CN102816099A - 一种高纯度的卡前列素氨丁三醇及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡前列素氨丁三醇(Carboprost Tromethamine)，化学结构如式I所示，纯度至少为99.5％，其杂质II的质量百分含量低于0.5％，杂质III的质量百分含量低于0.5％。
Description
技术领域
本发明涉及化合物纯化，尤其涉及一种高纯度的卡前列素氨丁三醇及其制备方法和用途。
背景技术
卡前列素氨丁三醇为前列腺素类化合物，即2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(5Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(1E，3S)-3-羟基-3-甲基-1-辛烯]环戊基]-5-庚烯酸
卡前列素氨丁三醇的作用主要是适用于妊娠期为13周至20周的流产以及15难治性产后子宫出血，对于治疗常规处理方法无效的子宫收缩迟缓引起的产后出血现象，效果比较明显。
然而，目前还没有纯度特别高的卡前列素氨丁三醇的报道。卡前列素氨丁三醇一般会存在两种杂质，一个杂质是15位碳上的手性异构体，另外一个是5、6位的双键存在反式异构体。两个杂质均在疗效和安全性上均比卡前列素氨丁三醇差。一般的方法采用直接柱层析分离卡前列素酸然后与氨丁三醇成盐。但是，由于卡前列素酸极性大，异构体分离比较困难。例如：Ernest W.等人在J.Am.Chem.Soc.，1974，96(18)P5865-5876，报道使用普通硅胶层析卡前列甲酯，收率和纯度都很不令人满意。中国专利CN1136938C报导了卡前列甲酯的纯化方法，该方法使用模拟移动床色谱分离技术(SMB)，但该方法设备投入高，洗脱流量小导致产量低，而且纯度仅能达到90％。LEO W.BROWN等人(Journal of PharmaceuticalSciences Vol.69，No.12，December 1980)以及吕湘林等(药学学报1987，22(12)901-907)报导了卡前列素和卡前列甲酯的分析方法及各厂家产品的分析结果，显示无论15位的甲基异构体(结构式如II所示)还是5，6位的反式异构体(结构式如III所示)的含量都比较高，均达到1.5％以上。S.G.Hiriyanna等人报导了用手性填料来分离纯化卡前列素酸(Chromatographia 2008，68，October，501-505)，但此方法的手性填料价格非常昂贵，分离量小，很难工业化生产，并且得到的产物纯度也不理想。申请号为20100232036.0的中国专利也报到了结晶的方法制备卡前列素氨丁三醇，但是靠结晶的手段是很难除去手性及反式异构体。
FDA要求原料药尽可能不含有杂质，这样才能更安全地应用于临床。例如：FDA要求原料药杂质的含量尽可能的在0.1％以下，详细参见ICH GoodManufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients，Q7A，Current Step 4 Version(November 10，2000)。
因此本领域迫切需要获得高纯度卡前列素氨丁三醇。
发明内容
本发明旨在提供一种高纯度卡前列素氨丁三醇。
在本发明的第一方面，提供了一种高纯度的结构如式I所示的卡前列素氨丁三醇，所述卡前列素氨丁三醇的HPLC纯度至少为99.5％；
本发明提供的上述高纯度卡前列素氨丁三醇中，结构如式II所示的杂质的HPLC含量小于0.5％
较佳地，所述的高纯度卡前列素氨丁三醇中，结构如式II所示的杂质的HPLC含量小于0.2％；更佳地，所述的高纯度卡前列素氨丁三醇中结构如式II所示的杂质的HPLC含量小于0.1％；最佳地，所述的高纯度卡前列素氨丁三醇中结构如式II所示的杂质的HPLC含量小于0.05％。
本发明提供的上述述的高纯度卡前列素氨丁三醇中，结构如式III所示的杂质的HPLC含量小于0.5％
较佳地，所述的高纯度卡前列素氨丁三醇中，结构如式III所示的杂质的HPLC含量小于0.2％；更佳地，所述的高纯度卡前列素氨丁三醇中，结构如式III所示的杂质的HPLC含量小于0.1％；最佳地，所述的高纯度卡前列素氨丁三醇中，结构如式III所示的杂质的HPLC含量小于0.05％。
在本发明的第二方面，提供了一种高纯度的如结构式IV所示的卡前列素酯化物，所述卡前列素酯化物的HPLC纯度至少为96.0％；
式中R是C1至C5的烷基。
本发明提供的上述高纯度卡前列素酯化物中，结构如式V所示的杂质的HPLC含量在2.0％以下，较佳地在1.0％以下，更佳地在0.05％以下；
式中R是C1至C5的烷基。
本发明提供的上述高纯度卡前列素酯化物中，结构如式VI所示的杂质的HPLC含量在2.0％以下，较佳地在1.0％以下，更佳地在0.05％以下；
式中R是C1至C5的烷基。
如上所述的本发明提供的高纯度卡前列素酯化物，所述的酯化物选自甲酯化物、乙酯化物、或丙酯化物。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的高纯度卡前列素酯化物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)将含有卡前列素酯化物粗品的溶液上样至正相硅胶色谱柱，然后用洗脱液洗脱色谱柱得到如上所述的高纯度卡前列素酯化物。
在上述制备方法中，所述含有卡前列素酯化物粗品的溶液是指将卡前列素酯化物粗品和有机溶剂混合、溶解而得到；所述卡前列素酯化物粗品和有机溶剂的重量体积比为1∶2-1∶50；所述有机溶剂选自二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、异丙醇、或甲醇。
在上述制备方法中，所述正相硅胶色谱柱的键合相填料选自氰基键合硅胶、氨基键合硅胶、或球形硅胶；优选自氰基键合硅胶。
在上述制备方法中，所述正相硅胶色谱柱的键合相填料的粒径在5-30μm；优选在5-10μm。
在上述制备方法中，所述洗脱液由非极性溶剂和极性溶剂构成，所述非极性溶剂和极性溶剂的体积比为1000∶1-1∶1；所述非极性溶剂选自正己烷、正庚烷、二氯甲烷、环己烷、或三氯甲烷；所述极性溶剂选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、或异丙醇。
在本发明的第四方面，提供了一种如上所述的高纯度卡前列素酯化物的用途，用于制备如上所述的高纯度卡前列素氨丁三醇。
在本发明的第五方面，提供了一种如上所述的本发明提供的高纯度卡前列素氨丁三醇的制备方法，所述的方法包括步骤：
(a)将如上所述的本发明提供的高纯度卡前列素酯化物水解酯基成羧酸；和
(b)将羧酸与氨丁三醇混合，得到如上所述的本发明提供的高纯度卡前列素氨丁三醇。
在本发明的第六方面，提供了一种药物组合物，它含有如上所述的本发明提供的高纯度卡前列素氨丁三醇和药学上可接受的载体。
在本发明的第七方面，提供了一种如上所述的本发明提供的高纯度卡前列素氨丁三醇的用途，用于制备预防或治疗产后出血的药物；和/或用于制备用于早期或中期妊娠流产、人工流产的药物。
据此，本发明获得了高纯度卡前列素氨丁三醇。
附图说明
图1为纯化后得到的高纯度式I化合物或其盐的HPLC图谱，图谱中的数据如下：
图2为市售卡前列素氨丁三醇制剂(欣母沛)的HPLC图谱，图谱中的数据如下：
具体实施方式
在深入研究获得高纯度卡前列素氨丁三醇的过程中，意外地发现使用小粒径正相硅胶填料，特别是衍生化的小粒径正相硅胶填料可以有效去除卡前列素酯化物中的15(R)手性异构体和5，6反式异构体，从而得到高纯度的卡前列素酯化物，并且使用的硅胶和溶剂均可以回收利用；然后将高纯度的卡前列素酯化物经过水解得到高纯度卡前列素酸，高纯度卡前列素酸再与氨丁三醇成盐，得到高纯度卡前列素氨丁三醇。在此基础上，完成了本发明。
具体地，本发明提供的高纯度卡前列素酯化物的制备方法包括步骤：将含有卡前列素酯化物粗品的溶液上样至正相硅胶色谱柱，然后用洗脱液洗脱色谱柱得到高纯度卡前列素酯化物。
在上述制备方法中，所述卡前列素酯化物粗品是指HPLC纯度在96％以下的含有如结构式IV所示的卡前列素酯化物的固体或液体。可以使用本领域现有的方法得到卡前列素酯化物粗品，例如但不限于，Total synthesis of15-methylprostaglandins；J.Am.Chem.Soc.，1974，96(18)，5865-5876公开的方法制备得到卡前列素酯化物粗品。
在上述制备方法中，所述含有卡前列素酯化物粗品的溶液是指将卡前列素酯化物粗品和有机溶剂混合、溶解所得到的溶液，所述卡前列素酯化物粗品和有机溶剂的重量体积比为1∶2-1∶50，优选为1∶5-1∶20；所述有机溶剂选自二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、异丙醇、或甲醇，优选自二氯甲烷、丙酮、或异丙醇。
在上述制备方法中，所述正相硅胶色谱柱的键合相填料选自氰基键合硅胶、氨基键合硅胶、球形硅胶，优选自氰基键合硅胶。
在上述制备方法中，所述正相硅胶色谱柱的键合相填料的粒径在5-30μm，优选在5-10μm在上述制备方法中，所使用的卡前列素酯化物粗品的重量和正相硅胶色谱柱柱体积的比例为0.1g/L-100g/L，优选1g/L-10g/L。
在上述制备方法中，所述洗脱液由非极性溶剂和极性溶剂构成，所述非极性溶剂和极性溶剂的体积比为1000∶1-1∶1，优选100∶1-5∶1；所述非极性溶剂选自正己烷、正庚烷、二氯甲烷、环己烷、或三氯甲烷，优选自正己烷、或二氯甲烷；所述极性溶剂选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、或异丙醇，优选自丙酮、乙醇、或异丙醇。
在上述制备方法中，将卡前列素酯化物从正相硅胶色谱柱上“洗脱”下来，指通过使洗脱液的极性与卡前列素酯化物、和/或杂质极性相匹配，从正相硅胶色谱柱键合相上除下杂质。所述杂质包括结构式如V和VI所示的化合物。
通过上述的制备方法，可以得到高纯度的卡前列素酯化物，其HPLC纯度至少为96.0％，其中结构式如V所示的化合物的HPLC含量在2.0％以下，较优在1.0％以下，更优在0.5％以下；其中结构式如VI所示的化合物的HPLC含量在2.0％以下，较优在1.0％以下，更优在0.5％以下。所述的酯化物选自甲酯化物、乙酯化物、或丙酯化物，优选甲酯化物。
本发明还提供了一种高纯度卡前列素氨丁三醇，结构式如I所示的卡前列素氨丁三醇的HPLC纯度至少为99.5％；其中结构如式II所示的杂质的HPLC含量小于0.5％，较佳地小于0.2％，更佳地小于0.1％，最佳地小于0.05％；其中结构如式III所示的杂质的HPLC含量小于0.5％，较佳地小于0.2％，更佳地小于0.1％，最佳地小于0.05％。
本发明也提供了上述高纯度卡前列素氨丁三醇的制备方法，包括步骤：
(a)将本发明提供的高纯度卡前列素酯化物水解酯基，成高纯度卡前列素酸；和
(b)将高纯度卡前列素酸和氨丁三醇混合，形成高纯度卡前列素氨丁三醇盐。
在步骤(a)中，所述的水解，可以通过向含有高纯度卡前列素酯化物的溶液中加入含有无机碱或强有机碱的水溶液而完成。
所述的含有高纯度卡前列素酯化物的溶液中高纯度卡前列素酯化物的浓度为0.1-10％(g/100ml)，优选0.3-1.0％，可以将本发明提供的高纯度卡前列素酯化物和有机溶剂混合、溶解而获得，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、或异丙醇，优选自甲醇。
所述水解在-10-40℃进行；高纯度卡前列素酯化物和用于水解的无机碱或强有机碱的重量比为1∶2-4；所述含有无机碱或强有机碱的水溶液中无机碱或强有机碱的浓度为5-7％(g/100ml)；所述有机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂等。
较佳地，所述的步骤(a)是将本发明提供的高纯度卡前列素酯化物的酯基水解后，加酸调节pH，使其成羧酸的形式；所述的酸选自盐酸、柠檬酸、或磷酸，调节pH为2-7。
更佳地，所述的步骤(a)是将本发明提供的高纯度卡前列素酯化物的酯基水解，将水解产物浓缩后加入水，再用有机溶剂萃取，水相加酸调节pH为2-7，再用相同的有机溶剂萃取，有机相干燥、过滤、浓缩得到高纯度卡前列素酸；所述的酸选自盐酸、柠檬酸、或磷酸；所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、或二氯甲烷。
步骤(b)中所述的混合，可以使用溶剂将卡前列素酸溶解后，再混合，混合过程可以适当升温便于溶解；所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、异丙醇；可以升温至50℃以上。
如本文所用，“HPLC纯度”是指将制备得到的卡前列素酯化物或卡前列素氨丁三醇，经过HPLC检测，根据所得到的色谱图谱，进行面积归一法而得到的如式IV或式I所示化合物的峰面积在所有峰面积总和中所占有的百分数。
所述的HPLC检测卡前列素氨丁三醇的方法如下：
固定相：ODS C-18；
柱温：35℃；
流动相：乙腈∶磷酸二氢钠溶液(pH2.5)＝23∶77；
流速：1.2ml/分钟
检测器：紫外检测(200nm)；
检测限：10ng。
如本文所用，“HPLC含量”是指将制备得到的卡前列素氨丁三醇，经过上述的HPLC检测方法，根据所得到的色谱图谱，进行面积归一法而得到的其它物质(即不是式IV或式I所示化合物)的峰面积在所有峰面积总和中所占有的百分数。
从含有式IV或式I化合物和一种或多种杂质的组合物中“纯化”式IV或式I，指通过从组合物中(完全或部分的)除去至少一种杂质来提高组合物中式IV或式I的纯度。“纯化步骤”可以是得到“均一”组合物(在本文中“均一”指含目标化合物的重量相对于组合物的总重量至少约90％，优选重量至少约95％的组合物)的总纯化过程中的一部分。
本发明还提供以本发明提供的高纯度卡前列素氨丁三醇为活性成分的药物，所述的药物中含有本发明提供的高纯度卡前列素氨丁三醇和药学上可接受的载体。所述药物可以根据不同给药途径制备成各种剂型。这些剂型以下面方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、非肠道用药：如皮下、静脉、肌肉、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供了一种高纯度的卡前列素酯化物及其制备方法，特别是对其主要杂质15-手性异构体和5，6-位反式异构体的分离纯化。
2、本发明提供的方法所使用的纯化步骤具有条件温和、处理简单等特点，既对设备要求不高，又降低了生产成本。
3、通过获得高纯度卡前列素酯化物，本发明提供也获得了一种高纯度的卡前列素氨丁三醇及制备方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
文中所述的式I化合物中杂质(15位的甲基异构体(结构式如II所示)和5，6位的反式异构体(结构式如III所示))制备高压液相制备柱分离，并收集杂质，方法为：
柱：ODS C-18
流动相：乙腈∶2.44g/L磷酸二氢钠水溶液(用磷酸调节pH至2.5)＝23∶77
流速：1.2ml/min
柱温：35℃
进样浓度：15mg/L
检测波长：200nm
实施例1
式IV化合物粗品的制备
参照Total synthesis of 15-methylprostaglandins；J.Am.Chem.Soc.，1974，96(18)，5865-5876，制备得到卡前列甲酯(15S)-15-methyl-PGF2amethyl ester)9.5g，HPLC纯度为85％，其中式V杂质为9％，式VI杂质为2.2％。
m/z：405.5[M+Na]+；
实施例2
式IV化合物的纯化
将实施例1制备得到的卡前列甲酯2.0g，用二氯甲烷10ml溶解，上样至1L装有YMC-氰基衍生化硅胶(粒径10μm)中，用正己烷/乙醇＝97∶3洗脱。分段收集并用液相检测收集液纯度，将纯度大于95％的合并，减压浓缩，得到卡前列甲酯1.92g，HPLC纯度99.7％.其中式V杂质为0.14％，式VI杂质为0.16％；收率：96.0％。m/z：405.5[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.85(t，3H)，1.1-1.5(m，8H)，1.6-1.9(m，7H)，2.1-2.5(m，10H)，3.65(s，3H)，3.85-4.05(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，5.3-5.6(m，4H)；
实施例3
式IV化合物的纯化
将实施例1制备得到的卡前列甲酯1.0g，用二氯甲烷1ml溶解，上样至1L装有YMC-氨基衍生化硅胶(粒径5μm)中，用正己烷/异丙醇＝96∶4洗脱。分段收集并用液相检测收集液纯度，将纯度大于96％的合并，减压浓缩，得到卡前列甲酯0.97g，HPLC纯度99.8％.其中式V杂质为0.07％，式VI杂质为0.09％；收率：97.0％。
实施例4
式IV化合物的纯化
将实施例1制备得到的卡前列甲酯1.0g，用二氯甲烷10ml溶解，上样至1L装有YMC-球形硅胶(粒径10μm)中，用正己烷/丙酮＝94∶6洗脱。分段收集并用液相检测收集液纯度，将纯度大于95％的合并，减压浓缩，得到卡前列甲酯0.95g，HPLC纯度99.6％，其中式V杂质为0.1％，式VI杂质为0.12％，收率：95.0％。
实施例5
式IV化合物的纯化
将实施例1制备得到的卡前列甲酯1.0g，用正己烷/丙酮＝94∶6的溶液20ml溶解，上样至1L装有YMC-氰基硅胶(粒径5μm)中，用正己烷/丙酮＝94∶6洗脱。分段收集并用液相检测收集液纯度，将纯度大于95％的合并，减压浓缩，得到卡前列甲酯0.96g，HPLC纯度99.9％，其中式V杂质为0.04％，式VI杂质为0.04％，收率：96.0％。
实施例6
式IV化合物的纯化
将实施例1制备得到的卡前列甲酯1.0g，用二氯甲烷2ml溶解，上样至1L装有YMC-球形硅胶(粒径10μm)中，用二氯甲烷/丙酮＝95∶5洗脱。分段收集并用液相检测收集液纯度，将纯度大于95％的合并，减压浓缩，得到卡前列甲酯0.94g，HPLC纯度99.6％，其中式V杂质为0.06％，式VI杂质为0.08％，收率：94.0％。
实施例7
式IV化合物的纯化
将实施例1制备得到的卡前列甲酯1.0g，用二氯甲烷2ml溶解，上样至1L装有YMC-氨基硅胶(粒径10μm)中，用二氯甲烷/丙酮＝96∶4洗脱。分段收集并用液相检测收集液纯度，将纯度大于95％的合并，减压浓缩，得到卡前列甲酯0.93g，HPLC纯度99.6％，其中式V杂质为0.05％，式VI杂质为0.06％，收率：93.0％。
实施例8
式IV化合物的纯化
将实施例1制备得到的卡前列甲酯1.0g，用二氯甲烷2ml溶解，上样至1L装有YMC-氨基硅胶(粒径10μm)中，用二氯甲烷/甲醇＝98∶2洗脱。分段收集并用液相检测收集液纯度，将纯度大于95％的合并，减压浓缩，得到卡前列甲酯0.96g，HPLC纯度99.6％，其中式V杂质为0.15％，式VI杂质为0.16％，收率：96.0％。
实施例9
式I化合物的制备
将实施例2所得化合物IV 1.5g，溶解在甲醇(200ml)中，冰水浴下加入LiOH(4.5g)的水(75ml)溶液，氮气保护，10-20℃左右搅拌过夜。
将水解产物浓缩干，加入100ml水，用EA 50ml萃取后，水层用稀盐酸调pH至5，完后用EA 100ml萃取，有机层用饱和氯化钠100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产品直接投入下步成盐反应。
把上述产品加入丙酮200ml中，加热至55℃，氮气保护，加入氨丁三醇0.49g的水溶液，继续55℃搅拌10min，完后缓慢降温，搅拌一段时间后变成固体，继续于冰水浴中搅拌1h，过滤，干燥，得到1.7g固体。HPLC纯度99.82％，见附图1；其中式II杂质为0.08％，式III杂质为0.09％；1H NMR(MeOD，500MHz)δ0.85(t，3H)，1.1-1.5(m，8H)，1.6-1.9(m，7H)，2.1-2.5(m，10H)，3.71(s，6H)3.85-4.05(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，5.3-5.6(m，4H)
实施例10
式I化合物的纯制备
将实施例2所得化合物IV 1.5g，溶解在甲醇(350ml)中，冰水浴下加入KOH(4.9g)的水(75ml)溶液，氮气保护，10-20℃左右搅拌过夜。
将水解产物浓缩干，加入100ml水，用EA 50ml萃取后，水层用稀磷酸调pH至2，完后用EA 100ml萃取，有机层用饱和氯化钠100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产品直接投入下步成盐反应。
把上述产品加入四氢呋喃200ml中，加热至50℃以上，氮气保护，加入氨丁三醇0.43g的水溶液，继续搅拌10min，完后缓慢降温，搅拌一段时间后变成固体，继续于冰水浴中搅拌1h，过滤，干燥，得到1.5g固体。纯度99.74％；其中式II杂质为0.12％，式III杂质为0.14％.
实施例11
式I化合物的纯制备
将实施例2所得化合物IV 1.5g，溶解在乙醇(150ml)中，冰水浴下加入碳酸钾(5.2g)的水(75ml)溶液，氮气保护，10-20℃左右搅拌过夜。
将水解产物浓缩干，加入100ml水，用EA 50ml萃取后，水层用稀盐酸调pH至7，完后用EA 100ml萃取，有机层用饱和氯化钠100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产品直接投入下步成盐反应。
把上述产品加入乙腈200ml中，加热至50℃以上，氮气保护，加入氨丁三醇0.43g的水溶液，继续搅拌10min，完后缓慢降温，搅拌一段时间后变成固体，继续于冰水浴中搅拌1h，过滤，干燥，得到1.4g固体。纯度99.76％；其中式II杂质为0.11％，式III杂质为0.14％；
实施例12
式I化合物的纯制备
将实施例2所得化合物IV 1.5g，溶解在甲醇(500ml)中，冰水浴下加入NaOH(4.6g)的水(75ml)溶液，氮气保护，10-20℃左右搅拌过夜。
将水解产物浓缩干，加入100ml水，用二氯甲烷50ml萃取后，水层用柠檬酸水溶液调pH至4，完后用二氯甲烷100ml萃取，有机层用饱和氯化钠100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产品直接投入下步成盐反应。
把上述产品加入乙腈200ml中，加热至50℃以上，氮气保护，加入氨丁三醇0.49g的水溶液，继续搅拌10min，完后缓慢降温，搅拌一段时间后变成固体，继续于冰水浴中搅拌1h，过滤，干燥，得到1.6g固体。纯度99.86％；其中式II杂质为0.06％，式III杂质为0.08％；
实施例13
式I化合物的纯制备
将实施例2所得化合物IV 1.5g，溶解在甲醇(500ml)中，冰水浴下加入NaOH(4.6g)的水(75ml)溶液，氮气保护，10-20℃左右搅拌过夜。
将水解产物浓缩干，加入100ml水，用二氯甲烷50ml萃取后，水层用柠檬酸水溶液调pH至4，完后用二氯甲烷100ml萃取，有机层用饱和氯化钠100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产品直接投入下步成盐反应。
把上述产品加入乙腈200ml中，加热至50℃以上，氮气保护，加入氨丁三醇0.49g的水溶液，继续搅拌10min，完后缓慢降温，搅拌一段时间后变成固体，继续于冰水浴中搅拌1h，过滤，干燥，得到1.6g固体。纯度99.91％；其中式II杂质为0.04％，式III杂质为0.04％.
实施例14
式I化合物的纯制备
将实施例2所得化合物IV 1.5g，溶解在甲醇(500ml)中，冰水浴下加入碳酸钠(4.8g)的水(75ml)溶液，氮气保护，10-20℃左右搅拌过夜。
将水解产物浓缩干，加入100ml水，用二氯甲烷50ml萃取后，水层用柠檬酸水溶液调pH至4，完后用二氯甲烷100ml萃取，有机层用饱和氯化钠100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产品直接投入下步成盐反应。
把上述产品加入异丙醇200ml中，加热至50℃以上，氮气保护，加入氨丁三醇0.49g的水溶液，继续搅拌10min，完后缓慢降温，搅拌一段时间后变成固体，继续于冰水浴中搅拌1h，过滤，干燥，得到1.6g固体。纯度99.72％；其中式II杂质为0.12％，式III杂质为0.15％；
实施例15
式I化合物的纯制备
将实施例2所得化合物IV 1.5g，溶解在异丙醇(500ml)中，冰水浴下加入氢氧化钠(4.8g)的水(80ml)溶液，氮气保护，10-20℃左右搅拌过夜。
将水解产物浓缩干，加入100ml水，用二氯甲烷50ml萃取后，水层用柠檬酸水溶液调pH至4，完后用二氯甲烷100ml萃取，有机层用饱和氯化钠100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产品直接投入下步成盐反应。
把上述产品加入丙酮220ml中，加热至50℃以上，氮气保护，加入氨丁三醇0.49g的水溶液，继续搅拌10min，完后缓慢降温，搅拌一段时间后变成固体，继续于冰水浴中搅拌1h，过滤，干燥，得到1.6g固体。纯度99.70％；其中式II杂质为0.14％，式III杂质为0.16％。
实施例16
药物组合物的制备
将实施例5，6或7得到的卡前列素氨丁三醇(333mg)溶于纯水(1000ml)，加入9g的氯化钠和9.45g的苄醇，搅拌下用0.1％氢氧化钠水溶液和0.1％盐酸水溶液调节pH至7至8，将所得的溶液等量分装到1000个1ml体积的瓶中，用以治疗产后出血、早期或中期妊娠流产、和/或人工流产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (22)
1.一种高纯度的结构如式I所示的卡前列素氨丁三醇，其特征在于，所述卡前列素氨丁三醇的HPLC纯度至少为99.5％；
2.如权利要求1所述的高纯度卡前列素氨丁三醇，其特征在于，其中结构如式II所示的杂质的HPLC含量小于0.5％
3.如权利要求2所述的高纯度卡前列素氨丁三醇，其特征在于，结构如式II所示的杂质的HPLC含量小于0.2％。
4.如权利要求2所述的高纯度卡前列素氨丁三醇，其特征在于，结构如式II所示的杂质的HPLC含量小于0.1％。
5.如权利要求2所述的高纯度卡前列素氨丁三醇，其特征在于，结构如式II所示的杂质的HPLC含量小于0.05％。
6.如权利要求1所述的高纯度卡前列素氨丁三醇，其特征在于，其中结构如式III所示的杂质的HPLC含量小于0.5％
7.如权利要求6所述的高纯度卡前列素氨丁三醇，其特征在于，结构如式III所示的杂质的HPLC含量小于0.2％。
8.如权利要求6所述的高纯度卡前列素氨丁三醇，其特征在于，结构如式III所示的杂质的HPLC含量小于0.1％。
9.如权利要求6所述的高纯度卡前列素氨丁三醇，其特征在于，结构如式III所示的杂质的HPLC含量小于0.05％。
10.一种高纯度的如结构式IV所示的卡前列素酯化物，其特征在于，所述卡前列素酯化物的HPLC纯度至少为96.0％；
式中R是C1至C5的烷基。
11.如权利要求10所述的高纯度卡前列素酯化物，其特征在于，其中结构如式V所示的杂质的HPLC含量在2.0％以下，较优在1.0％以下，更优在0.05％以下；
式中R是C1至C5的烷基。
12.如权利要求10所述的高纯度卡前列素酯化物，其特征在于，其中结构如式VI所示的杂质的HPLC含量在2.0％以下，较优在1.0％以下，更优在0.05％以下；
式中R是C1至C5的烷基。
13.如权利要求10-12任一所述的高纯度卡前列素酯化物，其特征在于，所述的酯化物选自甲酯化物、乙酯化物、或丙酯化物。
14.一种如权利要求10-13任一所述的高纯度卡前列素酯化物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将含有卡前列素酯化物粗品的溶液上样至正相硅胶色谱柱，然后用洗脱液洗脱色谱柱得到如权利要求10-13任一所述的高纯度卡前列素酯化物。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述含有卡前列素酯化物粗品的溶液是指将卡前列素酯化物粗品和有机溶剂混合、溶解而得到；所述卡前列素酯化物粗品和有机溶剂的重量体积比为1∶2-1∶50；所述有机溶剂选自二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、异丙醇、或甲醇。
16.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述正相硅胶色谱柱的键合相填料选自氰基键合硅胶、氨基键合硅胶、或球形硅胶；优选自氰基键合硅胶。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述正相硅胶色谱柱的键合相填料的粒径在5-30μm；优选在5-10μm。
18.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述洗脱液由非极性溶剂和极性溶剂构成，所述非极性溶剂和极性溶剂的体积比为1000∶1-1∶1；所述非极性溶剂选自正己烷、正庚烷、二氯甲烷、环己烷、或三氯甲烷；所述极性溶剂选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、或异丙醇。
19.一种如权利要求10-13任一所述的高纯度卡前列素酯化物的用途，用于制备如权利要求1-9任一所述的高纯度卡前列素氨丁三醇。
20.一种如权利要求1-9任一所述的高纯度卡前列素氨丁三醇的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)将如权利要求10-13任一所述的高纯度卡前列素酯化物水解酯基成羧酸；和
(b)将羧酸与氨丁三醇混合，得到如权利要求1-9任一所述的高纯度卡前列素氨丁三醇。
21.一种药物组合物，其特征在于，它含有如权利要求1-9任一所述的高纯度卡前列素氨丁三醇和药学上可接受的载体。
22.一种如权利要求1-9任一所述的高纯度卡前列素氨丁三醇的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗产后出血的药物；和/或用于制备用于早期或中期妊娠流产、人工流产的药物。
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