CN102807567A - (7R)-吡啶并[1,2-a]-7-氨基-6,7,8,9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，具体涉及呼吸疾病治疗药物MK-7246的关键中间体(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯的合成方法。其特征是包括以下步骤：以吲哚为原料，与草酰氯反应；再在碱性条件下，用水合肼还原；在正丙醇作用下发生酯化反应；在碱性条件下发生偶联反应，再在酸性条件下脱叔丁基二甲基硅基；催化加氢；在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯反应；氧化；在弱酸性条件下发生关环反应；催化加氢；在酸性条件下脱保护即得。本发明制备方法反应选择性高，操作简单，原料便宜易得，并且反应条件温和，是一种适合工业化生产的方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯的合成方法。
背景技术
(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯是一种默克公司的目前处于一期临床研究新药MK-7246的关键中间体。MK-7246是一种选择性CRTH2拮抗剂，可以用来治疗呼吸系统疾病。未来(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯将有很好的市场前景。
文献Bioorg.Med.Chem.Lett.21(2001)288-293和专利WO2010/031182中报道了一种(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯的合成方法：
试剂和条件：(a)甲苯；(b)CH3SO3H，正丙醇，两步收率：79％；(c)KOH，正丙醇，收率：68％；(d)EtOCOCl，NMM，四氢呋喃(THF)；CH2N2，收率：63％；(e)Rh2(Oct)4，二氯甲烷(DCM)，收率：64％；(f)ATA-117，FDH，LDH，NAD，D-丙氨酸，收率：80％。
该方法中部分原料如ATA-117、FDH、LDH、NAD和催化剂Rh2(Oct)4比较昂贵，且市场比较稀有。整个反应总收率只有17％左右，所以不适宜工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯的合成方法。主要解决现有(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯原料和催化剂比较昂贵、收率低等技术问题。
本发明制备方法以吲哚为原料，与草酰氯反应得到化合物X；在碱性条件下，用水合肼还原得到化合物XI；在正丙醇作用下发生酯化反应；与化合物XIII先在碱性条件下发生偶联反应，再在酸性条件下脱叔丁基二甲基硅基，得到化合物XIV；催化加氢得到化合物XV；在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物XVI；氧化得到化合物XVII；在弱酸性条件下发生关环反应得到化合物XVIII；催化加氢得到化合物XIX；在酸性条件下脱保护得到(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氢-10-吲哚乙酸丙酯(I)。
本发明的制备方法如下：
其中TBS为叔丁基二甲基硅基，Bn为苄基，Boc为叔丁氧基羰基。
本发明还公开了另一种制备方法，同样以吲哚为原料经化合物X、化合物XI得到化合物XII，然后与化合物XIII在碱性条件下发生偶联反应得到化合物XX；催化还原得到化合物XXI；在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物XXII；在酸性条件或者四丁基氟化铵下脱去叔丁基二甲基硅基得到化合物XVI；再经化合物XVII、化合物XVIII、化合物XIX得到化合物I。
制备方法如下：
上述两个反应式中，各步骤优选的条件如下：
由化合物IX制备化合物X步骤中，反应温度优选为-10～0℃，反应溶剂优选乙醚或四氢呋喃。
由化合物X制备化合物XI步骤中，反应温度优选为100～120℃，碱优选KOH或NaOH。
由化合物XI制备化合物XII步骤中，化合物XI∶N，N′-羰基二咪唑的摩尔比优选1.0∶1.0～1.0∶1.5；反应溶剂为正丙醇和二氯甲烷或者四氢呋喃。
由化合物XVI制备化合物XVII步骤中，化合物XVI∶氧化剂∶碱的摩尔比优选1.0∶2.0～4.0∶2.0～5.0，反应溶剂优选二甲亚砜(DMSO)、N，N二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或四氢呋喃，氧化剂优选三氧化硫吡啶或氯铬酸吡啶盐，碱为三乙胺。
由化合物XVII制备化合物XVIII步骤中，酸优选对甲苯磺酸吡啶盐，反应温度优选40～80℃，反应溶剂优选甲苯。
由化合物XVIII制备化合物XIX步骤中，反应溶剂优选乙酸乙酯(EA)或四氢呋喃，催化剂优选钯碳或氢氧化钯。
由化合物XIX制备化合物I步骤中，反应溶剂优选正丙醇，酸优选盐酸或者HCl气体。
在第一种制备方法中，由化合物XII和化合物XIII制备化合物XIV步骤中，化合物XII∶碱∶化合物XIII的摩尔比优选为1.0∶1.0～3.0∶1.0～1.5，碱优选NaH、K2CO3或Na2CO3，反应溶剂优选二甲亚砜、1，4-二氧六环、N，N二甲基甲酰胺或四氢呋喃，酸优选盐酸或者醋酸，溶剂优选甲醇、四氢呋喃或者乙酸乙酯。
由化合物XIV制备化合物XV步骤中，反应溶剂优选正丙醇，催化剂优选钯碳或者氢氧化钯，酸优选醋酸或者盐酸。
由化合物XV制备化合物XVI步骤中，化合物XV∶碱∶二碳酸二叔丁酯的摩尔比优选为1.0∶1.0～3.0∶1.0～1.5，反应溶剂优选二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯，碱优选4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺、三乙胺或碳酸氢钠。
在第二种方法中，由化合物XII和化合物XIII制备化合物XX步骤中，化合物XII∶碱∶化合物XIII的摩尔比优选为1.0∶1.0～3.0∶1.0～1.5，碱优选NaH、K2CO3或Na2CO3，反应溶剂优选二甲亚砜、1，4-二氧六环、N，N二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
由化合物XX制备化合物XXI步骤中，反应溶剂优选甲醇或正丙醇，催化剂优选钯碳或氢氧化钯，还原剂优选甲酸铵或氢气。
由化合物XXI制备化合物XXII步骤中，化合物XXI∶碱∶二碳酸二叔丁酯的摩尔比优选为1.0∶1.0～3.0∶1.0～1.5，反应溶剂优选二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯，碱优选4-二甲氨基吡啶和三乙胺、三乙胺或碳酸氢钠。
由化合物XXII制备化合物XVI步骤中，反应溶剂优选二氯甲烷、甲醇、1，4-二氧六环或四氢呋喃；酸优选盐酸或醋酸。
本发明还公开了中间体XIII的合成方法：
其中TBS为叔丁基二甲基硅基，Bn为苄基。
本发明制备方法反应选择性高，操作简单，原料便宜易得，并且反应条件温和，是一种适合工业化生产的制备化合物I的方法。
具体实施方式
实施例1
化合物X的合成
在10L四口瓶中，加入化合物IX(500g，4.27mol，1.0eq.)，用乙醚4.5L溶解，降温至-10℃，加入草酰氯(596g，4.69mol，1.1eq.)，温度控制在-5℃左右，加毕，反应2h，应完毕，滴加KOH溶液，将pH值调至弱酸性，抽滤得化合物X黄色固体807.4g，收率100％。
化合物XI的合成：
在10L四口瓶中加入化合物X(807.4g，4.27mol，1.0eq.)，以5L 25％的KOH溶液溶解，向其中滴加水合肼(2670mL)，加毕升温回流，反应48h。反应完，冷却，调pH至酸性，有大量固体析出，抽滤，烘干得化合物XI黄色固体548.5g，收率73.3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.64(s，2H)，7.23(d，1H)，7.35(d，1H)，7.49(d，1H)，7.69(t，1H)，7.71(t，1H)，10.91(s，1H)，12.16(s，1H)。
化合物XII的合成：
在10L四口瓶中加入化合物XI(548.5g，3.13mol，1.0eq.)，以DCM(5L)溶解，室温下加入N，N′-羰基二咪唑(CDI)(507.5g，3.13mol，1.0eq.)，室温搅拌反应0.5h，加入正丙醇(2500mL)，室温搅拌反应8h。反应完毕，往反应液中加入3L水，充分搅拌，分液，水相以DCM反萃两次，合并有机相，水洗两次，干燥，旋干，过柱得化合物XII棕色固体750g，收率100％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.85-0.87(t，3H)，1.52-1.61(m，2H)，3.73(s，2H)，3.98-4.02(t，2H)，6.96-7.00(t，1H)，7.06-7.09(t，1H)，7.24(d，1H)，7.35(d，2H)，7.49(d，1H)，10.95(s，1H)。
化合物XIV的合成：
将化合物XII(399g，1834.95mmol，1.1eq.)溶于7L DMSO中，降温到10℃左右，加入60％NaH(80g，2.00mol，1.2eq.)，完毕反应30min，再加入化合物XIII(850g，1.668mol，1.0eq.)，室温反应2h。反应结束后，加入3N盐酸(400mL)搅拌，再加入5L EA，搅拌反应8h，加入NaOH调pH值至8左右，萃取，有机相再用水洗涤，浓缩后，柱层析(PE∶EA＝10∶1-5∶1)得化合物XIV红棕色油状物430g，收率53.7％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.63(d，1H)，7.33(s，10H)，7.15(m，2H)，7.04(s，1H)，4.49(dd，1H)，4.06(m，2H)，3.99(d，2H)，3.79(s，2H)，3.62(m，3H)，3.49(m，1H)，3.36(m，1H)，2.03(m，1H)，1.69(m，2H)，1.40(m，1H)，1.27(m，1H)，0.89(m，2H)。
化合物XV的合成：
将化合物XIV(320g，660.28mmol，1.0eq.)，10％Pd/C(16g)，100mL乙酸，7L正丙醇加入高压釜中，通入H2，然后在40℃、4MPa、300r/min反应6h。反应完全后，过滤，浓缩得化合物XV棕色油状物200g，收率100％。
化合物XVI的合成：
将化合物XV(200g，657.05mmol，1.0eq.)溶于2L THF中，加入DMAP(0.8g，6.57mmol，0.01eq.)，冰浴下加入三乙胺(133g，1314.10mmol，2.0eq.)，后加入二碳酸二叔丁酯(158g，722.76mmol，1.1eq.)，室温反应10h。原料消失，柱层析(PE∶EA＝5∶1-1∶1)得化合物XVI棕色油状物150g，收率60％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.62(d，1H)，7.40(d，1H)，7.24(t，1H)，7.14(t，1H)，7.10(s，1H)，4.69(br，1H)，4.21-4.27(m，3H)，4.08(t，2H)，3.77(s，2H)，3.66-3.70(m，2H)，2.48(m，1H)，1.82-1.86(m，1H)，1.63-1.72(m，2H)，1.45-1.55(m，1H)，1.44(s，9H)，0.93(t，4H)。
化合物XVII的合成：
将化合物XVI(150g，370.84mmol，1.0eq.)溶于1.5L DMSO和1L DCM中，加入三乙胺(187g，1.85mol，5.0eq.)，三氧化硫吡啶(236g，1.48mol，4.0eq.)，室温搅拌反应3h。反应结束，EA萃取，，柱层析(PE∶EA＝5∶1)得化合物XVII棕色油状物120.0g，收率80.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.69(s，1H)，7.62(d，1H)，7.38(d，1H)，7.24(t，1H)，7.15(t，1H)，7.04(s，1H)，4.94(br，H)，4.38-4.42(m，2H)，4.21-4.27(m，1H)，4.08(t，2H)，3.76(s，2H)，2.62(d，2H)，1.61-1.71(m，1H)，1.61(s，9H)，0.95(t，3H)。
化合物XVIII的合成：
将化合物XVII(45g，111.80mmol，1.0eq.)溶于700mL甲苯中，加入对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)(5.6g，22.37mmol，0.2eq)，N2保护，加热到80℃反应8h。反应结束后，加入EA和H2O分液萃取，有机相干燥，柱层析(PE∶EA＝10∶1)，得化合物XVIII棕色油状物纯品20g。收率48％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.63(d，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，6.84(d，1H)，6.03(dd，1H)，4.72-4.75(m，2H)，4.24(d，1H)，4.11-4.12(m，2H)，4.05(t，2H)，3.78(s，2H)，1.62-1.67(m，2H)，1.46(s，9H)，0.91(t，3H)。
化合物XIX的合成：
将化合物XVIII(5g)溶于EA(100mL)中，加入Pd/C(1g)，在氢气气氛下反应6h，检测原料消失，过滤旋干得化合物XIX油状物5g，收率100％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.58(d，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.12-7.20(m，2H)，4.75-4.85(m，1H)，4.29-4.32(m，2H)，4.04(t，2H)，3.87-3.95(m，1H)，3.69(s，2H)，3.03(m，2H)，2.02-2.26(m，1H)，1.62-1.69(m，2H)，1.48(s，9H)，0.92(t，3H)。
化合物I的合成：
将化合物XIX(5g)溶于100mL正丙醇中，通HCl气体反应6h，反应结束后，旋干，得化合物I类白色固体3.51g，纯度：99％，收率：69.9％。1HNMR(400MHz，D2O)δ(ppm)7.50(d，1H)，7.37(d，1H)，7.22(t，1H)，7.15(t，1H)，4.38(m，1H)，4.07(m，4H)，3.03(m，2H)，2.25(s，1H)，2.09(m，1H)，1.60(m，2H)，0.80(m，3H)。
实施例2
化合物X的合成
在10L四口瓶中，加入化合物IX(500g，4.27mol，1.0eq.)，用四氢呋喃(THF)4L溶解，降温至0℃，加入草酰氯(541.8g，4.26mol，1.0eq.)，温度控制在0℃左右，加毕，反应1h，应完毕，滴加NaOH溶液，将pH值调剂值弱酸性，抽滤得化合物X黄色固体730.7g，收率90.5％。
化合物XI的合成：
在10L四口瓶中加入化合物X(807.4g，4.27mol，1.0eq.)，以5L 25％的NaOH溶液溶解，向其中滴加水合肼(2600mL)，120℃反应40h。反应完，冷却，调pH至酸性，有大量固体析出，抽滤，烘干得化合物XI黄色固体587.4g，收率78.5％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.64(s，2H)，7.23(d，1H)，7.35(d，1H)，7.49(d，1H)，7.69(t，1H)，7.71(t，1H)，10.91(s，1H)，12.160(s，1H)。
化合物XII的合成：
在10L四口瓶中加入化合物XI(548.5g，3.13mol，1.0eq.)，以THF(5L)溶解，室温下加入N，N′-羰基二咪唑(CDI)(762.1g，4.7mol，1.5eq.)，室温搅拌反应1h，加入正丙醇(2000mL)，室温搅拌反应8h。反应完毕，往反应液中加入3L水，充分搅拌，分液，水相以THF反萃两次，合并有机相，水洗两次，干燥，旋干，过柱得化合物XII棕色固体717g，收率95.6％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.85-0.87(t，3H)，1.52-1.61(m，2H)，3.73(s，2H)，3.98-4.02(t，2H)，6.96-7.00(t，1H)，7.06-7.09(t，1H)，7.24(d，1H)，7.35(d，2H)，7.49(d，1H)，10.95(s，1H)。
化合物XIV的合成：
将化合物XII(39.9g，183.5mmol，1.1eq.)溶于6L DMF中，降温到10℃左右，加入K2CO3(69.1g，0.5mol，3.0eq.)，搅拌30min，再加入化合物XIII(127.5g，0.2502mol，1.5eq.)，室温反应2h。反应结束后，加入醋酸(500mL)搅拌，再加入500mL THF，搅拌反应3h，加入NaOH调pH值至8左右，萃取，有机相再用水洗涤，浓缩后，柱层析(PE∶EA＝10∶1-5∶1)得化合物XIV红棕色油状物43g，收率53.7％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.63(d，1H)，7.33(m，10H)，7.15(m，2H)，7.04(s，1H)，4.49(dd，1H)，4.06(m，2H)，3.99(d，2H)，3.79(s，2H)，3.62(m，3H)，3.49(m，1H)，3.36(m，1H)，2.03(m，1H)，1.69(m，2H)，1.40(m，1H)，1.27(m，1H)，0.89(m，2H)。
化合物XV的合成：
将化合物XIV(320g，660.28mmol，1.0eq.)，10％Pd(OH)2(16g)，100mL盐酸，7L正丙醇加入高压釜中，30℃、4MPa、300r/min反应6h。反应完全后，过滤，浓缩得化合物XV棕色油状物200g，收率100％。
化合物XVI的合成：
将化合物XV(200g，657.05mmol，1.0eq.)溶于2L DCM中，冰浴下加入三乙胺(199.5g，1971.15mmol，3.0eq.)，后加入二碳酸二叔丁酯(215.4g，985.5mmol，1.5eq.)，室温反应12h。原料消失，柱层析(PE∶EA＝5∶1-1∶1)得化合物XVI棕色油状物175g，收率70％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.62(d，1H)，7.40(d，1H)，7.24(t，1H)，7.14(t，1H)，7.10(s，1H)，4.69(br，1H)，4.21-4.27(m，3H)，4.08(t，2H)，3.77(s，2H)，3.66-3.70(m，2H)，2.48(m，1H)，1.82-1.86(m，1H)，1.63-1.72(m，2H)，1.45-1.55(m，1H)，1.44(s，9H)，0.93(t，4H)。
化合物XVII的合成：
将化合物XVI(150g，370.84mmol，1.0eq.)溶于2L DCM中，加入三乙胺(74.8g，0.74mol，2.0eq.)，氯铬酸吡啶盐(159.5g，0.74mol，2.0eq.)，室温搅拌反应3h。TLC检测，EA萃取，，柱层析(PE∶EA＝5∶1)得化合物XVII棕色油状物109.8g，收率73.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.69(s，1H)，7.62(d，1H)，7.38(d，1H)，7.24(t，1H)，7.15(t，1H)，7.04(s，1H)，4.94(br，1H)，4.38-4.42(m，2H)，4.21-4.27(m，1H)，4.08(t，2H)，3.76(s，2H)，2.62(d，2H)，1.61-1.71(m，1H)，1.61(s，9H)，0.95(t，3H)。
化合物XVIII的合成：
将化合物XVII(45g，111.80mmol，1.0eq.)溶于700mL甲苯中，加入PPTS(5.6g，22.37mmol，0.2eq)，N2保护，加热到40℃反应10h后。反应结束后，加入EA和H2O分液萃取，柱层析(PE∶EA＝10∶1)得化合物XVIII棕色油状物15g，收率36％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.63(d，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，6.84(d，1H)，6.03(dd，1H)，4.72-4.75(m，2H)，4.24(d，1H)，4.11-4.12(m，2H)，4.05(t，2H)，3.78(s，2H)，1.62-1.67(m，2H)，1.46(s，9H)，0.91(t，3H)。
化合物XIX的合成：
将化合物XVIII(5g)溶于THF(100mL)中，加入Pd/C(1g)，通氢反应，检测原料消失，过滤旋干得油状物5g，收率100％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.58(d，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.12-7.20(m，2H)，4.75-4.85(m，1H)，4.29-4.32(m，2H)，4.04(t，2H)，3.87-3.95(m，1H)，3.69(s，2H)，3.03(m，2H)，2.02-2.26(m，1H)，1.62-1.69(m，2H)，1.48(s，9H)，0.92(t，3H)。
化合物I的合成：
将化合物XIX(5g)溶于100mL正丙醇中，加入盐酸(20mL)，反应6h，反应结束后，旋干，重结晶得类白色固体2g，纯度：99％，收率：39.8％。1HNMR(400MHz，D2O)δ(ppm)7.50(d，1H)，7.37(d，1H)，7.22(t，1H)，7.15(t，1H)，4.38(m，1H)，4.07(m，4H)，3.03(m，2H)，2.25(s，1H)，2.09(m，1H)，1.60(m，2H)，0.80(m，3H)。
实施例3
化合物XX的合成：
将化合物XII(8.51g，39.2mmol，1.0eq.)溶于85mL DMSO中，加入60％NaH(1.9g，47.0mmol，1.2eq.)，完毕反应30min，再加入化合物XIII(20g，39.2mol，1.0eq.)，室温反应2h。反应结束后，倒入冰水中，EA萃取，有机相再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，柱层析得化合物XX淡黄色油状物12g，收率51.1％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.65(d，1H)，7.04～7.26(m，13H)，4.16～4.20(m，4H)，3.59～3.81(m，8H)，3.52(m，1H)，2.03(m，1H)，1.31～1.68(m，4H)，0.89(m，2H)，0.84(m，9H)。
化合物XXI的合成：
将化合物XX(11.0g，22mmol，1.0eq.)，10％Pd/C(1.0g)，甲酸铵(18.9g，330mmol，15.0eq.)，100mL甲醇，50℃反应6h。反应完全后，过滤，浓缩得化合物XXI黄色油状物9.2g，收率100％，直接进入下一步反应。
化合物XXII的合成：
将化合物XXI(9.2g，22mmol，1.0eq.)，溶于84mL THF中，加入三乙胺(4.05g，44mmol，2.0eq.)，后加入二碳酸二叔丁酯(5.22g，24.2mmol，1.1eq.)，室温反应3h。原料消失，浓缩后得化合物XXII黄色油状物9.0g，收率78.8％，直接进入下一步反应。
化合物XVI的合成：
将化合物XXII(9.0g，20mmol，1.0eq.)，溶于100mL THF中，加入四丁基氟化铵(6.93g，22mmol，1.1eq.)，室温反应3h。原料消失，EA萃取，干燥，浓缩后柱层析得化合物XXII白色固体6.37g，收率78.8％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.62(d，1H)，7.40(d，1H)，7.24(t，1H)，7.14(t，1H)，7.10(s，1H)，4.69(br，1H)，4.21-4.27(m，3H)，4.08(t，2H)，3.77(s，2H)，3.66-3.70(m，2H)，2.48(m，1H)，1.82-1.86(m，1H)，1.63-1.72(m，2H)，1.45-1.55(m，1H)，1.44(s，9H)，0.93(t，4H)。
由化合物XVI经四步反应得到化合物I的路线参照实施例1或者实施例2。
实施例4
化合物XX的合成：
将化合物XII(8.51g，39.2mmol，1.0eq.)溶于100mL 1，4-二氧六环中，加入60％NaH(1.9g，47.0mmol，1.2eq.)，完毕反应30min，再加入化合物XIII(20g，39.2mol，1.0eq.)，室温反应8h。反应结束后，倒入冰水中，EA萃取，有机相再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，柱层析得化合物XX淡黄色油状物11g，收率46.8％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.65(d，1H)，7.04～7.26(m，13H)，4.16～4.20(m，4H)，3.59～3.81(m，8H)，3.52(m，1H)，2.03(m，1H)，1.31～1.68(m，4H)，0.89(m，2H)，0.84(m，9H)。
化合物XXI的合成：
将化合物XX(11.0g，22mmol，1.0eq.)，10％Pd(OH)2/C(0.5g)，氢气条件下，100mL正丙醇，40℃反应6h。反应完全后，过滤，浓缩得化合物XXI黄色油状物9.2g，收率100％，直接进入下一步反应。
化合物XXII的合成：
将化合物XXI(9.2g，22mmol，1.0eq.)，溶于80mL EA中，加入NaHCO3(5.54g，66mmol，3.0eq.)，后加入二碳酸二叔丁酯(7.12g，33mmol，1.5eq.)，室温反应3h。原料消失，浓缩后得化合物XXII黄色油状物8.05g，收率70.5％，直接进入下一步反应。
化合物XVI的合成：
将化合物XXII(8.05g，15.5mmol，1.0eq.)，溶于80mL 1，4-二氧六环中，加入盐酸10mL，室温反应3h。原料消失，用碳酸钠调节pH值至中性，EA萃取，干燥，浓缩后柱层析得化合物XXII白色固体3.79g，收率60.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.62(d，1H)，7.40(d，1H)，7.24(t，1H)，7.14(t，1H)，7.10(s，1H)，4.69(br，1H)，4.21-4.27(m，3H)，4.08(t，2H)，3.77(s，2H)，3.66-3.70(m，2H)，2.48(m，1H)，1.82-1.86(m，1H)，1.63-1.72(m，2H)，1.45-1.55(m，1H)，1.44(s，9H)，0.93(t，4H)。
由化合物XVI经四步反应得到化合物I的路线参照实施例1或者实施例2。
实施例5
中间体XIII的合成
化合物XXI的合成：
在10L反应瓶中，加入化合物XX(600g，4.51mol，1.0eq.)，加入K2CO3(3545g，25.7mol，5.7eq.)，以4500mL水溶解，升温至110℃，慢慢加入溴化苄(3392g，19.83mol，4.4eq.)，反应回流，过夜，反应液变浑浊，反应结束后。降温至室温，有固体析出，加入3L，充分搅拌，分液，水相用EA萃取两次，合并有机相，水洗1次，干燥，旋干，得化合物XXI油状物2967g，直接进入下一步反应。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.78(s，1H)，2.72-2.78(m，1H)，2.93-2.99(m，1H)，3.54-3.57(d，2H)，3.80(d，2H)，3.97-4.01(t，1H)，7.93-7.96(d，1H)，5.12-5.18(t，2H)，5.27-5.30(d，1H)，7.21-7.43(m，20H)。
化合物XXII的合成：
在10L四口瓶中，加入LiAlH4(228g，6mol，1.0eq.)，以THF(3L)溶解，降温至-10℃，滴加化合物XXI(2967g，6.01mol，1.0eq.)的THF(3L)溶液，滴毕室温反应3h，降温至0℃以下，滴加456g水，456g NaOH(15％)，1356g水。抽滤EA洗滤饼，减压蒸除苄醇与苄溴得到化合物XXII 1200g，两步收率：70％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.25-7.36(m，10H)，3.57-3.77(m，8H)，2.95-3.02(m，1H)，2.64(br，2H)，1.99-2.09(m，1H)，1.48-1.55(m，1H)。
化合物XXIII的合成：
将化合物XXII(1200g，4204.77mmol，1.0eq.)溶于6L DCM中，冰浴下加入TBSCl(697.1g，4625.25mmol，1.1eq.)，再加入咪唑(572.5g，8409mmol，2.0eq.)，有大量白色固体析出，室温搅拌反应8h。反应液过滤，旋干得黄色油状物，柱层析(PE∶EA＝10∶1)得化合物XXIH黄色油状物800g，收率70％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.24-7.34(m，10H)，3.81(d，2H)，3.64(t，2H)，3.54(br，1H)，3.51(d，1H)，3.44(d，2H)，3.28(br，1H)，2.93-2.99(m，1H)，2.00-2.07(m，1H)，1.46-1.58(m，1H)，0.84(s，9H)，0.06(s，6H)。
化合物XIII的合成：
将化合物XXIII(800g，2.00mol，1.0eq.)溶于5L DCM中，在-10℃左右加入PPh3(787.6g，3.00mol，1.5eq.)，再加入咪唑(204.4g，3.00mol，1.5eq.)，反应微放热，反应30min，加入12(762.7g，3.00mol，1.5eq.)，并在此温度下搅拌反应30min，升至室温反应3h。反应结束后，加入饱和Na2SO3水溶液萃灭，分液，水相再用DCM萃取，合并有机相，干燥，旋干，重结晶，得化合物XIII亮黄色油状物988g，收率96.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.40(d，4H)，7.33(t，4H)，7.26(t，2H)，4.36(d，1H)，3.76(m，1H)，3.65(m，2H)，3.56(d，2H)，3.02(m，1H)，2.72(m，1H)，2.22(m，1H)，1.69(m，1H)，1.45(s，1H)，0.90(s，9H)，0.08(t，6H)。
Claims (10)
1.一种化合物（I）的制备方法，包括：
其中TBS代表叔丁基二甲基硅基，Bn代表苄基，Boc代表叔丁氧基羰基。
2.一种化合物（I）的制备方法，包括：
其中TBS代表叔丁基二甲基硅基，Bn代表苄基，Boc代表叔丁氧基羰基。
3.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物IX制备化合物X步骤中，反应温度为-10～0℃，反应溶剂为乙醚或四氢呋喃；由化合物X制备化合物XI步骤中，反应温度为100～120℃，碱为KOH或NaOH。
4.权利要求1或2的制备方法，由化合物XI制备化合物XII步骤中，化合物XI∶N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.5，反应溶剂为正丙醇和二氯甲烷或者四氢呋喃。
5.权利要求1的制备方法，由化合物XII和化合物XIII制备化合物XIV步骤中，化合物XII∶碱∶化合物XIII的摩尔比为1.0∶1.0～3.0∶1.0～1.5，碱为NaH、K2CO3或Na2CO3，反应溶剂为二甲亚砜、1，4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺或四氢呋喃，酸为盐酸或者醋酸，溶剂为甲醇、四氢呋喃或者乙酸乙酯。
6.权利要求1的制备方法，由化合物XIV制备化合物XV步骤中，反应溶剂为正丙醇，催化剂为钯碳或者氢氧化钯，酸为醋酸或者盐酸；由化合物XV制备化合物XVI步骤中，化合物XV∶碱∶二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～3.0∶1.0～1.5，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯，碱为4-二甲氨基吡啶和三乙胺、三乙胺或碳酸氢钠。
7.权利要求1或2的制备方法，由化合物XVI制备化合物XVII步骤中，化合物XVI∶氧化剂∶碱的摩尔比为1.0∶2.0～4.0∶2.0～5.0，反应溶剂为二甲亚砜、N,N二甲基甲酰胺、二氯甲烷或四氢呋喃，氧化剂为三氧化硫吡啶或氯铬酸吡啶盐，碱为三乙胺；由化合物XVII制备化合物XVIII步骤中，酸为对甲苯磺酸吡啶盐，反应温度为40～80℃，反应溶剂为甲苯；由化合物XVIII制备化合物XIX步骤中，反应溶剂为乙酸乙酯或四氢呋喃，催化剂为钯碳或氢氧化钯；由化合物XIX制备化合物I步骤中，反应溶剂为正丙醇，酸为盐酸或者HCl气体。
8.权利要求2的制备方法，由化合物XII和化合物XIII制备化合物XX步骤中，化合物XII∶碱∶化合物XIII的摩尔比为1.0∶1.0～3.0∶1.0～1.5，碱为NaH、K2CO3或Na2CO3，反应溶剂为二甲亚砜、1，4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
9.权利要求2的制备方法，由化合物XX制备化合物XXI步骤中，反应溶剂为甲醇或正丙醇，催化剂为钯碳或氢氧化钯，还原剂为甲酸铵或氢气；由化合物XXI制备化合物XXII步骤中，化合物XXI∶碱∶二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～3.0∶1.0～1.5，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯，碱为4-二甲氨基吡啶和三乙胺、三乙胺或碳酸氢钠。
10.权利要求2的制备方法，由化合物XXII制备化合物XVI步骤中，反应溶剂为二氯甲烷、甲醇、1，4-二氧六环或四氢呋喃，酸为盐酸或醋酸。
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| WO2010031182A1 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indole derivatives as crth2 receptor antagonists |
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