CN102816078B - 一种制备n-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法，该方法包括以下步骤：N-芳基化试剂与氨基酸甲酯在有机溶剂、催化剂及脱水剂存在下反应，反应完毕后，将产物冷却、过滤、浓缩、分离和/或重结晶后，得到N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物；所述的N-芳基化试剂为3-脱氢莽草酸甲酯、3-脱氢莽草酸乙酯或3-脱氢莽草酸丙酯。本发明方法采用3-脱氢莽草酸甲酯为N-芳基化试剂，来源丰富、成本低廉，属可再生非粮生物质资源；本发明方法反应条件温和、无需贵金属催化、操作简便，收率高，可实现规模化制备；所得产物N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的苯环中含有一个酚羟基（2-位）和一个羧酸甲酯（5-位），这为进一步的衍生化提供了良好的空间。
Description
技术领域
本发明属于化学化工领域，涉及一种将氨基酸类化合物N-芳基化的方法，具体涉及一种以3-脱氢莽草酸甲酯为N-芳基化试剂制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法。
背景技术
N-芳基化的氨基酸类化合物是一类重要的有机化合物，相关结构类型广泛见诸于生物活性分子及医药产品中。例如：Indolactam-V是一种N-芳基氨基酸类衍生物，作为蛋白激酶C的激动剂，在把人类的ES细胞诱导分化成分泌胰岛素β细胞的过程中，具有把肠管外胚层分化诱导成胰腺祖细胞的作用（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2009,106:15768-15773）。SB214857是一种GPIIb/IIIa受体拮抗剂，具有抑制血小板聚集和血栓形成的作用(Org.Lett.,2001,3(16):2583-2586)。JMV1116是一种选择性缓激肽酶β2受体激动剂，通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒及其介质的释放，降低微血管的通透性，增加气道上皮纤毛的摆动，促进气道分泌等来缓解哮喘症状（Org.Lett.,2009,11(13):2788-2790）。L689560是一种NMDA甘氨酸位点受体拮抗剂（J.Am.Chem.Soc.1998,120:12459-12467），作用于NMDA受体甘氨酸位点的非竞争性拮抗剂可有效地抑制脑部某些区域高水平神经递质影响，同时又能相对保持脑部其他区域的正常神经传递，因此有希望成为新型的治疗和预防神经退行性疾病的药物。上述化合物的结构中都具有N-芳基化氨基酸的结构单元。
目前，关于氨基酸N-芳基化衍生物的制备方法主要有以下几种：（1）铜或钯催化的卤代芳烃或芳基硼酸与氨基酸及其衍生物的交叉偶联反应（TetrahedronLetters,2003,44(8):1691–1694）；（2）酮亚胺与烷基锌在手性配体和锆盐的作用下的烷基化加成反应（J.Am.Chem.Soc.,2008,130:5530–5541）；（3）低温下的二苯甲酮亚胺类化合物与溴代烷、碘代烷的取代反应（Tetrahedron Letters,1998,39(48):8775-8778）。上述第一种方法主要缺点是反应条件比较苛刻，往往需要较高的反应温度、较长的反应时间，需使用强碱、昂贵的重金属催化剂及配体；后面两种方法都具有原料不易获取、底物适应性不广、催化体系较为复杂、收率低等缺点。目前，尚无以非芳香类化合物为原料实现氨基酸类化合物N-芳基化的成功报道。
发明内容
为了克服现有方法的不足，本发明的目的在于提供一种以3-脱氢莽草酸甲酯为N-芳基化试剂制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法，该方法具有操作简单、条件温和、成本低、底物适应性广、原子经济性好等优点。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法，包括以下步骤：N-芳基化试剂与氨基酸甲酯在有机溶剂、催化剂及脱水剂存在下反应，反应完毕后，将产物冷却、过滤、浓缩、分离和/或重结晶后，得到N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物。
所述N-芳基化试剂与氨基酸甲酯的摩尔比为1:(1.0-1.2)；N-芳基化试剂与氨基酸甲酯的摩尔比为1:1.1时实验结果最佳；所述N-芳基化试剂与催化剂的摩尔比为1:(0.01-0.1)，优选1:0.05。
所述的N-芳基化试剂为3-脱氢莽草酸甲酯、3-脱氢莽草酸乙酯或3-脱氢莽草酸丙酯，优选3-脱氢莽草酸甲酯，因为3-脱氢莽草酸甲酯的制备原料丰富、成本低廉，原子经济性最好。
所述的氨基酸甲酯为各种天然的或合成的氨基酸甲酯；优选地，所述的氨基酸甲酯具有如式3所示的结构式，相应地，所述的N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物具有如式1所示的结构式：
式3 式1
在式3和式1中，R1为H、直链或支链的烷基、羟基取代烷基、氨基取代的烷基、巯基取代的烷基、羧基取代的烷基、酰胺取代的烷基、苄基、羟基取代的苄基、吲哚甲基；n为0、1、2、3或4。
所述的有机溶剂，只要能溶解反应物且不阻碍反应进行的即可，优选CH3OH、CH3CH2OH、CH3CH2CH2OH、HOCH2CH2OH、t-BuOH、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、四氢呋喃（THF）、CH2Cl2或乙腈中的一种，特别优选CH3OH、CH3CH2OH或CH3CH2CH2OH中的一种。
所述催化剂为对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、硫酸、磷酸、三氯化铁、三氯化铝或二氯化锌中的一种；催化剂为对甲苯磺酸时产物收率最高。
所述的除水剂为3A、4A、5A分子筛。
所述反应的温度为20-100℃，优选70-90℃；由于不同的氨基酸甲酯其反应活性不同，故所需反应时间不同，所述反应的时间为4-24h。
所述的分离是采用柱层析分离；所述的重结晶是采用有机溶剂重结晶。用于柱层析及重结晶的有机溶剂包括但不限于以下的混合溶剂：乙酸乙酯-石油醚、二氯甲烷-石油醚、乙酸乙酯-氯仿、乙醇-氯仿、乙酸乙酯-乙醇，优选乙酸乙酯-石油醚混合溶剂、二氯甲烷-石油醚混合溶剂。
鉴于氨基酸甲酯的结构中可能具有手性中心，存在D-构型、L-构型的单一立体异构体及DL-构型的外消旋混合物或任意比例混合物，它们都可以作为原料参与反应。因此，具有单一立体构型的氨基酸甲酯及外消旋的氨基酸甲酯与3-脱氢莽草酸甲酯的反应均包括在本发明中。
所述的氨基酸甲酯为氨基酸甲酯或其酸加成盐，如果采用氨基酸甲酯的酸加成盐参与反应，可在反应前或反应过程中加入有机碱（如甲醇钠、乙醇钠、吡啶、三乙胺等）或无机碱（碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等）将氨基游离出来后再进行反应。本发明中使用的氨基酸甲酯的酸加成盐按照文献（Bioorganic & Medicinal Chemistry，2010（18）:2165–2172）中方法合成，但不限于此方法所得到的氨基酸甲酯的酸加成盐。
本发明的原理是：N-芳基化试剂（主要是3-脱氢莽草酸甲酯）与氨基酸甲酯经缩合、异构化及脱水芳构化反应，使3-脱氢莽草酸甲酯的六元环骨架芳构化成为取代苯环，从而得到N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物，合成路线如下：
式2 式3 式1
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
1、莽草酸是我国特有的、可再生、非粮生物质资源八角中的主要水溶性组分，其在优质干果中含量可高达12~14%，其具有作为可再生化工原料的利用潜力。本发明人的前期研究已证实，以莽草酸为原料，经酯化和IBX氧化可制备得到3-脱氢莽草酸甲酯(化学通报，2011,74(6):534-538)。在此基础上，本发明着眼于可再生资源的转化和利用，以3-脱氢莽草酸甲酯为N-芳基化试剂，在简便及温和的条件下实现氨基酸酯类化合物的N-芳基化，本发明所提供的方法符合现代绿色化学的理念，能实现N-芳基氨基酸酯类化合物的高效、可持续制备。值得一提的是，本发明所采用的N-芳基化试剂3-脱氢莽草酸甲酯为非芳香类化合物，在反应过程中经历一个芳构化过程而形成芳环。
2、本发明方法反应条件温和、无需贵金属催化、操作简便，收率高，可实现规模化制备。
3、本发明方法所得产物N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的苯环中含有一个酚羟基（2-位）和一个羧酸甲酯（5-位），这为进一步的衍生化提供了良好的空间。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-丙氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、无水三氯化铝(0.03g,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20mlL-丙氨酸甲酯的乙醇溶液（0.77g,5.5mmol L-丙氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的乙醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于70℃反应6h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤，旋蒸除去溶剂，柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱,浓缩除去溶剂得淡黄色油状液体(([α]25/D=-63.79,c=0.59无水乙醇)1.03g，收率：82%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.40(s,1H),7.19(dd,J1=8.15,J2=1.74Hz,1H),6.95(d,J=1.74Hz,1H),6.75(d,J=8.15Hz,1H),4.99(d,J=0.94Hz,1H),4.16(dd,J=6.96Hz,1H),3.74(s,3H),3.63(s,3H),1.41(d,J=6.96Hz,3H)；MS(EI):m/z=253[M]+,222[M-OCH3]+,194[M-COOCH3]+,194,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-丙氨酸甲酯。
实施例2
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)甘氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml甘氨酸甲酯的甲醇溶液（0.69g,5.5mmol甘氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的甲醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于65℃反应12h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤，旋蒸除去溶剂,柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得淡黄色固体0.99g，收率：83%。m.p.110～112℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.36(s,1H),7.18(dd,J1=8.00,J2=1.74Hz,1H),6.89(d,J=1.74Hz,1H),6.75(d,J=8.00Hz,1H),5.30(s,1H),3.96(s,2H),3.74(s,3H),3.65(s,3H)；MS(EI):m/z=239[M]+,208[M-OCH3]+,180[M-COOCH3]+,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)甘氨酸甲酯。
实施例3
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-异亮氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、乙酸(14.30μl,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-异亮氨酸甲酯的乙醇溶液（1.00g,5.5mmolL-异亮氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的乙醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于70℃反应6h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤，旋蒸除去溶剂,柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得淡黄色固体(([α]25/D＝-83.80,c=0.28无水乙醇)1.18g,收率：80%。m.p.109～111℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.47(s,1H),7.19(dd,J1=8.18,J2=1.86Hz,1H),7.03(d,J=1.86Hz,1H),6.76(d,J=8.18Hz,1H),4.83(d,J=8.00Hz,1H),3.95(m,1H),3.74(s,3H),3.62(s,3H),1.89(m,1H),1.57(m,1H),1.24(m,1H),0.90(m,6H)；MS(EI):m/z=295[M]+,264[M-OCH3]+,236[M-COOCH3]+,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-异亮氨酸甲酯。
实施例4
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-缬氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、浓硫酸（13.32μl,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-缬氨酸甲酯的乙醇溶液（0.92g,5.5mmol L-缬氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的乙醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于70℃反应6h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤，旋蒸除去溶剂,然后柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得黄色固体([α]25/D＝-116.19,c=0.20无水乙醇)1.12g,收率：80%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.47(s,1H),7.19(dd,J1=8.17,J2=1.91Hz,1H),7.04(d,J=1.91Hz,1H),6.76(d,J=8.16Hz,1H),4.81(d,J=9.33Hz,1H),3.89(t,1H),3.74(s,3H),3.62(s,3H),2.12(m,1H),0.98(d,J＝6.80,3H)，0.93(d,J＝6.80,3H)；MS(EI):m/z=281[M]+,250[M-OCH3]+,222[M-COOCH3]+,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-缬氨酸甲酯。
实施例5
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、无水二氯化锌(0.03g,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-苯丙氨酸甲酯的CH2Cl2溶液（1.19g,5.5mmol L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的CH2Cl2溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于40℃反应24h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤，旋蒸除去溶剂,柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱,浓缩除去溶剂得橙黄色油状液体([α]25/D=-17.00,c=0.46无水乙醇)1.20g，收率：73%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.39(s,1H),7.25(m,5H),7.18(dd,J1=8.00Hz,J2=1.60Hz,1H),7.00(d,J=1.60Hz,1H),6.73(d,J＝8.00,1H),4.98(d,J=8.35Hz,1H),4.38(d,1H),3.74(s,3H),3.57(s,3H)，3.11(d,2H)；MS(EI):m/z=329[M]+,298[M-OCH3]+,270[M-COOCH3]+,238,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。
实施例6
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-亮氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、磷酸(0.03g,0.30mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-亮氨酸甲酯的THF溶液（1.00g5.5mmol L-亮氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的THF溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于60℃反应12h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤、旋蒸除去溶剂,然后柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱,除去溶剂得棕色油状液体([α]25/D=-47.84,c=0.38无水乙醇)1.18g，收率：80%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.41(s,1H),7.20(dd,J1=8.00,J2=1.60Hz,1H),6.99(d,J=1.60Hz,1H),6.76(d,J=8.00Hz,1H),4.92(d,J=9.11Hz,1H),4.06(m,1H),3.74(s,3H),3.61(s,3H),1.74(m,2H),1.60(m,1H),0.92(d,J=6.00,3H),0.87(d,J＝6.00,3H)；MS(EI):m/z=295[M]+,264[M-OCH3]+,236[M-COOCH3]+,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-亮氨酸甲酯。
实施例7
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-酪氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-酪氨酸甲酯的乙二醇溶液（1.27g,5.5mmol L-酪氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的乙二醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于70℃下反应6h，TLC跟踪反应。反应完毕后过滤（除去固体），冷却，水洗，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥（无水MgSO4），过滤，浓缩,柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，浓缩除去溶剂得淡黄色液体([α]25/D=+7.49,c=0.67无水乙醇)1.29g，收率：75%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.40(s,1H),9.26(s,1H),7.19(m,1H),6.99(m,3H),6.74(d,J1=33.96,J2=8.30Hz,1H),6.66(s,1H),6.65(s,1H),4.90(s,1H),4.29(d,J=4.00Hz,1H),3.74(s,3H),3.57(s,3H),2.99(d,J=6.4,2H)；MS(EI):m/z=345[M]+,313[M-HOCH3]+,286[M-COOCH3]+,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-酪氨酸甲酯。
实施例8
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-天冬氨酸二甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-天冬氨酸二甲酯的DMSO溶液（1.09g 5.5mmolL-天冬氨酸二甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的DMSO溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于70℃下反应6h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤（除去固体），水洗，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥（无水MgSO4），过滤，浓缩,柱层析乙酸乙酯-石油醚洗脱浓缩，除去溶剂得黄色油状液体([α]25/D=-8.35,c=0.27无水乙醇)1.21g，收率：78%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.43(s,1H),7.20(dd,J1=8.15,J2=1.79Hz,1H)7.10(s,1H),6.76(d,J=8.15Hz,1H),5.29(d,J=8.00,1H),4.51(d,J=7.99Hz,1H),3.75(s,3H),3.62(s,3H),3.60(s,3H),2.91(d,J1=6.40Hz,2H)；MS(EI):m/z=311[M]+,280[M-OCH3]+,252[M-COOCH3]+,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-天冬氨酸二甲酯。
实施例9
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-谷氨酸二甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-谷氨酸二甲酯的无水乙醇溶液（1.16g 5.5mmolL-谷氨酸二甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水乙醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于70℃下反应8h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤，旋蒸除去溶剂,然后柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱,浓缩除去溶剂得淡黄色油状液体([α]25/D-38.70,c=0.33无水乙醇)1.30g,收率：80%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.43(s,1H),7.21(dd,J1=8.15,J2=1.79Hz,1H),7.00(s,1H),6.77(d,J=8.15Hz,1H),5.06(d,J=8.00Hz,1H),4.18(dd,J1=14.32,J2=8.25Hz,1H),3.76(s,3H),3.64(s,3H),3.59(s,3H),2.47(t,2H),2.12(m,2H)；MS(EI):m/z=325[M]+,294[M-OCH3]+,266[M-COOCH3]+，234,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-谷氨酸二甲酯。
实施例10
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-苏氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-苏氨酸甲酯的无水乙醇溶液（0.93g 5.5mmol L-苏氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水乙醇溶液）加入上述反应瓶中。上述体系与70℃下反应12h,反应完毕后冷却，过滤，旋蒸除去溶剂,然后柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱,浓缩除去溶剂得棕色油状液体([α]25/D＝-74.98,c=0.90无水乙醇)1.21g,收率：86%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.46(s,1H)，7.18(dd,J1=8.40,J2=1.60Hz,1H)，6.93(d,J=1.60Hz,1H),6.76(d,J=8.40Hz,1H),5.21(d,J=5.20Hz,1H),5.00(d,J=9.60Hz,1H),4.17(d,1H),4.03（d,1H）,3.73(s,3H),3.61(s,3H),1.18(m,3H)；MS(EI):m/z=283[M]+,252[M-OCH3]+,224[M-COOCH3]+,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-苏氨酸甲酯。
实施例11
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-甲硫氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-甲硫氨酸甲酯的t-BuOH溶液（1.10g 5.5mmol L-甲硫氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的t-BuOH溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于80℃，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤（除去固体），旋蒸除去溶剂，柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，浓缩除去溶剂得红棕色油状液体([α]25/D=-23.26,c=0.38无水乙醇)1.09g，收率：70%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.43(s,1H),7.21(dd,J1=8.00,J2=1.60Hz,1H),7.02(d,J=1.60Hz,1H),6.77(d,J＝8.00,1H),5.13(d,J=8.00Hz,1H),4.27(m,1H),3.76(s,3H),3.65(s,3H),2.58(m,2H),2.05-2.10(m,5H)；MS(EI):m/z=315[M+2]+，313[M]+,282[M-OCH3]+,254[M-COOCH3]+,206，178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-甲硫氨酸甲酯。
实施例12
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-丝氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-丝氨酸甲酯的无水丙醇溶液（0.86g,5.5mmolL-丝氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水丙醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于70℃下反应12h,TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤（除去固体），旋蒸除去溶剂,柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得白色固体([α]25/D=-65.30,c=0.25无水乙醇)1.22g，收率：91%。m.p.150～152℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.46(s,1H),7.19(dd,J1=8.00,J2=1.60Hz,1H),6.95(d,J=1.60Hz,1H),6.76(d,J=8.00Hz,1H),5.22(s,1H),5.11(d,J=9.20Hz,1H),4.18(m,1H),3.86-3.76(m,2H),3.74(s,3H),3.62(s,3H)；MS(EI):m/z=269[M]+,238[M-OCH3]+,210[M-COOCH3]+,192,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-丝氨酸甲酯。
实施例13
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-DL丝氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml DL-丝氨酸甲酯的无水丙醇溶液（0.86g,5.5mmolDL-丝氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水丙醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于70℃下反应12h,TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤（除去固体），旋蒸除去溶剂，柱层析，重结晶得白色固体1.22g,收率：91%。m.p.150～152℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.46(s,1H),7.19(dd,J1=8.00,J2=1.60Hz,1H),6.95(d,J=1.60Hz,1H),6.76(d,J=8.00Hz,1H),5.22(s,1H),5.11(d,J=9.20Hz,1H),4.18(m,1H),3.86-3.76(m,2H),3.74(s,3H),3.62(s,3H)；MS(EI):m/z=269[M]+,238[M-OCH3]+,210,192,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-DL-丝氨酸甲酯。
实施例14
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-色氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-色氨酸甲酯的无水乙醇溶液（1.40g,5.5mmolL-色氨酸甲酯盐酸盐、0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水乙醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于70℃下反应12h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤（除去固体），旋蒸除去溶剂,柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，浓缩除去溶剂得棕色固体([α]25/D=-21.67,c=0.10无水乙醇)1.40g,收率：76%。m.p.159～161℃。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.93(s,1H),10.39(s,1H),7.47(d,J=7.60Hz,1H),7.33(d,J=8.00Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),7.06(t,J=7.51Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),6.73(d,J=8.00Hz,1H),4.95(d,J=8.40Hz,1H),4.38(d,J=6.80Hz,1H),3.74(s,3H),3.56(s,3H),3.26(d,J=6.00Hz,2H)；MS(EI):m/z=368[M]+337[M-OCH3]+，309[M-COOCH3]+，178,130，77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-色氨酸甲酯。
实施例15
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-γ-氨基丁酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20mlγ-氨基丁酸甲酯的无水乙醇溶液（0.84g,5.5mmolγ-氨基丁酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水乙醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于70℃下反应12h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤（除去固体），浓缩除去溶剂,然后用乙酸乙酯-石油醚柱层析或重结晶得无色结晶0.99g,收率：74%。m.p.114～116℃。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.30(s,1H),7.13(dd,J1=8.00,J2=2.00Hz,1H),7.00(d,J=2.00Hz,1H),6.71(d,J=8.00Hz,1H),4.85(s,1H),3.74(s,3H),3.58(s,3H),3.07(t,J=6.81Hz,2H),2.39(t,J=7.30Hz,2H),1.81(m,2H)；MS(EI):m/z=267[M]+,236[M-OCH3]+,204,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-γ-氨基丁酸甲酯。
实施例16
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-β-丙氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g4A分子筛于反应瓶中,将20mlβ-丙氨酸甲酯的无水丙醇溶液（0.77g,5.5mmolβ-丙氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水丙醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于70℃反应12h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤（除去固体），浓缩除去溶剂,然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶得无色晶状固体0.95g,收率：75%。m.p.118～120℃。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.27(s,1H),7.16(dd,J1=8.04,J2=2.00Hz,1H),7.04(d,J=2.00Hz,1H),6.73(d,J=8.04Hz,1H),4.95(s,1H),3.75(s,3H),3.60(s,3H),3.32(t,2H),2.62(t,2H)；MS(EI):m/z=253[M]+,222[M-OCH3]+,194[M-COOCH3]+，178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-β-丙氨酸甲酯。
实施例17
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基甲酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10gA分子筛于反应瓶中，加入20ml氨基甲酸甲酯（0.41g,5.5mmol）的甲醇溶液。上述反应体系于65℃下反应16h，TLC跟踪反应。反应完毕后过滤（除去固体），旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶得灰色固体0.79g,收率70%。m.p.167～169℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.72(s,1H),8.49(s,1H),8.22(s,1H),7.56(dd,J＝8.00,1H),6.90(d,J＝8.00Hz,1H),3.78(s,3H),3.64(s,3H)；MS(EI):m/z=225[M]+,194[M-OCH3]+,166[M-COOCH3]+，97,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-氨基甲酸甲酯。
实施例18
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-6-氨基己酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中,将20ml6-氨基己酸甲酯的无水乙醇溶液（1.00g,5.5mmol6-氨基己酸甲酯盐酸盐、0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水乙醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于70℃下反应12h，TLC跟踪反应。反应完毕后过滤（除去固体），旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体1.00g，收率68%。m.p.76～78℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.24(s,1H),7.14(dd,J1=8.40,J2=1.60Hz,1H),7.02(d,J=1.60Hz,1H),6.72(d,J=8.40Hz,1H),4.87(s,1H),3.75(s,3H),3.57(s,3H),3.04(t,2H),2.30(t,2H)，1.55(m,4H),1.32(m,2H)；MS(EI):m/z=295[M]+,264[M-OCH3]+,236[M-COOCH3]+,180,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-6-氨基己酸甲酯。
实施例19
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-丝氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-丝氨酸甲酯的DMF溶液（0.86g,5.5mmol L-丝氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的DMF溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于90℃下反应6h，TLC跟踪反应。反应完毕后过滤（除去固体），冷却，水洗，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥（无水MgSO4），过滤浓缩,柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得白色固体([α]25/D=-65.30,c=0.25无水乙醇)1.22g,收率：91%。m.p.150～152℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.46(s,1H),7.19(dd,J1=8.00,J2=1.60Hz,1H),6.95(d,J=1.60Hz,1H),6.76(d,J=8.00Hz,1H),5.22(s,1H),5.11(d,J=9.20Hz,1H),4.18(m,1H),3.86-3.76(m,2H),3.74(s,3H),3.62(s,3H)；MS(EI):m/z=269[M]+,238[M-OCH3]+,210[M-COOCH3]+,192,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-丝氨酸甲酯。
实施例20
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-异亮氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、乙酸(14.30μl,0.25mmol)、10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-异亮氨酸甲酯的乙醇溶液（1.00g,5.5mmol L-异亮氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的乙醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反应体系于70℃反应6h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤，旋蒸除去溶剂,柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得淡黄色固体([α]25/D＝-83.80,c=0.28无水乙醇)1.18g,收率：80%。m.p.109～111℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6and D2O)δppm：7.18(dd,J1=8.40,J2=1.60Hz,1H),6.97(d,J=1.60Hz,1H),6.73(d,J=8.40Hz,1H),3.85(d,J=6.4,1H),3.69(s,3H),3.56(s,3H),1.81(m,1H),1.46(m,1H),1.18(m,1H),0.82(m,6H)；MS(EI):m/z=295[M]+,264[M-OCH3]+,236[M-COOCH3]+,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-异亮氨酸甲酯。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：N-芳基化试剂与氨基酸甲酯在有机溶剂、催化剂及脱水剂存在下反应，反应完毕后，将产物冷却、过滤、浓缩、分离和/或重结晶后，得到N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物；
所述N-芳基化试剂与氨基酸甲酯的摩尔比为1:(1.0-1.2)；所述N-芳基化试剂与催化剂的摩尔比为1:(0.01-0.1)；
所述的N-芳基化试剂为3-脱氢莽草酸甲酯；
所述催化剂为对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、硫酸、磷酸、三氯化铁、三氯化铝或二氯化锌中的一种；
所述反应的温度为20-100℃。
2.根据权利要求1所述的制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法，其特征在于：所述N-芳基化试剂与氨基酸甲酯的摩尔比为1:1.1；所述N-芳基化试剂与催化剂的摩尔比为1:0.05。
3.根据权利要求1所述的制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法，其特征在于：所述的氨基酸甲酯具有如式3所示的结构式，所述的N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物具有如式1所示的结构式：
在式3和式1中，R1为H、直链或支链的烷基、羟基取代烷基、氨基取代的烷基、巯基取代的烷基、羧基取代的烷基、酰胺取代的烷基、苄基、羟基取代的苄基、吲哚甲基；n为1、2、3或4。
4.根据权利要求1所述的制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为CH3OH、CH3CH2OH、CH3CH2CH2OH、HOCH2CH2OH、t-BuOH、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、CH2Cl2或乙腈中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法，其特征在于：所述催化剂为对甲苯磺酸。
6.根据权利要求1所述的制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法，其特征在于：所述的除水剂为3A、4A、5A分子筛。
7.根据权利要求1所述的制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法，其特征在于：所述反应的温度为70-90℃；所述反应的时间为4-24h。
8.根据权利要求1所述的制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法，其特征在于：
所述的分离是采用柱层析分离；所述的重结晶是采用有机溶剂重结晶；
用于柱层析及重结晶的有机溶剂为以下的混合溶剂：乙酸乙酯-石油醚、二氯甲烷-石油醚、乙酸乙酯-氯仿、乙醇-氯仿、乙酸乙酯-乙醇。
9.根据权利要求1所述的制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法，其特征在于：
所述的氨基酸甲酯为氨基酸甲酯或其酸加成盐；
当采用氨基酸甲酯的酸加成盐参与反应时，在反应前或反应过程中要加入有机碱或无机碱；
所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、吡啶或三乙胺；
所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
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| PB01 | Publication | ||
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |