瘤血管系统中使用所述化合物或组合物。
在给药途径为口服的情况下,所述剂型可以为,例如,与赋形剂结合并用于肠溶片剂、囊片、明胶胶囊、胶囊、可摄取片剂、口含片剂、锭剂、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、薄片剂等的形式中。所述口服剂型可以为固体或液体。
在一个实施方式中,本发明描述了药物组合物,其中所述剂型为固体剂型。固体剂型是指单独包被的片剂、胶囊、颗粒或其它适用于口服给药的非液体剂型。应该理解,固体剂型包括、但不限于,经修饰的释放制剂,例如即刻释放制剂和定时释放制剂。经修饰的释放制剂的例子包括,例如,采用的缓释(SR)、延长释放(ER、XR、或XL)、延时释放或定时释放、受控释放(CR)、或连续释放(CR或Contin),例如在包被片剂、渗透输送装置、包被胶囊、微包封微球、聚集颗粒(例如作为分子筛型颗粒)中,或者在细微中空可透过纤维束或碎小中空可透过纤维中或者聚集或保持在纤维袋中。可以配制定时释放组合物,例如脂质体或其中的活性化合物被差别降解的涂层保护(例如通过微包封、多个涂层等)的那些,还可行的是,冷冻干燥本文所述的化合物,然后使用获得的冻干物,例如以制备用于注射的产物。
在另一个实施方式中,本发明描述了药物组合物,其中所述剂型液体剂型。本领域技术人员将了解如何制备合适的剂型。用于选择和制备合适的剂型的常规程序和成分描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(2003 – 第20版)和出版于1999年的美国药典:The National Formulary (USP 24 NF19)。
在另一个实施方式中,本发明描述了药物组合物,其中所述剂型为可注射剂型。应理解可注射剂型是指适用于但不限于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内给药的液体剂型。可以在水中与表面活性剂适当地混合来制备本文描述的化合物溶液,所述表面活性剂例如羟丙基纤维素。或例如,可以在氯化钠溶液(例如0.9%氯化钠溶液)或葡萄糖溶液(例如5%葡萄糖溶液)中制备。
还可以在甘油、液体聚乙二醇、DMSO和它们的混合物(用或不用醇)中和在油中制备分散剂。在储存和使用的常规条件下,这些制剂含有防腐剂,以防止微生物生长。本领域技术人员将了解如何制备合适的剂型。用于选择和制备合适的剂型的常规程序和成分描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(2003 – 第20版)和出版于1999年的美国药典:The NationalFormulary (USP 24 NF19)。
适用于可注射用途的药物形式包括无菌水性溶液或分散剂,和用于即时制备无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。在所有情况下,所述形式必须是无菌的,并且必须是程度为存在容易的可注射性的流体。
在一个实施方式中,所述剂量和/或每个单位剂型包含约50 mg至约1000 mg、约100 mg至约2000 mg、约100 mg至约1500 mg、约100mg至约1000 mg、约100 mg至约700 mg、约100 mg至约500 mg、约100 mg至约350 mg、约100 mg至约300 mg或约100 mg至约250 mg的甘氨酰环素,例如替加环素。
在另一个实施方式中,所述剂量和/或每个单位剂型包含约150 mg至约2000 mg、约150 mg至约1500 mg、约150 mg至约1000 mg、约150 mg至约700 mg、约150 mg至约500 mg、约150 mg至约350mg、约150 mg至约300 mg或约150 mg至约250 mg的甘氨酰环素,例如替加环素。
在一个实施方式中,所述剂量或剂型包括足够的甘氨酰环素,例如替加环素,以产生约0.5微克/mL至约100微克/mL、约0.5微克/mL至约80微克/mL、约0.5微克/ml至约60微克/mL、约0.5微克/mL至约40微克/mL、约0.5微克/mL至约20微克/mL、或约0.5微克/mL至约10微克/mL的峰值血清浓度(即Cmax)。
在另一个实施方式中,所述剂量或剂型包括足够的甘氨酰环素,例如替加环素,以产生约1微克/mL至约100微克/mL、约10微克/mL至约100微克/mL、约25微克/ml至约100微克/mL、约40微克/mL至约100微克/mL、约60微克/mL至约100微克/mL、或约80微克/mL至约100微克/mL的峰值血清浓度(即Cmax)。
例如,在接受腹膜内注射单剂量替加环素(50 mg/kg)的小鼠中进行了PK研究。发现Cmax为27+/4.5 pg/mL。Tmax为约30 min,半衰期为约4.5小时。因而,小鼠中的半衰期显著短于人中的半衰期(27小时)。
在一个实施方式中,所述剂型或者可以包含约20至约100 mg的甘氨酰环素/kg受试者体重、约30至约100 mg的甘氨酰环素/kg受试者体重、约40至约100 mg的甘氨酰环素/kg受试者体重、或约50至约100 mg的甘氨酰环素/kg受试者体重,所述受试者需要配制成固体口服剂型、液体口服剂型或可注射剂型的此治疗剂。在另一个实施方式中,所述剂型可以包含约20至约90 mg的甘氨酰环素/kg受试者体重、约20至约80 mg的甘氨酰环素/kg受试者体重、约20至约70 mg的甘氨酰环素/kg受试者体重、约20至约60 mg的甘氨酰环素/kg受试者体重、或约20至约50 mg的甘氨酰环素/kg受试者体重,所述受试者需要配制成固体口服剂型、液体口服剂型或可注射剂型的此治疗剂。
应当理解,全部这些剂量为示例性的,并且还预期这些数值点之间的任何剂量都具有本文所述方法的用途。
在另一方面,本发明包括鉴别化合物的方法,所述化合物例如可用于例如治疗癌症的新型甘氨酰环素,所述方法包括:使包含线粒体核糖体的真核细胞和/或细胞提取物接触测试化合物;以及评估线粒体核糖体功能与对照相比是否被降低,其中降低(例如抑制)线粒体核糖体功能的化合物为推定的化学治疗剂。在此筛选中鉴别的化合物还可用于抑制线粒体核糖体功能,例如在研究或其它操作程序中。在一个实施方式中,所述测试化合物为甘氨酰环素。在一个实施方式中,所述对照为未处理的细胞(例如与稀释剂接触的细胞)。在另一个实施方式中,所述对照为用替加环素处理的细胞。在一个实施方式中,所述化合物为至少如替加环素抑制性的。在另一个实施方式中,通过测定线粒体核糖体翻译的多肽、优选优先由线粒体核糖体翻译的多肽、更优选排他地由线粒体核糖体翻译的多肽的水平,评估线粒体核糖体。在另一个实施方式中,所述线粒体核糖体翻译的多肽为Cox-1。
在另一个实施方式中,所述线粒体核糖体翻译的多肽选自ND1、ND2、ND3、ND4、ND4L、ND5、ND6、Cyt B、Cox-2、Cox-3、ATP6、和ATP88。在另一个实施方式中,通过测定氧化磷酸化和/或细胞代谢的速率,评估线粒体核糖体功能,其中与对照相比的降低指示化合物为推定的化学治疗剂。在一个实施方式中,所述化合物在药理学可实现和临床相关的浓度下为抑制性的。本领域技术人员熟悉用于评估线粒体核糖体功能的方法,包括例如使用用于评估线粒体核糖体翻译的多肽ND1、ND2、ND3、ND4、ND4L、ND5、ND6、Cyt B、Cox-2、Cox-3、ATP6、和/或ATP88的水平的蛋白质印迹。
III. 试剂盒
本发明的另一个方面为用于治疗癌症、在癌细胞中诱导细胞毒性、或抑制细胞中的哺乳动物线粒体核糖体的试剂盒。在一个实施方式中,所述试剂盒包括甘氨酰环素(例如替加环素)和使用说明和/或包装物。在另一个实施方式中,所述试剂盒包括替加环素和使用说明和/或包装物。
下述非限制性实施例为本发明的示例:
实施例
实施例1
药物重新定位作为将新型治疗剂快速推进到临床试验中的策略
药物重新定位为将新型治疗选择推进到临床试验中的策略,并且已证明具有临床效用。将沙利度胺重新定位为用于治疗骨髓瘤和脊髓发育不良的治疗剂是此策略的最著名的例子,但是还具有多个其它成功例。例如,发现光谱抗病毒的利巴韦林通过破坏真核翻译起始因子elF4E的功能和亚细胞定位而抑制致癌基因转换9, 10。因此,近来在患有复发或难治M4/M5急性髓性白血病(AML)的患者中,在I期剂量升级研究中评价了利巴韦林。在用利巴韦林治疗的13位患者的此项研究中,有1位完全缓和,2位部分缓和。因此,利巴韦林可能有效用于治疗AML11。类似地,抗真菌的酮康唑抑制大鼠从睾丸和肾上腺产生雄激素。鉴于次发现,迅速将酮康唑推进到患有前列腺癌的患者的临床试验中,其中它在早期研究中显示出临床效用12,13。
替加环素
为了鉴别抗白血病干细胞的活性化合物,组成了具有充分表征的药代动力学和毒理学以及宽泛治疗窗的药物文库(n = 312)。然后筛选该文库,以鉴别降低TEX和M9-ENL1细胞的存活力的药剂。TEX和M9-ENL1细胞源自分别用TLS-ERG或MLL-ENL致癌基因转换的lineage阴性人脐血细胞(Lin-CB),并且如之前所示,显示出具有干细胞的特性,包括层次分化和骨髓重新构成14,15。在此筛选中,用等分试样的化合物处理TEX和M9-ENL1细胞。孵育后,通过MTS测定测量细胞生长和存活力。从此筛选中鉴别出替加环素。
替加环素为甘氨酰环素类的抗微生物剂,其具有抗一系列革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的活性,特别是对于抗药性病原体16,并且经FDA批准用于治疗复合革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染。将替加环素作为米诺环素的类似物进行合成,其中在四环素主链上加入了叔-丁基-甘氨酰基酰胺基侧链17。此方案用于降低由外排泵介导的药物抗性作用,并改善其对核糖体的亲和性。与其设计一致,已证明相比,替加环素抑制细菌蛋白合成分别是米诺环素和四环素3和20倍18。在机制上,替加环素可逆地结合细菌核糖体的30S亚基,从而阻断进入A位点的氨基酰基-tRNA形式,由此抑制肽链的延伸和蛋白合成。
常规地,每12小时以50 mg施用替加环素,而无显著毒性,但是已安全使用更高的剂量。例如,300 mg的静脉内剂量是良好耐受的且安全,有轻微的恶心,产生2.82 pg/mL(5 μΜ)的Cmax20,这是在抗白血病作用所需范围内的浓度。已在动物中进行了毒理学研究。接受30mg/kg/天 x 2周的大鼠出现贫血、血小板减少和白细胞减少以及骨髓细胞减少21。基于体表面积和体重的放大,30 mg/kg 的剂量转化成人中的150 mg的药物,并且是在药物的抗微生物剂量的3倍以内。然而,更高浓度的替加环素不用于治疗感染,潜在地解释了之前为报道该药物的抗病毒活性的原因。此外,动物研究已表明,药物在例如骨和骨髓的组织中累积,与血浆的比率高达19:1。
线粒体蛋白合成
本文描述的机制研究表明,替加环素抑制线粒体蛋白合成。真核细胞具有两个分开的基因组:在染色体中聚集的核DNA和位于线粒体内的环状线粒体DNA。线粒体DNA由长度为16.6 kbp的双链环状基因组组成,并缺乏内含子22。其编码2个rRNA、22个t-RNA和线粒体呼吸链中90个蛋白的13个。呼吸链的剩余蛋白为核编码的,运输到线粒体中,然后组装到电子运输链的功能复合物中。
线粒体核糖体在其结构和化学性质上不同于细菌和真核胞浆核糖体23。与细菌核糖体相比,线粒体核糖体具有大致一半多的rRNA和超过两倍的蛋白量。由核基因编码线粒体核糖体蛋白,然后在胞溶胶中翻译。翻译后,这些蛋白被输入到线粒体中,在这里,它们结合2个rRNA分子已形成线粒体的功能核糖体。这些线粒体核糖体蛋白中有许多在细菌或胞浆核糖体中不具有相似的类似物。尽管线粒体核糖体在结构上不同于细胞质和细菌核糖体,它们的功能类似。线粒体和细胞质核糖体使用相同的延伸起始机制24-26。
已报道抑制细菌蛋白合成的抗生素与人线粒体核糖体交叉反应并抑制线粒体蛋白合成27。例如,氯四环素可以导致骨髓抑制,这已经通过结合线粒体核糖体的A位点而抑制线粒体蛋白合成28。与氯四环素结合相同细菌核糖体位点的噁唑烷酮也可以导致骨髓抑制和抑制人线粒体核糖体29。
方法
试剂
化学品文库中的化合物购自Sequoia Research Products Limited(Pangbourne, United Kingdom)。膜联蛋白V和碘化丙啶(PI)购自(Invitrogen Canada, Burlington, Canada)。
细胞系
人白血病(OCI-AML2, HL60, U937)细胞系维持在RPMI 1640培养基中。骨髓瘤(LP-1、KMS11、8226、JJN3、OP-M2)细胞系维持在Iscove氏培养基中卵巢(OVCAR)、前列腺(PC3)、和肺泡(A549)细胞系维持在RPMI 1640培养基中。培养基补充有10%胎牛血清(FCS)、100 pg/mL青霉素和100单位/mL的链霉素(全部来自Hyclone, Logan, UT)。TEX细胞维持在IMDM, 15% FBS, 2 mM L-谷氨酰胺, 1%,青霉素-链霉素, 20 ng/mL SCF, 2 ng/mL IL-3中。M9-ENL1细胞维持在α-MEM, 20% FBS, 5% 人血浆, 2 mM L-谷氨酰胺, 1%,青霉素-链霉素, 100 ng/mL SCF, 10 ng/mL IL-3,5 ng/mL IL-7和5 ng/mL FLT3L中。将全部细胞在37°C下在补充了5% CO2的加湿空气环境下孵育。
原代细胞
从知情同意的患有的AML患者的新鲜外周血样品中分离原代人急性髓性白血病(AML)样品。类似地,从捐献外周血单核细胞(PBSC)用于干细胞移植的健康、知情同意的志愿者获得原代正常造血细胞。通过Ficoll密度离心从样品分离单核细胞。在37°C下在补充了20% FCS、1mM的L-谷氨酰胺和合适的抗生素的IMDM中培养原代细胞。用于此研究的人组织的收集和使用得到了University Health Network伦理审查委员会的批准。
化学品筛选
将TEX和M9-ENL-1细胞接种到96孔聚苯乙烯组织培养板(Corning)中。接种后,用5 μl等份试验的化学品文库(n = 312)以10 μΜ和1 μΜ(DMSO 0.025%)的终浓度处理细胞。孵育后72(TEX)和48(M9-ENL-1)小时,通常MTS测定测量细胞生长和存活力。通过Biomek FX实验室自动化工作站(Beckman Coulter Fullerton, CA)进行液体处理。
细胞存活力测定
通过MTS测定(Promega, Madison, Wl)根据生产商的说明评估细胞生长和存活力。用膜联蛋白V-异氰酸酯荧光素(FITC; BiovisionResearch Products, Mountain View, CA)、碘化丙啶染色和流式细胞术、根据生产商的说明和如前所述30测量细胞凋亡和细胞死亡。
为了评估族群性生长,将原代AML细胞(1.0 x 105/mL)或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)固定化的PBSC(1.0 x 105/mL)一式两份铺平板,其中用在MethoCult GF H4434培养基(StemCell Technologies, Vancouver, BC)中的浓度渐增的替加环素,所述MethoCultGF H4434培养基在IMDM中含有1%甲基纤维素、30% FCS、1%牛血清白蛋白、3 U/mL的重组人红细胞生成素、10-4 M的2-巯基乙醇、2 mM的L-谷氨酰胺、50 ng/mL的重组人干细胞因子、10 ng/mL的GM-CSF、和10 ng/mL of rh IL-3。铺板后7天(AML样品)或14天(正常PBCS),如前所述31计算菌落的数量。
在白血病小鼠模型中评估替加环素的抗白血病活性
将OCI-AML2人白血病细胞(1 x 106)皮下注射到SCID小鼠(Ontario Cancer Institute, Toronto, ON)的侧腹中。注射后7天,当肿瘤可摸出时,每天2次用替加环素(腹膜内注射50 mg/kg或100 mg/kg)或溶媒对照(n = 10 /组)处理小鼠,持续14天。使用卡钳一周三次测量肿瘤体积(肿瘤长度 x 宽度2 x 0.5236)。细胞注射后21天,处死小鼠,切出肿瘤,测量肿瘤的体积和质量。
为了在原代AML的小鼠模型中评估替加环素,从来自患有AML的患者的外周血样品中分离原代人AML细胞。融化冷冻的等份试样,计数然后重悬在PBS中。将原代细胞(2 x 106)注射到10周龄雌性NOD-SCID小鼠的右侧股骨,所述小鼠之前用来自铯-137源的208 rad辐照24小时。AML细胞注射后3周,每天用替加环素(腹膜内注射100 mg/kg)或溶媒对照(n = 10 /组)治疗小鼠,持续3周。然后处死小鼠,将细胞从股骨中冲洗出来。通过用流式细胞术计算人CD45+CD33+CD19-的百分比,评估人AML细胞向骨髓中的移植。
全部动物研究根据加拿大动物管理协会的条例并经当地伦理审查委员会批准进行动物研究。
免疫印迹
如前所述32从细胞制备全细胞裂解物。简而言之,用磷酸盐缓冲盐水pH 7.4洗涤细胞2次,然后悬于含有蛋白酶抑制剂片剂(全片;Roche, IN)的裂解缓冲液(1.5% 正十二烷基β-麦芽糖苷, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)中。通过DC蛋白测定测量蛋白浓度。将等量蛋白进行十二烷基硫酸钠(SDS)-聚乙酰胺凝胶电泳,然后转移到硝酸纤维素膜上。用抗-Cox-1(Santa Cruz Biotechnology Inc)、抗-grp78(Sigma Aldrich, St. Louis, MO)、抗-XIAP(BDBiosciences)、抗-α-微管蛋白(Sigma Aldrich, St. Louis,MO)、抗-β-肌动蛋白(Cell signaling Technology)和来自GEHealth(IgG过氧化物酶连接的种特异的全蛋白)的二抗,探测该膜。通过增强化学发光方法(Pierce, Rockford, IL)进行检测。
线粒体膜电势的检测
为了测量线粒体膜电势,类似于如上所述用替加环素处理细胞,然后用PBS洗涤2次,在37°C下用5 μΜ的5,5',6,6'-四氯-1,1',3,3'-四乙基苯并咪唑羰花青碘化物(JC-1 , Sigma-Aldrich)孵育20分钟。然后用1 mL PBS洗涤样品2次,重悬于500 pL PBS,之后在BDFACSCalibur上读取。在488 nm下激发样品,在526 nm(绿色)和595 nm(红色)下收集发射。使用FlowJo软件(TreeStar Inc)进行分析。为了获得线粒体膜电势(红色/绿色),将来自红色通道的发射除以来自绿色通道的发射。
逆转录酶实时PCR
使用随机引物和Superscript II逆转录酶(Invitrogen),根据生产商的操作程序,由1 μg经DNA酶处理的全细胞RNA合成单链cDNA。用5 ng的RNA等量cDNA、SYBR Green PCR母液混合物(Applied Biosystems)、和400 nmol/L的基因特异性引物,一式三份进行实时PCR测定。在ABI 7900序列检测系统(Applied Biosystems)上处理反应物并分析。对于人Cox-1和18S,使用人cDNA的正向/反向PCR引物对。使用CT方法如所述32地测定相对mRNA表达。
结果
化学品筛选鉴定替加环素具有潜在的抗白血病活性
鉴于经FDA批准的药物之前的毒理学和药代动力学检测,之前未识别其抗白血病和白血病干细胞的药物可以快速地重新定位用于此新的适应症。为了鉴别此类化合物,组成了具有宽泛治疗窗和充分了解的药代动力学的化学品文库(n = 312)。用此文库的等分试样,以10 μΜ和1 μΜ的浓度,处理TEX和M9-ENL1白血病细胞。孵育后(TEX72小时,M9-ENL1 48小时),通过MTS测定测量细胞生长和存活力。孵育时间的差别源于两种细胞系之间生长速率的差别。由此筛选,由于TEX和M9-ENL1细胞在10 μΜ下的细胞生长,鉴定出替加环素。此筛选中,10 pM药物浓度下的结果示于图1A、B。
替加环素在体外具有优先的抗白血病活性。
为了评估替加环素在恶性细胞系的生长和存活力方面的作用,用浓度渐增的替加环素处理一系列白血病、骨髓瘤和实体瘤细胞。孵育后72小时,通过MTS测定评估细胞生长和存活力。替加环素降低了所测试白血病细胞系的存活力,其中IC50为5至8 μM(图1C)。鼠科白血病细胞系源自具有白血病前期和白血病表型的各种诱导物的小鼠骨髓。3ND13pac pSF91细胞代表白血病前期模型,其可以被诱导为具有继发性情况的AML(Meis1 , MN1)。用致癌基因脑膜瘤1(MN1)(34; PMID:17494859)转化9MN1细胞,所述9MN1细胞能够在小鼠模型中进行进行性AML诱导。将ND13pan MN1细胞工程化为表达MN1和ND13致癌基因。9MN1和ND13pan MN1细胞均保持高频率的白血病干细胞。HoxA9neo Meis1细胞共表达HOXA9和Meis1致癌基因,并且能够在小鼠模型中进行可移植AML诱导。相比之下,替加环素对骨髓瘤和实体瘤细胞系的细胞毒性较低,IC50超过10 μΜ(图D、E)。替加环素显示出TEX细胞的细胞凋亡的时间依赖性增加,所述细胞凋亡通过流式细胞术测定为膜联蛋白V标记的细胞百分比(图1F)。值得注意,尽管替加环素为米诺环素和四环素的结构类似物,但是TEX细胞对浓度高达25 μΜ的米诺环素或四环素不敏感(图1G)。
优先于正常造血细胞,替加环素诱导原代AML细胞的细胞死亡
鉴于替加环素对白血病细胞系的细胞毒性,比较和评估了替加环素在原代急性髓性白血病(AML)患者样品和正常造血细胞中诱导细胞死亡的能力。用浓度渐增的替加环素处理原代AML患者样品和原代正常造血细胞48小时。孵育后,通过膜联蛋白V染色测量细胞存活力。
[00126] 一组白血病患者显示出对替加环素(LD50 5 μΜ, n =13 图2A)敏感,而更少一组患者更抗体外替加环素处理(LD50 >9 μΜ, n = 7, 图2B)。所述敏感AML患者样品的两个难以用所有现有标准AML化学治疗方案进行治疗。从已经G-CSF动员以进行同种异基因骨髓移植的知情同意的供体的外周血提取原代正常造血细胞(PBSC)。这些正常造血细胞相比敏感的原代AML样品更抗替加环素(LD50 > 10 μΜ, n = 5, 图2C)。当分析这些正常造血细胞的CD34+祖细胞级份的替加环素敏感性时,观察到与PBSC相比类似的活性。在甲基纤维素集落形成测定中评估了替加环素抑制原代AML和正常造血细胞的族群性生长的能力。替加环素(5 μΜ)减少了原代AML患者样品(n = 7)的族群性生长的93 ± 4%(图2D)。相比之下,5 μΜ替加环素减少了正常造血细胞的族群性生长的34 ± 5%(n = 5)(图2D)。因而,优先于正常细胞,替加环素以药理学可接受的浓度诱导了细胞死亡并抑制了细胞系和原代患者样品的族群性生长。
替加环素在白血病小鼠模型中显示出活性
鉴于替加环素作为潜在的抗白血病药剂的作用,在白血病小鼠模型中评估了替加环素。为了评估替加环素在体内的抗肿瘤效用,将人OCI-AML2白血病细胞注射到SCID小鼠的侧腹中。注射后7天,当肿瘤可摸出时,每天2次用替加环素(腹膜内注射50 mg/kg或100 mg/kg)或溶媒对照(n = 10 /组)处理小鼠,持续14天。随时间推移,测量肿瘤体积和质量(图3A、B)。与溶媒对照相比,替加环素显著(p < 0.001)降低肿瘤质量和体积高达70%。没有观察到替加环素的毒性的迹象。特别是,在小鼠的身体或行为方面无改变。实验结束时,尸检时没有器官的明显变化。为了确定体内替加环素处理是否抑制肿瘤细胞中的线粒体翻译,检查了从经替加环素处理的小鼠(50 mg/kg施用5天)和经溶媒处理的小鼠(盐水施用5天)的肿瘤分离的细胞色素C氧化酶蛋白亚基的相对表达。相对于核翻译和编码的Cox-4,来自经替加环素处理的小鼠的肿瘤显示出线粒体翻译的亚基Cox-1和Cox-2的优先表达降低。因此,在OCI-AML2异种移植模型中的肿瘤质量和体积的降低与线粒体翻译抑制相关(图3C)。
还评估了替加环素对原代AML干细胞的作用,所述作用由它们开始白血病体内移植的能力定义。将来自患有AML的3位患者(3个独立实验)的原代细胞股骨内注射到经亚致死辐照的雌性NOD-SCID小鼠的右侧股骨中。注射后3周,每天用替加环素(腹膜内注射100 mg/kg)或溶媒对照(n = 10 /组)治疗小鼠,持续3周。注射后6周,处死小鼠,将细胞从右侧股骨中冲洗出来。通过用流式细胞术计算人CD45+CD33+CD19-的百分比,评估人AML细胞在骨髓中的移植。与用溶媒对照处理的小鼠相比,替加环素显著降低了人AML原代细胞的移植,而无显著器官毒性或体重损失(图3D)。
因而,在白血病小鼠模型中,替加环素以药理学可实现的浓度延迟白血病肿瘤的生长,并降低原代AML细胞的移植。
替加环素抑制白血病细胞中的线粒体蛋白合成
替加环素与30S细菌核糖体结合,由此抑制延伸,并降低蛋白合成。因此,评价了替加环素对翻译依赖于胞溶胶和线粒体核糖体的蛋白的表达的作用。用浓度渐增的替加环素处理来自TEX、OCI-AML2和2位原代AML患者的细胞,然后随时间推移,通过免疫印迹测量线粒体翻译的蛋白Cox-1、Cox-2和Cox-4的水平。Cox-1和Cox-2为细胞色素C氧化酶的3个大亚基(I、II和III)中的2个,所述细胞色素C氧化酶为线粒体中的电子运输链的末端酶。亚基I、II和III由线粒体基因组编码,并且排他地由线粒体核糖体翻译33。相比于Cox-1和Cox-2,细胞色素C氧化酶的Cox-4亚基由核基因组编码,并且由核基因组翻译。s from two 浓度渐增地处理TEX、OCI-AML2和来自2位AML患者的细胞,然后通过蛋白质印记检查Cox亚基蛋白的表达。相比核翻译的亚基IV,替加环素处理与线粒体翻译的亚基I和II的优先降低相关(图4A)。并且,替加环素没有改变核编码的蛋白XIAP或grp78的表达,所述蛋白XIAP或grp78由胞浆核糖体翻译(图4A)。相比核编码的基因Cox-4,用替加环素处理的TEX和原代AML细胞具有线粒体编码的基因Cox-1、Cox-2的mRNA表达的优先增加(图4B),如通过定量RT-PCR所测定的。这与之前的下述研究一致:所述研究已表明,线粒体蛋白合成抑制导致线粒体编码的mRNA增加和线粒体酶亚基的核编码的mRNA的稳定、无改变。
检查了替加环素处理对呼吸链复合物相对于线粒体非呼吸链酶柠檬酸合酶的酶活性的作用。用替加环素处理TEX白血病细胞72小时,然后分析呼吸链酶相对于柠檬酸合酶的活性。相对于柠檬酸合酶,相同的替加环素浓度(2.5 μΜ和5 μΜ)降低了复合物I和IV的酶活性,而复合物II活性所受影响较小(图4C)。用氯四环素可见类似结果,所受氯四环素为线粒体蛋白合成的已知抑制剂。
在氧化磷酸化期间,氧还原和ATP合成之间的中间过程为电化学质子梯度,其主要由线粒体膜电势组成。ATP合成(复合物V)使用该质子梯度作为产生ATP的电动力。检查了替加环素处理对线粒体膜电势的作用,其通过碳花青染料JC-1测定。在细胞死亡发作之前时进行替加环素处理(5 μΜ)之后,TEX细胞和3个不同原代AML样品降低了线粒体膜电势(图4D)。线粒体膜电势的损失未见于来自2位不同的经G-CSF动员正常供体的正常造血细胞。如实施例2所述,AML样品还具有增加的线粒体DNA拷贝数和增加的线粒体质量(图5)。这很可能与原代白血病母细胞相比于正常造血细胞对于替加环素优先敏感性相关。
电子运输链的线粒体酶活性的副产物为产生活性氧物质(ROS)。之前已表明线粒体复合物的抑制剂造成ROS产生的快速增加。因此,通过使用二氯荧光素染料(DCF-DA)分析过氧化氢离子(H2O2),和使用二氢乙锭(DHE)分析超氧阴离子,检查了替加环素在白血病细胞中的ROS产生上的作用。在长达24小时的时间点用替加环素处理后,未观察到TEX细胞中ROS产生的增加(图4D)。当与多种线粒体复合物酶抑制剂的活性进行比较时,这种用替加环素处理的ROS产生未改变是独特的,其中所述多种线粒体复合物酶抑制剂例如叠氮钠、鱼藤酮、寡霉素或抗霉素,在后者情况下,观察到ROS水平的快速增加。白血病细胞中的替加环素处理经由不同于常规见于线粒体ETC抑制剂或解偶联试剂的那些的机制而导致线粒体膜电势消散(图4D)。
实施例2
评估了急性髓性白血病细胞的线粒体特征。
测定了来自原代AML和正常的经G- CSF动员供体的外周血的单核细胞中的线粒体DNA拷贝数。从细胞提取DNA,然后进行线粒体ND1相对于人球蛋白(HGB)的实时PCR。相对于来自1位正常的经G-CSF动员供体的细胞,示出了ND1/HGB比率(图5A)。
还评估了线粒体质量。评估了AML群体母细胞和CD45+/CD34+细胞中的线粒体质量,然后与来自正常的经G-CSF动员个体的CD45+/CD34+细胞比较。通过将细胞与Mitotracker Green FM染料一起孵育,然后进行流式细胞术测量线粒体质量。
简而言之,用5和10uM的替加环素处理AML患者样品48小时。处理后,通过膜联蛋白V染色测量细胞存活力。平行地,将未用替加环素处理的相同AML细胞用Mitotracker Green FM染色,以测量线粒体质量。将线粒体质量针对正常CD34+造血细胞的样品进行归一化。
示出相对于1个正常的经G-CSF动员的供体(图5B)的中位荧光强度。
使用之前所述的Mitotracker Green FM方法,测量来自11位AML患者的母细胞中的线粒体质量。然后将细胞与浓度渐增的替加环素一起孵育48小时。通过膜联蛋白-V/PI染色、然后通过流式细胞术评价存活力。示出了基线线粒体质量与对剂量为5 μΜ和10 μΜ的替加环素的敏感性之间的相关性(图5C)。
尽管已参照目前认为是优选实施例描述了本发明,但是应当理解,本发明不限于所公开的实施例。相反,本发明意在覆盖包括在所附权利要求的精神和范围内的各种修改形式和等同形式。
所有的公开文献、专利和专利申请都通过引用并入本文,其程度如同具体和单独地指出每个单独的公开文献、专利和专利申请都以其全文并入。
本说明书中所指的用于参考的全部引用文献
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Claims (25)
1.一种在癌细胞中诱导细胞毒性的方法,所述方法包括使所述癌细胞接触甘氨酰环素。
2.根据权利要求1所述的方法,其用于治疗癌症,其中所述癌细胞在受试者中,并且给所述受试者施用有效量的甘氨酰环素。
3.甘氨酰环素用于治疗癌症的用途。
4.一种甘氨酰环素化合物,其用于治疗癌症。
5.一种根据权利要求2所述的治疗癌症的方法,所述方法包括:a)从受试者获得测试样品;b)测定所述测试样品的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量;c)将所述测试样品的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量与对照的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量比较,以及d)当与所述对照的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量相比,所述测试样品的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量增加至少2倍时,给所述受试者施用甘氨酰环素。
6.根据权利要求3所述的甘氨酰环素用于治疗癌症的用途,与对照相比,所述癌症的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量增加至少2倍。
7.根据权利要求1或2所述的方法、根据权利要求3所述的用途或根据权利要求4所述的化合物,其中所述甘氨酰环素为替加环素。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法、用途或化合物,其中所述癌细胞在体内。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法、用途或化合物,其中所述癌症为血液癌症,或者所述癌细胞为血液癌细胞。
10.根据权利要求9所述的方法、用途或化合物,其中所述血液癌症为白血病、淋巴瘤或骨髓瘤,或者所述癌细胞为白血病细胞、淋巴瘤细胞或骨髓瘤细胞。
11.根据权利要求10所述的方法、用途或化合物,其中所述白血病为AML、ALL、CLL或CML,或者所述白血病细胞为AML细胞、ALL细胞、CLL细胞或CML细胞。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法、用途或化合物,其中所述癌症为实体瘤癌症,或者所述癌细胞为实体瘤癌细胞。
13.根据权利要求12所述的方法、用途或化合物,其中所述实体瘤癌症为肺癌、卵巢癌或前列腺癌,或者所述癌细胞为肺癌细胞、卵巢癌细胞或前列腺癌细胞。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法、用途或化合物,其中所述施用的甘氨酰环素被包含在组合物、剂量或剂型中,所述甘氨酰环素例如替加环素。
15.根据权利要求14所述的方法、用途或化合物,其中所述组合物包含有效量的甘氨酰环素和任选的合适的载体或介质。
16.根据权利要求15所述的方法、用途或化合物,其中所述组合物为药物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法、用途或化合物,其中所述药物组合物的剂型选自固体剂型和液体剂型。
18.根据权利要求17所述的方法、用途或化合物,其中所述组合物通过胃肠外、静脉内、皮下、肌肉内、颅骨内、眶内、眼内、心室内、囊内、脊柱内、脑池内、腹膜内、鼻内、喷雾或口服给药施用。
19.根据权利要求18所述的方法、用途或化合物,其中所述组合物包括可注射剂型。
20.根据权利要求17所述的方法、用途或化合物,其中所述组合物通过肿瘤内注射或肿瘤内血管系统注射施用。
21.根据权利要求17所述的方法、用途或化合物,其中每个单位剂型包含约100 mg至约2000 mg、约100 mg至约1500 mg、约100 mg至约1000 mg、约100 mg至约700 mg、约100 mg至约500 mg、约100mg至约350 mg、约100 mg至约300 mg或约100 mg至约250 mg的甘氨酰环素,例如替加环素。
22.根据权利要求17所述的方法、用途或化合物,其中每个单位剂型包含约20至约100 mg的甘氨酰环素/kg受试者体重、约30至约100 mg的甘氨酰环素/kg受试者体重、约40至约100 mg的甘氨酰环素/kg受试者体重、或约50至约100 mg的甘氨酰环素/kg受试者体重,所述受试者需要配制成固体口服剂型、液体口服剂型或可注射剂型的此治疗剂。
23.一种鉴别可能受益于甘氨酰环素给药的受试者的方法,所述方法包括:
从受试者获得测试样品;
测定所述测试样品的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量;和
将所述测试样品的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量与对照的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量比较,
其中当与所述对照相比,所述癌细胞的线粒体DNA拷贝数和/或线粒体质量增加至少2倍时,所述受试者被鉴别为可能受益于甘氨酰环素给药。
24.一种试剂盒,其包括用于根据权利要求1至23中任一项所述的方法、用途或化合物的甘氨酰环素和说明和/或包装物。
25.根据权利要求24所述的试剂盒,其中所述甘氨酰环素为替加环素。
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