CN102786524B - 一种乙肝治疗药物恩替卡韦的精制方法 - Google Patents

Abstract

一种乙肝治疗药物恩替卡韦的精制方法，它应用于对成分为98%以上的恩替卡韦粗品的精制，其特征在于：包括以下步骤：步骤1、将所述恩替卡韦粗品溶解于水中，配制成5%的溶液，再向溶液中加入活性碳进行脱色除杂后，之后将溶液在室温下静置析晶，得到晶体恩替卡韦；步骤2.将晶体恩替卡韦再次采用甲醇作为介质配制成固液混合体，进行回流打浆洗涤；步骤3.将步骤2所得的浆液进行过滤，得到滤渣用水重结晶，获得精制后的恩替卡韦精品。本发明精制效果好，收率高，并具有操作简单，不可控制性低、所用溶剂量小，成本低，经济实用的优点。

Description

一种乙肝治疗药物恩替卡韦的精制方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及抗乙肝病毒药物恩替卡韦的纯化方法，更确切地说是2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮单水合物的精制方法。

背景技术

全球约有几亿人感染过乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒携带者约有4亿人。在被感染的患者中，约有15%～40%将发展成为肝硬化，肝衰或肝癌。全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80%的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的。乙肝已成为全球第十大死亡原因。根据最新的数据显示，我国每年因肝病死亡的人数接近50万，给社会造成经济损失高达1000亿元。

恩替卡韦（Entecavir）属于环戊基鸟嘌呤核苷类似物，是一种选择性抗HBV的口服核苷类药物。因其治疗作用强，毒副作用低，无耐药性，已经成为了治疗领域的热门药。但作为药物用途的恩替卡韦质量要求很高，对所含有的对映异构体等杂质限量严格，其中单一杂质要求小于0.1%，总杂质要求小于0.3%，因此其制备和精制工艺均很复杂，技术要求较高，现有技术中已有相关文献报道，关于纯化和精制恩替卡韦的工艺，现有技术中公开了采用树脂法洗脱纯化恩替卡韦的技术，或者采用高速逆流色谱法精制恩替卡韦的技术，上述两方法虽然能达到纯化和精制的质量要求，但两个方法的生产成本均很高，操作复杂，更重要的是，其生产过程中产生大量洗脱溶剂，造成一定环境污染，洗脱溶剂的价格较高，难以降低生产成本，而采用单一甲醇回流法纯化工艺，其缺点是试剂用量较大，除去杂质能力较弱，收率低。因此，现有技术中恩替卡韦精制方法的成本高，质量难以达到的缺陷，导致恩替卡韦难以推广应用，给患者带来福音。

发明内容

本发明针对现有技术之不足，提供一种乙肝治疗药物恩替卡韦的精制方法，它具有操作简单，不可控制性低，收率较高，所用溶剂量小，成本低，经济实用的优点。

本发明的技术方案为：

一种乙肝治疗药物恩替卡韦的精制方法，它应用于对成分为98%以上的恩替卡韦粗品的精制，其特征在于：包括以下步骤：

步骤1、将所述恩替卡韦粗品溶解于水中，配制成5%的溶液，再向溶液中加入活性碳进行脱色除杂后，之后将溶液在室温下静置析晶，得到晶体恩替卡韦；

步骤2.将晶体恩替卡韦再次采用甲醇作为介质配制成固液混合体，进行回流打浆洗涤；

步骤3.将步骤2所得的浆液进行过滤，得到滤渣用水重结晶，获得精制后的恩替卡韦精品。

本发明有益效果在于：

本发明在步骤1中先采用活性碳进行脱色除杂，可通过吸附法除去较恩替卡韦极性较小的杂质，经申请人进行液相图谱检测，表明恩替卡韦主峰后的杂质含量减小。再在步骤2中采用甲醇进行打浆洗涤，进一步除去极性比恩替卡韦大的杂质，经申请人进行液相图谱检测，表明在恩替卡韦主峰峰前杂质含量减小。最后用水重结晶达到合格原料药的标准，总体的精制效果好，收率高。并具有操作简单，不可控制性低、所用溶剂量小，成本低，经济实用的优点。

进一步地循环步骤1和2，更有利于提高精制效果，达到更严格的质量标准。

进一步地，将活性碳添加量限定在8%-12%的范围内，在保证精制效果的同时降成本，提高收率。

进一步地，将活性碳限定为保持微沸15min吸附除杂，将甲醇的用量进行限定，均可进一步在保证精制效果的同时降成本，提高收率。

具体实施方式

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例中所采用原料均通过商购得到。

一种乙肝治疗药物恩替卡韦的精制方法，它应用于对成分为98%以上的恩替卡韦粗品的精制，其特征在于：包括以下步骤：

步骤1、将所述恩替卡韦粗品溶解于水中，配制成5%溶液，再向溶液中加入活性碳进行脱色除杂后，之后将溶液在室温下静置析晶，得到晶体恩替卡韦；

步骤2.将晶体恩替卡韦再次采用甲醇作为介质配制成固液混合体，进行回流打浆洗涤；

步骤3.步骤2的浆液进行过滤，得到滤渣用水重结晶，获得精制后的恩替卡韦精品。

本发明在步骤1中先采用活性碳进行脱色除杂，可通过吸附法除去较恩替卡韦极性较小的杂质，经申请人进行液相图谱检测，表明恩替卡韦主峰后的杂质含量减小。再在步骤2中采用甲醇进行打浆洗涤，进一步除去极性比恩替卡韦大的杂质，经申请人进行液相图谱检测，表明在恩替卡韦主峰峰前杂质含量减小。最后用水重结晶达到合格原料药的标准，总体的精制效果好，收率高。并具有操作简单，不可控制性低、所用溶剂量小，成本低，经济实用的优点。

实例1

采用本发明对HPLC纯度为98.2%，超过0.1%的单个杂质主峰前3个，主峰后4个的恩替卡韦粗品进行精制加工。

步骤1：取一个500ml三角瓶，加入200ml水，再加入10g恩替卡韦粗品，加热溶解，加入1g活性碳，微沸15分钟，过滤，滤液室温析晶，过滤取晶体干燥，得到类白色固体8.7g，纯度98.7%，超过0.1%的单个杂质主峰前3个基本没变，主峰后的4个均下降0.1%，且只剩两个单杂超过0.1%

步骤2：取一个250ml三角瓶，加入甲醇87ml,上述类白色固体8.7g，加热回流2小时，冷却过滤，取滤饼干燥得到类白色固体8.1g，HPLC纯度为99.1%，原主峰前的杂质均有下降，现超过0.1%的单杂，主峰前2个，主峰后2个。

重复进行步骤1，得到类白色固体8.1g，纯度99.4%，超过0.1%的单个杂质主峰前2个基本没变，主峰后的2个均下降至0.1%以下。

重复进行步骤2：将上述类白色固体8.0g，用甲醇回流打浆，得到类白色固体7.2g，纯度为99.6，单个杂质均低于0.1%。

步骤3：将上述类白色固体7.2g，用水148ml，重结晶，得白色或类白色晶体即恩替卡韦7.3g，纯度为99.73%，单个杂质均低于0.1%。

实例2

采用本发明对HPLCHPLC纯度为98.4%，超过0.1%的单个杂质主峰前3个，主峰后3个的恩替卡韦粗品进行精制加工。

步骤1：

取一个500ml三角瓶，加入200ml水，再加入10g恩替卡韦粗品，加热溶解，加入1g活性碳，微沸15分钟，过滤，滤液室温析晶，过滤取晶体干燥，得到类白色固体8.9g，纯度98.8%，超过0.1%的单个杂质主峰前的3个基本没变，主峰后的3个均下降0.1%左右，且其中一个单个杂质降至0.1%以下

步骤2：

取一个250ml三角瓶，加入甲醇89ml,上述类白色固体8.9g，加热回流打浆2小时，冷却过滤，取滤饼干燥得到类白色固体8.3g，HPLC纯度为99.2%，原主峰前的杂质均有下降，现超过0.1%的单个杂质，主峰前2个，主峰后2个。

重复步骤1：得到类白色固体8.2g，纯度99.5%，超过0.1%的单个杂质仅剩下主峰前2个。

重复步骤2：将上述类白色固体8.2g，用甲醇回流打浆，得到类白色固体7.4g，纯度为99.6，单杂全部合格。

步骤3：将上述类白色固体7.3g，用水148ml，重结晶，得白色或类白色晶体即恩替卡韦7.4g，纯度为99.75%，单杂均不超过0.1%。

以上实施例仅为本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，所作出的若干改进，也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种乙肝治疗药物恩替卡韦的精制方法，它应用于对成分为98%以上的恩替卡韦粗品的精制，其特征在于：包括以下步骤：

步骤1、将所述恩替卡韦粗品加热溶解于水中，配制成5%的溶液，再向溶液中加入活性碳进行脱色除杂后，之后将溶液在室温下静置析晶，得到晶体恩替卡韦；

步骤2.将晶体恩替卡韦再次采用甲醇作为介质配制成固液混合体，进行回流打浆洗涤；

步骤3.步骤2的浆液进行过滤，得到滤渣用水重结晶，获得精制后的恩替卡韦精品；

所述步骤1和步骤2循环一次以上；

所述步骤1中水的温度为95℃，

所述步骤1中恩替卡韦粗品与水的质量比为1：20；

所述步骤1中活性碳脱色除杂的时间为保持微沸15分钟；

所述步骤2中所述甲醇用量为恩替卡韦粗品质量的10倍体积；

所述步骤1中活性碳的添加质量为恩替卡韦粗品质量的10%。

2.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于：所述步骤2中取样分析，当样品单种杂质含量合格后，停止循环。