CN102775384A - 小钩树碱i和j类似物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种小钩树碱I和J类似物及其制备方法与应用。该化合物的结构式如式I所示，其中，n为0~20；R1、R2均为氢或乙酰基；R3至R7均选自氢、苄基、苯甲酰基、苯基、含有取代基的苯基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种。经过糖苷酶抑制效果测试，证明式I所示化合物对不同糖苷酶具有选择性的抑制活性。

Description

小钩树碱I和J类似物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种小钩树碱I和J类似物及其制备方法与应用。
背景技术
氮杂糖，又称亚氨基糖和多羟基生物碱，是一类糖环上氧原子被氮原子取代的单糖类似物。它们中的许多成员具有很好的糖苷酶抑制剂活性，在生物体内，它们通过模拟酶和底物的过渡态，从而达到治疗与糖苷酶相关的疾病的目的，因此在抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病等方面具有潜在的药理活性[(a)Stütz,A.E.Iminosugars as Glycosidase Inhibitors:Nojirimycinand Beyond；Wiley–VCH:Weinheim,1999.(b)Compain,P.等，Iminosugars:From Synthesis toTherapeutic Applications;Wiley，2007.(c)Asano,N.;Nash,R.J.;Molyneux,R.J.;Fleet,G.W.J.Tetrahedron:Asymmetry2000,11,1645–1680.(d)Watson,A.A.;Fleet,G.W.J.;Asano,N.;Molyneux,R.J.;Nash,R.J.Phytochemistry2001,56,265–295.]。目前，已经有两种氮杂糖作为上市药物，即治疗高雪氏病的米格鲁特（Zavesca）和治疗II型糖尿病的米格列醇（Miglitol），以及仍处于临床实验研究阶段的氮杂糖药物，如治疗丙型肝炎的西戈斯韦（Celgosivir，即澳粟精胺的丁酰基修饰物），抗肿瘤的苦马豆素(swainsonine)、治疗II型糖尿病的DAB-1（即1,4,-dideoxy-D-arabinitol）等[(a)Graeme Horne;Francis X.Wilson;Jon Tinsley;David H.Williams and Richard Storer.Drug Discovery Today,In Press.(b)Bryan G.Winchester,Tetrahedron:Asymmetry2009,20,645–651.(c)Naoki Asano,Current Topics in MedicinalChemistry2003,3,471-484.]。
氮杂糖类生物碱种类很多，按其分子结构可以划分为单环的吡咯烷类、哌啶类、及双环的吡咯里士啶类、吲哚里士啶类和去甲托品烷类。从小钩树中分离出来的小钩树碱（Broussone-tine）类化合物是吡咯烷类中的比较独特的一系列化合物，它们都是由一个多羟基吡咯环带着一个13个碳的侧链组成的。从1998年到目前为止，日本的Kusano小组从广泛存在于东亚地区的小钩树中分离出了29个小钩树碱类天然产物[(a)M.Shibano,S.Kitagawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1997,45,505-508;(b)M.Shibano,S.Kitagawa,S.Nakamura,N.Akazawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1997,45,700-705;(c)M.Shibano,S.Nakamura,N.Akazawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1998,46,1048-1050;(d)M.Shibano,S.Nakamura,M.Kubori,K.Minoura,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1998,46,1416-1420;(e)M.Shibano,S.Nakamura,N.Motoya,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1999,47,472-476;(f)M.Shibano,D.Tsukamoto,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1999,47,907-908;(g)M.Shibano,D.Tsukamoto,G.Kusano,Heterocycles2002,57,1539-1553.]。它们大都具有很好的糖苷酶抑制剂活性，因此引起了药物化学和合成化学工作者很大的研究兴趣[(a)B.M.Trost,D.B.Horne,M.J.Woltering,Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,5987-5990;(b)M.Shibano,D.Tsukamoto,T.Inoue,Y.Takase,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.2001,49,504-506;(c)B.M.Trost,D.B.Horne,M.J.Woltering,Chem.-Eur.J2006,12,6607-6620;(d)P.Perlmutter,F.Vounatsos,J.Carbohyd.Chem2003,22,719-732;(e)C.Ribes,E.Falomir,J.Murga,M.Carda,J.Alberto Marco,Org.Bio.Chem.2009,7,1355;(f)N.Hama,T.Aoki,S.Miwa,M.Yamazaki,T.Sato,N.Chida,Org.Lett.2010,13,616-619;(g)H.Yoda,T.Shimojo,K.Takabe,Tetrahedron Lett.1999,40,1335-1336.]。小钩树碱I和J(Broussonetine I/J)又是小构树碱类中最具结构特色的氮杂糖，它们是由一个多羟基吡咯环和一个手性哌啶环通过一个带着两个羟基的8碳侧链连接成的，是一类结构新颖的氮杂糖类化合物。
多羟基环状硝酮是有机合成中的重要中间体[(a)W.B.Wang,M.H.Huang,Y.X.Li,P.X.Rui,X.G.Hu,W.Zhang,J.K.Su,Z.L.Zhang,J.S.Zhu,W.H.Xu,X.Q.Xie,Y.M.Jia and C.Y.Yu,Synlett,2010,3,488-492.;(b)E.L.Tsou,Y.T.Yeh,P.H.Liang,W.C.Cheng,Tetrahedron2009,65,93;(c)A.Brandi,F.Cardona,S.Cicchi,F.M.Cordero,A.Goti,Chem.Eur.J.2009,15,7808.]，它可以作为亲电试剂和亲核试剂发生金属加成反应，[(a)Cardona,F.;Moreno,G.;Guarna,F.;Vogel,P.;Schuetz,C.;Merino,P.;Goti,A.J.Org.Chem.2005,70,6552.(b)Cardona,F.;Moreno,G.;Guarna,F.;Vogel,P.;Schuetz,C.;Merino,P.;Goti,A.J.Org.Chem.2005,70,6552.]，也可以和烯烃发生1,3-偶极环加成反应[(a)Gothelf，K.V.;
Figure BDA00001941134600021
K.A.Chem.Rev.1998,98,863.(b)Brandi,A.;Cicchi,S.;Cordero,F.M.;Goti,A.Chem.Rev.2003,103,1213.]，同时还可以发生极性反转和醛酮及α,β不饱和酯、酰胺发生偶联反应来构建碳-碳单键[(a)Masson,G.;Py,S.;Vallèe,Y.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,1772-1775.(b)Masson,G.;Cividino,P.;Py,S.;Vallèe,Y.Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,2265-2268.(c)Johannesen,S.A.;Albu,S.;Hazell,R.G.;Skrydstrup,T.Chem.Commun.2004,17,1962-1963.]。
发明内容
本发明的目的是提供一种小钩树碱I和J类似物及其制备方法与应用。
本发明提供的小钩树碱I和J类似物，也即除I-1至I-4所示化合物外的式I所示化合物，
Figure BDA00001941134600022
所述式I中，n为0~20；
R1和R2均选自氢和乙酰基中的任意一种；
R3至R7均选自氢、苄基、苯甲酰基、苯基、含有取代基的苯基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；
所述含有取代基的苯基中，取代基选自碳原子总数为1-10的烷基、碳原子总数为1-10的烷氧基和卤素中的至少一种；
所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
Figure BDA00001941134600031
优选的，所述式I中，R3、R4、R5、R6和R7均为氢；
所述式I所示化合物为下述式I-5至式I-18中的任意一种：
Figure BDA00001941134600032
Figure BDA00001941134600041
本发明提供的制备所述式I所示化合物或式I-1至式I-4所示任一所述化合物的方法，包括下述步骤，反应流程如图1所示：
Figure BDA00001941134600042
Figure BDA00001941134600051
1）将式II所示多羟基环状硝酮与有机金属试剂进行亲核加成反应，得到式III所示环状羟胺；
Figure BDA00001941134600052
所述式II和式III中，R3、R4和R5均选自氢、苄基、苯甲酰基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
R12为碳原子总数为1-20的烷基、碳原子总数为1-20的烯基或碳原子总数为1-20的炔基；
2）将步骤1）所得式III所示环状羟胺与还原剂混匀进行还原反应后再进行仲胺的保护反应，得到式IV所示化合物；
Figure BDA00001941134600053
所述式IV中，R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基或乙酰基；
R3、R4和R5均选自氢、苄基、苯甲酰基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
R12为碳原子总数为1-20的烷基、碳原子总数为1-20的烯基或碳原子总数为1-20的炔基；
3）将S-1所示丙叉甘油醛、有机金属碱或路易斯酸、金属离子螯合剂及S-2所示环戊酮混匀进行羟醛缩合反应，反应完毕得到式V所示化合物；
Figure BDA00001941134600054
4）将步骤3）所得式V所示化合物与氧化剂和碱混匀进行Baeyer-Villiger氧化得到内酯后，再将所得产物中裸露的羟基进行烷基化或硅基化或酰基化保护反应，得到式VI所示化合物；
Figure BDA00001941134600061
所述式VI中，R7均选自氢、苄基、苯甲酰基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
5）将步骤4）所得式VI所示化合物与还原剂进行内酯还原反应后，再将所得产物中的两个裸露羟基通过反应变成离去基团与胺类化合物进行关环反应，到式VII所示化合物；
Figure BDA00001941134600062
所示式VII中，R9为碳原子总数为1-20的烷基；
R7均选自氢、苄基、苯甲酰基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
6）将步骤5）所得式VII所示化合物在缚酸剂存在下进行依次进行脱除烷基和烷氧羰基保护胺的反应，得到式VIII所示化合物；
Figure BDA00001941134600063
所述式VIII中，R10为甲氧羰基、乙氧羰基或苄氧羰基；
R7均选自氢、苄基、苯甲酰基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
7）将步骤6）所得式VIII所示化合物与脱丙叉试剂进行脱丙叉反应，再将所得产物中裸露出来的伯羟基和仲羟基进行选择性伯羟基保护反应，然后将仲羟基做成离去基团，最后再将伯羟基上的保护基脱除一步形成环氧，得到式IX所示化合物；
Figure BDA00001941134600064
所述式IX中，R10为甲氧羰基、乙氧羰基或苄氧羰基；
R7均选自氢、苄基、苯甲酰基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
8）将步骤7）所得式IX所示化合物与有机金属试剂混匀进行环氧开环反应，得到式X所示化合物；
Figure BDA00001941134600071
所述式X中，R11为碳原子总数为1-20的烷基、乙烯基或烯丙基；
R7均选自氢、苄基、苯甲酰基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
9）将步骤2）所得式IV所示化合物与步骤8）所得式Ⅹ所示化合物和偶联试剂进行偶联反应，得到式Ⅺ所示化合物；
Figure BDA00001941134600072
所述式XI中，R1、R3、R4和R5的定义与式Ⅲ相同，R7的定义与式VI相同；
10）将步骤9）所得式XI所示化合物与开环试剂进行恶嗪环的开环反应得到开环产物后，将所得开环产物中的羟基和氨基进行酰基保护后，用碱选择性脱除氧上的酰基，再将所得产物与催化还原试剂进行催化还原反应，得到所述式I中所示R1为氢、R2为酰基的或R1和R2均为酰基的化合物；
或者，将所得开环产物直接与催化还原试剂进行催化还原反应，得到所述式I中所示R1为酰基、R2为氢的或R1和R2均为氢的化合物。
上述方法中，起始原料——式II结构的多羟基环状硝酮，可由糖进行制备，常用的糖有木糖、阿拉伯糖、核糖、甘露糖等，其制备方法可参考如下专利及文献[(a)一种制备多羟基环状硝酮的方法，申请号：200610066638.0.(b)E.L.Tsou,Y.T.Yeh,P.H.Liang,W.C.Cheng,Tetrahedron2009,65,93-100(c)傅颖，中国科学院化学研究所博士论文，2006，第二章。(d)C.Y.Yu and M.H.Huang,Org.Lett.,2006,8,3021-3024.(e)O.Tamura,A.Toyao,H.Ishibashi,Synlett2002,1344-1346.(f)W.B.Wang,M.H.Huang,Y.X.Li,P.X.Rui,X.G.Hu,W.Zhang,J.K.Su,Z.L.Zhang,J.S.Zhu,W.H.Xu,X.Q.Xie,Y.M.Jia and C.Y.Yu,Synlett,2010,3,488-492.]
具体的讲，上述式II所示的化合物的结构包括但不限于以下任一结构：
Figure BDA00001941134600081
本发明所有化合物的立体构型不做明确规定，不同的立体异构体可以通过选择相应构型的单糖作为起始原料，按照合成硝酮的方法制备具有专一立体化学构型的多羟基环状硝酮，并以此为合成的手性中间体，通过亲核加成、羟胺还原保护、分子间烯烃复分解反应等操作，快速、简洁、高效的构建小钩树碱I和J类生物碱，为该类化合物的多样性合成提供了一条有效的合成途径。
上述方法的所述步骤1）中，所述有机金属试剂选自有机镁试剂、有机锌试剂、有机锂试剂、有机铜试剂和有机硅试剂中的至少一种，具体选自戊烯基溴化镁、戊烯基锂和戊烯基锌中的至少一种，所述亲核加成反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的至少一种；
所述步骤1）中，所述式II所示多羟基环状硝酮与有机金属试剂的投料摩尔用量比为1-2：1-1.5，优选1：1.5；
所述步骤1）亲核加成反应步骤中，温度为-78℃至室温，优选-78℃，时间为0.1-12小时，优选3小时；
所述步骤2）中，所述还原剂选自锌粉、铁粉、氢化铝锂和钯的质量百分含量为5%-20%的钯碳中的至少一种；
所述步骤2）中，所述步骤1）所得式Ⅲ所示环状羟胺与还原剂的投料摩尔用量比为1：1-5，优选1：5；所述还原反应步骤中，反应温度为0-60℃，优选25℃，时间为1-24小时，优选6小时；所述还原反应在pH值为1-6的条件下进行；
所述仲胺的保护反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的至少一种；温度为0-50℃，优选25℃，时间为1-12小时，优选12小时；
所述步骤3）中，所述有机金属碱选自氨基锂、氨基钠和氨基钾中的至少一种，优选二异丙基氨基锂和六甲基二硅烷基氨基锂中的至少一种；
所述路易斯酸为有机硅或有机硼试剂，优选三氟化硼乙醚、TMSOTf（三氟甲磺酸三甲基硅酯）和TBSOTf（三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅脂）中的至少一种；
所述金属离子螯合剂为有机胺或有机磷，优选四甲基乙二胺TMEDA；
所述步骤3）中，S-1所示丙叉甘油醛、有机金属碱或路易斯酸、金属离子螯合剂和S-2所示环戊酮的投料摩尔用量比为1-3：1-3：1-3.6：1-3，优选1.5：1.5：1.8：1；所述羟醛缩合反应步骤中，温度为-78℃-0℃，优选-78℃，时间为0.1-12小时，优选3小时；
所述步骤3）中，所述羟醛缩合反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的至少一种；
所述步骤4）中，所述氧化剂选自过氧苯甲酸、双氧水、间氯过氧苯甲酸和过氧醇中的至少一种，优选间氯过氧苯甲酸和双氧水中的至少一种；所述碱为碳酸氢钠；碱的作用为中和酸，促进氧化反应进行。
所述步骤4）中，所述步骤3）所得式V所示化合物与氧化剂和碱的投料摩尔用量比为1-2：1-2：1-2，优选1：2：2；所述Baeyer-Villiger氧化反应步骤中，温度为0-45℃，优选25℃，时间为1-24小时，优选1小时；
所述步骤4）烷基化反应中，所用试剂选自碘甲烷、氯甲醚和二苯甲基重氮中的至少一种；底物与烷基化反应所用试剂的投料摩尔比为1-2:2-4，优选为1:2；温度为0-100℃，优选为100℃；时间为1-6小时，优选为6小时；
所述硅基化反应中，所用试剂选自三甲基硅基氯、叔丁基二甲基硅基氯和三乙基硅基氯中的至少一种；底物与硅基化反应所用试剂的投料摩尔比为1-2:1.5-3，优选为1:1.5；温度为0-25℃，优选为25℃；时间为1-12小时，优选为12小时；
所述酰基化保护反应中，所用试剂选自乙酸酐、苯甲酰氯和三氟乙酸酐中的至少一种；底物与酰基化保护反应所用试剂的投料摩尔比为1-2:1.5-3，优选为1:1.5；温度为0-25℃，优选为25℃；时间为1-12小时，优选为12小时；
所述步骤5）中，所述步骤4）所得式VI所示化合物与还原剂的投料摩尔用量比为1-2：1-6，优选1：6；所述还原剂选自金属还原试剂和非金属还原试剂中的至少一种，优选四氢铝锂和硼烷四氢呋喃配合物中的至少一种；所述内酯还原反应步骤中，温度0-40℃，优选0℃，时间为1-5小时，优选1小时；
所述羟基通过反应变成离去基团步骤中，所用试剂选自磺酰基试剂和卤代试剂中的至少一种，优选甲磺酰基、对甲苯磺酰基和溴中的至少一种；底物与所述羟基通过反应变成离去基团所用试剂之间投料的摩尔比为1-2:2.5-5，优选为1:2.5；温度为-20-0℃，优选0℃，时间为1-2小时，优选2小时；
所述关环反应步骤中，所述胺类化合物选自碳原子总数为1-20的一元胺，优选烯丙胺、炔丙胺和苄胺中的至少一种；底物与所述胺类化合物的投料摩尔比为1-2:5-10，优选为1:5；所述关环反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷和甲醇中的至少一种；温度为25-70℃，优选70℃，时间为6-12℃，优选63℃；
所述步骤6）中，缚酸剂选自碳酸氢钠和1,8-二甲氨基萘中的至少一种；
所述步骤6）中，所述步骤5）所得式VII所示化合物与缚酸剂的投料摩尔用量比为1-2：1-2，优选1：2；所述脱除烷基和烷氧羰基保护基的反应步骤中，温度均为0-45℃，优选45℃，时间均为1-48小时，优选24小时；
所述步骤7）中，所述脱丙叉试剂选自质子酸或路易斯酸、酸性树脂、强酸弱碱盐和有机金属还原剂中的至少一种，优选对甲基苯磺酸、酸性树脂和对甲苯磺酸吡啶盐中的至少一种；所述步骤6）所得式VIII所示化合物与脱丙叉试剂的投料摩尔用量比为1-2：0.5-10，优选1：0.5；所述脱丙叉反应步骤中，温度为0-60℃，优选60℃，时间为1-24小时，优选12小时；
所述选择性保护伯羟基反应步骤中，所用试剂选自叔丁基二甲基硅基氯、特戊酰氯和苯甲酰氯中的至少一种；底物与所述选择性保护伯羟基反应所用试剂的投料摩尔比为1-2:1.5-3，优选为1:1.5；温度为0-25℃，优选为25℃；时间为1-12小时，优选为12小时；
所述将仲羟基做成离去基团的反应步骤中，所用试剂选自磺酰基试剂和卤代试剂中的至少一种，优选甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯和三氟甲磺酸酐中的至少一种；底物与将仲羟基做成离去基团的反应步骤所用试剂的投料摩尔比为1-2:1.5-3，优选为1:1.5；温度为0-25℃，优选为0℃；时间为4-12小时，优选为4小时；
所述将伯羟基上保护基脱除一步形成环氧步骤中，所用试剂选自碱、酸和四烷基胺盐中的至少一种，优选盐酸、对甲基苯磺酸和四丁基氟化铵中的至少一种；底物与将伯羟基上保护基脱除一步形成环氧所用试剂的投料摩尔比为1-2:2-4，优选为1:2；温度为0-25℃，优选为25℃；时间为1-12小时，优选为1小时；
所述步骤8）中，所述有机金属试剂选自有机镁试剂、有机锌试剂、有机锂试剂、有机铜试剂和有机硅试剂中的至少一种，优选乙烯基溴化镁、乙烯基氯化镁和乙烯基铜锂中的至少一种；所述环氧开环反应步骤中，温度为-78℃至室温，优选0℃，时间为0.1-2小时，优选2小时；
所述步骤7）所得式IX所示化合物与有机金属试剂的投料摩尔用量比为1-2：1.1-3，优选1：1.1；
所述环氧开环反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的至少一种；
所述步骤9）中，所述偶联试剂选自Wittig试剂、Julia试剂、有机硅试剂、有机硼试剂、钯试剂和Grubbs试剂中的至少一种，优选Grubbs第一代、Grubbs第二代和Hoveyda-Grubbs试剂中的至少一种；
所述偶联反应步骤中，所述步骤2）所得式IV所示化合物与步骤8）所得式Ⅹ所示化合物和偶联试剂的投料摩尔用量比为1-2：1-2：0.1-0.6，优选2：1：0.3；温度为25至45℃，优选45℃，时间为1-48小时，优选24小时；
所述步骤10）中，所述开环试剂选自碱的醇溶液和有机金属试剂中的至少一种，优选氢氧化钾的乙醇溶液、碳酸钾的甲醇溶液和甲基锂中的至少一种；所述碱的醇溶液的浓度为1-2摩尔/升，优选2摩尔/升；
所述酰基保护步骤中，所用酰化试剂选自烷氧酰基、苯甲酰基和含有取代基的苯甲酰基中的至少一种；其中，所述烷氧酰基中，烷基的碳原子总数为1-10，优选碳原子总数为2；所述含有取代基的苯甲酰基中，所述取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；底物与所用酰化试剂投料的摩尔比为1-2：3-6，优选为1:3；温度为0-25℃，优选25℃；时间为2-4小时，优选2小时；
所述用碱选择性脱除氧上的酰基步骤中，所述碱选自固体无机碱和有机金属碱中的至少一种，其中，所述固体无机碱选自金属碳酸盐、金属氢氧化物和金属磷酸盐中的至少一种；所述有机金属碱选自格氏试剂、金属锂试剂和金属醇碱中的至少一种，优选金属醇碱；底物与所述碱的投料摩尔比为1-2:6-12，优选1:6；温度为0-25℃，优选25℃；时间为2-4小时，优选2小时；
所述步骤9）所得式XI所示化合物与开环试剂和催化还原试剂的投料摩尔用量比为1-2：1-1.5：0.1-1，优选1：1.2：0.1；
所述恶嗪环的开环反应步骤中，温度为0至90℃，优选90℃，时间为0.5-2小时，优选2小时；为了使反应更快进行并获得更高产率，该步骤所用反应物还可包括三乙胺和催化剂DMAP，其用量与常规酰基保护反应相同，不再赘述。
所述催化还原试剂选自Pd的质量百分含量为5-20%的Pd/C、Pd(OH)2、钯黑、铂催化剂、三氯化硼和三溴化硼中的至少一种，优选Pd的质量百分含量为10%的Pd/C、Pd(OH)2和三溴化硼中的至少一种；所述式XI所示化合物与催化还原试剂的投料摩尔用量比为1-2：0.1-0.2，优选1：0.1；
所述催化还原步骤中，温度为0至25℃，优选25℃，时间为1-12小时，优选12小时。
另外，上述本发明提供的式I所示化合物在药学上可接受的盐或药物复合物及式I所示化合物或权利要求5所述盐或药物复合物在制备下述任意一种产品中的应用：1）糖苷酶抑制剂；2）预防和/或治疗糖尿病的药物；3）预防和/或治疗高血氏病的药物；4）预防和/或治疗肿瘤的药物；5）抗病毒药物，也属于本发明的保护范围。
其中，所述糖苷酶选自下述至少一种：α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α,α-海藻糖酶和淀粉葡糖苷酶。
此外，以所述式I所示化合物或所述盐或药物复合物为活性成分的药物，也属于本发明的保护范围。其中，所述药物选自下述中的至少一种：1）糖苷酶抑制剂；2）预防和/或治疗糖尿病的药物；3）预防和/或治疗高血氏病的药物；4）预防和/或治疗肿瘤的药物；5）抗病毒药物。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂以及任选的其他添加剂。用式I化合物或其药学上可接受的盐制备的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
所述药物可利用各种给药途径给药，包括但不限于口服、吸入、直肠、透皮，经粘膜肠内给药，以及皮下、肌肉或静脉注射给药。本发明所述化合物或它们在药学上可以接受的简单衍生物，可以单独给药，或与已知其他糖尿病治疗、抗病毒、抗菌和抗肿瘤药物一起给药。
本发明提供的化合物经过糖苷酶抑制效果测试，证明式I所示化合物对各种糖苷酶具有专一的抑制活性。
附图说明
图1为制备式I化合物的化学反应流程图。
图2为实施例1中制备式(I-1~4)化合物的化学反应流程图。
图3为实施例2中制备式(I-5~8)化合物的化学反应流程图。
图4为实施例3中制备式(I-9~12)化合物的化学反应流程图。
图5为实施例4中制备式(I-13~16)化合物的化学反应流程图。
图6为实施例5中制备式(I-17)化合物的化学反应流程图。
图7为实施例6中制备式(I-18)化合物的化学反应流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。式I所示化合物的结构鉴别可以通过核磁数据以及旋光度进行区别。
下述实施例中所用原料(Ⅱ-a)–(Ⅱ-d)所示的化合物是按照以下专利文献和非专利文献提供的方法合成的：(a)一种制备多羟基环状硝酮的方法，申请号：200610066638.0。(b)E.L.Tsou,Y.T.Yeh,P.H.Liang,W.C.Cheng,Tetrahedron2009,65,93-100(c)傅颖，中国科学院化学研究所博士论文，2006，第二章。(d)C.Y.Yu and M.H.Huang,Org.Lett.,2006,8,3021-3024.(e)O.Tamura,A.Toyao,H.Ishibashi,Synlett2002,1344-1346.(f)W.B.Wang,M.H.Huang,Y.X.Li,P.X.Rui,X.G.Hu,W.Zhang,J.K.Su,Z.L.Zhang,J.S.Zhu,W.H.Xu,X.Q.Xie,Y.M.Jiaand C.Y.Yu,Synlett,2010,3,488-492.
Figure BDA00001941134600111
式(II-1)–(II-3)中的Bn代表苄基。（综合上述专利和文献即可完整制备出式(II-1)–(II-4)所示硝酮。）
各原料制备的具体步骤如下：
以II-2的制备来说明硝酮的制备方法：
一、II-2的制备
冰浴，搅拌条件下，向500毫升干燥甲醇中逐滴加入10毫升乙酰氯，随后加入D-木糖（30g,0.2mol），保持零度反应直到原料消失，以碳酸氢钠中和至中性，过滤去除无机盐，蒸干溶剂所得粗产物D-呋喃木糖甲苷直接投下步反应。
把上步粗产物D-呋喃木糖甲苷（按照0.2mol计算）溶解到干燥的DMF(200mL)中，并逐滴滴加到氢化钠（29g，0.72mol,含量60%）的四氢呋喃(200mL)和DMF(200mL)中，加毕，加入TBAI(2.0g)，半小时后，逐滴加入BnBr(0.66mol,78.3mL)，反应直到原料消失，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水萃取，水洗有机相去除DMF，蒸干溶剂得粗产物2,3,5-O-三苄基-D-呋喃木糖甲苷，直接投下步反应。
把上步粗产物2,3,5-O-三苄基-D-呋喃木糖甲苷(按0.2mol计算)溶解到80％的乙酸水溶液中(150mL)和1,4-二氧六环(150mL)的混合溶剂中，再加入硫酸水溶液（1mol/L,150mL），回流直到原料几乎完全消失，蒸干溶剂，以乙酸乙酯/饱和碳酸钠溶液萃取，蒸干有机相，得到粗产物（半缩醛粗品）(2,3,5-O-三苄基-D-呋喃木糖)直接投到下一步反应中。
将吡啶(30mL,0.37mol)加入上述粗产物2,3,5-O-三苄基-D-呋喃木糖（按照0.2mol计算）的二氯甲烷(100mL)溶液中，往其中加入O-甲基羟胺盐酸盐(20.88g,0.25mol)，室温搅拌12小时后，将溶剂蒸干，然后往浓缩液中加入乙酸乙酯(100-200mL)和盐酸（1mol/L,30mL）（盐酸做水相是为了和有毒且碱性的吡啶成盐，进而溶解到水中），经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，得粗产物(2S,3S,4R)-2,3,5-三苄氧基-4-羟基-1-戊醛甲基肟醚，直接投到下一步反应中。
将上述粗产物(2S,3S,4R)-2,3,5-三苄氧基-4-羟基-1-戊醛甲基肟醚(按0.2mol计算)溶于二氯甲烷（100mL），加入吡啶（30mL,0.37mol）和甲烷磺酰氯（15.6mL,0.20mol）,室温搅拌8小时后，加入盐酸水溶液（1mol/L）淬灭该反应。经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，得粗产物(2S,3S,4R)-2,3,5-三苄氧基-4-甲基磺酰氧-1-戊醛甲基肟醚，直接用于下一步反应。
往上述粗产物(2S,3S,4R)-2,3,5-三苄氧基-4-甲基磺酰氧-1-戊醛甲基肟醚(按0.2mol计算)的四氢呋喃（300mL）溶液中加入对甲基苯磺酸（38.00g,0.2mol）和37%甲醛水溶液（50mL），室温搅拌直到原料完全消失（TLC监测），然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，所得粗产物(2R,3R,4R)-4-甲磺酰氧基-2,3,5-三苄氧基-1-戊醛。
先将碳酸氢钠(37.80g,0.45mol)加入盐酸羟胺(31.05g,0.45mol)的水(50mL)溶液中，加料过程中能观察到大量气泡产生。往其中加入上述粗产物(2R,3R,4R)-4-甲磺酰氧基-2,3,5-三苄氧基-1-戊醛(按0.2mol计算)的乙醇(200mL)溶液，室温搅拌15小时，后加热搅拌48小时。然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，得黄色油状物。将该油状物溶于适当比例的乙酸乙酯和石油醚中，室温放置过夜，析出白色固体10.40g，母液继续结晶,又得到9.95g白色固体，母液经过柱色谱纯化后又得到白色固体1.35g,共计22.00g硝酮产物（(3S,4S,5S)-3,4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，II-2）。以木糖为原料计算，七步反应总产率为26%。其结构确证数据是：m.p.:90-91°C；[α]D=+45°(c0.4,三氯甲烷)；IR(cm-1):3049(w),2945,2923,2901,2884,2868,2851(w),1593(s),1551(s),1496(s),1452(s),1361(s),1247(vs),1131(vs),1247(vs),1028(vs)；1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38–7.26(m,15H),6.91(d,J＝1.9Hz,1H),4.69-4.67(m,1H),4.64-4.46(m,6H),4.39(dd,J=3.2,2.2Hz,1H),4.10–4.04(m,2H),3.78(d,J=7.3Hz,1H);13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ66.03(CH2O),71.67,71.91,73.47,80.30(CHO),82.74(CHO),127.70,127.75,127.92,128.14,128.17,128.38,128.55,128.61,133.02(N=CH),137.06(C),137.16(C),137.63(C);FT-ICRMS:m/z418.2007[M+H]+(C26H28NO4requires418.2013)。至此，制备出II-2。
二、II-1的制备
根据上述步骤一的方法，将原料D-木糖换成D-阿拉伯糖，并且把上磺酰基保护羟基一步改成碘代即可制备出II-1。
三、II-3的制备
根据上述步骤一的方法，将原料D-木糖换成D-阿拉伯糖，即可制备出II-3。
四、II-4的制备
根据上述步骤一的方法，将原料D-木糖换成D-核糖，即可制备出II-4。
实施例1：合成式(I-1~I-4)所示的1-((R)-2-((1S,2S)-8-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)羟甲基-2-烷基)-1,2-二羟基辛基)哌啶-1-烷基)乙酮（I-1）
1-((R)-2-((1S,2S)-8-((2R,3R,4R,5R)-1-乙酰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)羟甲基-2-烷基)-1,2-二羟基辛基)哌啶-1-烷基)乙酮（I-2）
(2R,3R,4R,5R)-2-((7S,8S)-7,8-二羟基-8-((R)-哌啶-2-烷基)辛基)-5-(羟甲基)羟甲基-3,4-二醇（I-3）
1-((2R,3R,4R,5R)-2-((7S,8S)-7,8-二羟基-8-((R)-哌啶-2-烷基)辛基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)羟甲基-1-烷基)乙酮（I-4）
反应流程如图2所示
Figure BDA00001941134600131
1）将新制的镁屑（1.6eq.）置于两口瓶中，将两口瓶氮气置换三次，用针打入干燥四氢呋喃，室温搅拌下，用针打入1,2-二溴乙烷(0.1mL)，紧接着缓慢将溴代烯烃（1.5eq.）用针打入溶液中，加热至回流，反应1h后，冷却至室温。另取一两口瓶，称取硝酮Ⅱ-1放入，氮气置换三次，用针打入干燥四氢呋喃，冷却至0℃，氮气保护下，将上述新制的溴代烯烃格氏试剂缓慢打入硝酮反应液，0℃搅拌0.5h，TLC检测原料点消失，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×5mL)，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，柱层析得到加成产物羟胺Ⅲ-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.09(m,15H),6.65(s,1H),5.70(ddt,J=16.8,10.1,6.6Hz,1H),4.90(dd,J=23.4,6.0Hz,2H),4.42(p,J=12.0Hz,6H),3.92-3.83(m,1H),3.77-3.63(m,2H),3.57-3.37(m,2H),3.08(dd,J=12.0,5.8Hz,1H),1.97(dd,J=12.9,6.3Hz,2H),1.80(dd,J=13.1,7.8Hz,1H),1.50-1.30(m,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ138.69,138.22,138.14,138.11,128.39,128.37,128.36,128.00,127.87,127.72,127.69,127.63,114.62,86.78,84.58,73.35,71.71,71.63,70.12,69.80,68.25,33.89,25.87.
2）称取10eq.铁粉与0.1eq.乙酸铜放于单口瓶中，加入乙酸，25℃下搅拌0.5h，溶液略显绿色，将上述得到羟胺化合物Ⅲ-1用乙酸和少许二氯甲烷溶解，缓慢加入反应液中，25℃下搅拌6h，TLC显示原料点消失，生成一明显产物点，用硅藻土过滤，减压除去乙酸，加入二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠洗涤，中和掉乙酸，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂得到粗产品。将所得粗产品溶于干燥二氯甲烷中，加入3eq.碳酸氢钠，冷却至0℃，缓慢加入1.2eq.乙酸酐，升至室温，搅拌过夜后，TLC检测原料点消失，生成一明显产物点，硅藻土过滤，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，经过柱层析得到乙酰化产物IV-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.41-7.13(m,15H),5.85-5.64(m,1H),4.98(d,J=9.9,1H),4.92(d,J=9.9,1H),4.64(dd,J=12.1,5.3,1H),4.55(d,J=10.8,1H),4.51–4.37(m,4H),4.32(dd,J=12.1,5.3,1H),4.17(d,J=13.6,1H),4.11–3.98(m,1H),3.84(d,J=12.5,1H),3.75–3.51(m,1.5H),3.40–3.30(m,0.5H),2.17–1.83(m,6H),1.61–1.18(m,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.96,138.65,138.59,137.97,137.94,137.81,137.72,137.62,137.48,128.55,128.52,128.48,128.39,128.33,127.94,127.87,127.79,127.75,127.68,127.60,127.53,127.49,115.18,114.58,84.54,83.56,83.12,81.49,72.96,71.40,71.02,70.86,69.61,67.25,65.97,64.57,64.24,62.70,33.58,33.21,32.25,29.53,26.04,25.89,22.96,22.88.
3）在-78℃下，用注射器缓慢将环戊酮S-2（0.535g,6.2mmol）打入盛有1.5eq.二异丙基氨基锂（2M,4.6mL）的四氢呋喃中，反应2.5h,一次性加入1.8eq.TMEDA（0.87mL,11.2mmol），2min后，再用注射器将1.5eq.甘油醛S-1（1.204g,9.3mmol）缓慢注入反应瓶中，20min后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，升至室温，用二氯甲烷（3×5mL）萃取，合并有机层，用10mL冰水配制的1%盐酸和10mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，柱层析（石油醚:乙酸乙酯=5:1）后得到无色粘稠状液体产物Ⅴ-1（1.137g，产率85%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.10-4.04(m,2H),4.03–3.94(m,2H),2.88(d,J=4.7Hz,1H),2.49–2.37(m,1H),2.37–2.25(m,1H),2.19–1.92(m,4H),1.71–1.89(m,1H),1.40(s,3H),1.35(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ221.14,109.28,76.70,69.76,66.85,51.99,38.79,26.76,25.28,22.81,20.57.
4）将反应底物Ⅴ-1（0.1g,0.5mmol）溶于二氯甲烷（5mL）中，加入2eq.碳酸氢钠（0.084g,1mmol）,在冰水浴条件下，分批加入2eq.间氯过氧苯甲酸（0.173g,1mmol），加入完毕后继续搅拌1h,TLC监测反应物消失，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，分离，水相用二氯甲烷（3×3mL）萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析（石油醚:乙酸乙酯＝4:1）后得到白色固体产物。将所得白色固体（0.1g,0.4mmol）和2eq.二苯甲基重氮(0.151g,0.8mmol)溶解在干燥甲苯（10mL）中，加热至回流，搅拌至溶液变成淡黄色，6小时后，TLC显示原料点消失，生成一明显产物点，停止反应，冷却至室温，除去甲苯，经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1,石油醚:乙酸乙酯=7:1)分离，得到白色固体产物Ⅵ-1(0.158g,产率92%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.15(m,10H),5.78(s,1H),4.56(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),4.09(dd,J=13.7,6.2Hz,1H),3.96(dd,J=8.3,6.3Hz,1H),3.84(dd,J=7.6,2.6Hz,1H),3.47(dd,J=8.3,6.1Hz,1H),2.53-2.43(m,1H),2.23-2.10(m,1H),1.96-1.70(m,4H),1.29(s,3H),1.27(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.16,142.29,141.84,128.45,128.25,127.87,127.69,127.33,126.86,109.44,83.75,81.78,78.80,74.54,67.49,29.75,26.52,25.26,21.79,18.32.
5）将反应底物Ⅵ-1（0.1g,0.25mmol）溶于干燥的四氢呋喃（7mL）中，在冰水浴条件下，缓慢加入6eq.氢化铝锂(0.062g,1.5mmol)至没有热量放出,1h后TLC显示反应完全，缓慢加入10%氢氧化钠溶液淬灭反应至出现固体，继续搅拌0.5h,用硅藻土过滤，滤液通过减压除去，所得淡黄色油状物用快速柱（乙酸乙酯）提纯。用干燥二氯甲烷（7mL）将上一步产物溶解，置于冰水浴中，加入三乙胺(0.5mL)和催化量DMAP（5mg），用针缓慢加入2.5eq.甲磺酰氯(0.05mL,0.63mmol),TLC跟踪监测，2h后反应完全，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，用二氯甲烷（3×5mL）萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去二氯甲烷。直接将上一步所得黄色油状物用甲醇（10mL）溶解，加入5eq.烯丙基胺（0.11mL,1.3mmol），加热至回流，TLC跟踪监测，6h后反应完全，减压除去甲醇和未反应的烯丙基胺，柱层析（石油醚:乙酸乙酯=5:1）得到无色粘稠状液体产物Ⅶ-1(0.064g,产率60%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.07(m,10H),5.76(s,1H),5.44(ddt,J=17.1,10.4,6.7Hz,1H),4.92-4.80(m,2H),4.43(t,J=7.2Hz,1H),4.21(d,J=4.1Hz,1H),4.13(t,J=7.4Hz,1H),3.96(t,J=7.3Hz,1H),3.04(dd,J=14.5,6.1Hz,1H),2.87(dd,J=14.5,7.3Hz,1H),2.74(d,J=11.4Hz,1H),2.17(d,J=11.4Hz,1H),2.05(td,J=11.8,2.6Hz,1H),1.91(d,J=12.5Hz,1H),1.67(d,J=12.8Hz,1H),1.50(d,J=12.4Hz,1H),1.43-1.32(m,4H),1.28(s,3H),1.95-0.95(m,1H),0.82-0.68(m,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ142.76,142.45,132.93,128.36,128.11,127.91,127.60,127.11,126.78,118.17,107.24,100.00,83.01,75.74,74.18,64.56,61.73,56.55,53.59,26.56,26.44,25.84,24.52.
6）向溶有反应底物Ⅶ-1(63mg,0.15mmol)的二氯甲烷(5mL)中加入2eq.氯甲酸乙酯(28μL,0.3mmol)，再加入2eq.碳酸氢钠(25mg,0.3mmol)，搅拌过夜，TLC检测(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，原料点消失，减压除去溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到无色粘稠状液体产物Ⅷ-1(68mg,quant.)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41–7.14(m,10H),6.02(s,1H),4.29(t,J=7.2Hz,1H),4.19–4.13(m,4H),4.09(t,J=8.0Hz,1H),4.01–3.93(m,1H),3.75–3.60(m,1H),2.05(s,1H),1.58–1.38(m,4H),1.36(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,4H),1.26(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ155.94,143.07,141.94,128.97,128.32,127.99,127.74,126.69,126.18,108.53,82.85,78.04,72.60,64.30,61.18,52.36,39.64,26.45,26.26,25.29,25.03,19.95,14.78.
7）将Ⅷ-1(51mg,0.1mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入0.5eq.酸性树脂，回流状态下搅拌过夜，TLC检测(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，原料点消失，过滤掉树脂，减压除去溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到无色粘稠状液体产物(47mg,quant.)。将前面产物(130mg,0.3mmol)溶于25mL单口瓶中，加入干燥二氯甲烷(10mL)溶解，加入3eq.三乙胺(0.13mL,0.9mmol)和DMAP(50mg)，冷却至0℃搅拌，加入1.5eq.TBSCl(71mg,0.47mmol)，升至室温下继续搅拌过夜，TLC检测原料消失，加入水淬灭反应，分出有机层，水相用二氯甲烷(2×5mL)萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过减压柱，除去溶剂得到粗产品。将所得产品用干燥吡啶(12mL)溶解，冷却至0℃，加入1.5eq.甲磺酰氯(37μL,0.47mmol)，搅拌4h后，TLC检测原料消失，加入水淬灭反应，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机层，有机层用盐水洗涤两次，有机层用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂得到粗产品。将所得产品用四氢呋喃(15mL)溶解，加入2eq.TBAF(157mg,0.6mmol)，室温下搅拌1h，加入10%氢氧化钠(5mL)，继续搅拌半个小时，TLC检测，原料消失，加入水，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机层，用盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)得到无色粘稠状液体产物Ⅸ-1(124mg,产率93%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(tdt,J=14.4,9.4,7.3Hz,10H),5.91(s,1H),4.52(s,1H),4.28–4.12(m,2H),3.93(s,1H),3.34(t,J=7.8Hz,1H),3.13-3.06(m,1H),2.81(t,J=4.5Hz,1H),2.52(dd,J=4.8,2.7Hz,1H),2.35(s,1H),1.75–1.61(m,2H),1.61–1.48(m,3H),1.48–1.30(m,1H),1.30(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ156.18,143.09,141.68,128.41,128.37,128.06,127.73,126.86,126.24,81.04,61.26,53.90,52.31,43.50,39.92,26.27,25.09,20.23,14.79.
8）取反应底物Ⅸ-1(230mg,0.6mmol)和0.1eq.碘化亚铜(12mg,0.06mmol)于25mL两口瓶中，氮气保护，冷却至0℃，用针缓慢将1.1eq.乙烯基溴化镁(0.64mL,0.64mmol)打入反应体系，升温至室温，继续搅拌，TLC跟踪检测，2h后原料点消失，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到开环产物。将所得产品用干燥四氢呋喃(10mL)溶解，室温下搅拌，加入2eq.氢化钠(48mg,60%with oil,1.2mmol)，搅拌1.5h后，TLC显示原料点消失，有一明显产物点出现。加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到白色固体产物Ⅹ-1(192mg,产率85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(ddd,J=9.0,5.6,3.9Hz,10H),5.61-5.42(m,2H),5.06-4.85(m,2H),4.48(dd,J=13.2,1.9Hz,1H),4.11(t,J=7.1Hz,1H),3.81(d,J=3.9Hz,1H),3.38-3.22(m,1H),2.64(td,J=12.9,3.0Hz,1H),2.44(ddd,J=14.5,7.1,6.0Hz,1H),2.12(dt,J=14.7,7.4Hz,1H),1.73(d,J=7.2Hz,1H),1.61(d,J=14.5Hz,1H),1.52-1.34(m,2H),1.32-1.22(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ153.38,141.60,141.54,133.04,128.42,128.31,127.89,127.77,127.58,118.16,84.68,77.88,71.27,59.62,45.04,34.85,27.76,24.64,23.59.
9）取一25mL两口瓶，氮气置换三次，将2eq.Ⅸ-1(99mg,0.16mmol)，1eq.Ⅹ-1(30mg,0.08mmol)和Grubbs二代试剂(3mg,3mol%)试剂的二氯甲烷溶液依次打入两口瓶中，加热至回流，12h，TLC跟踪监测至Ⅹ-1原料点消失，停止反应，减压除去大部分溶剂，直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得到灰色粘稠状液体产物Ⅺ-1(61mg,产率80.5%)。.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.46–7.14(m,25H),5.56–5.47(m,1H),5.25–4.94(m,2H),4.72–4.29(m,8H),4.24–4.07(m,2H),4.02(t,J=8.7Hz,2H),3.93–3.77(m,2H),3.75–3.62(m,1H),3.62–3.55(m,0.5H),3.42–3.22(m,2H),2.66(t,J=11.9Hz,1H),2.46–2.30(m,1H),2.20–2.01(m,5H),2.01–1.83(m,3H),1.83–1.71(m,1H),1.71–1.10(m,9H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.92,160.47,153.61,146.97,141.92,141.72,141.61,141.54,141.12,138.55,138.17,137.88,137.77,137.66,137.57,137.45,136.04,133.78,133.26,133.01,131.27,128.56,128.49,128.43,128.34,127.94,127.84,127.78,127.75,127.71,127.67,127.60,127.55,127.46,125.43,125.20,124.77,124.51,123.91,123.77,84.53,83.35,81.46,73.23,72.97,71.41,71.02,69.58,67.22,64.72,64.24,62.73,59.66,45.03,32.41,27.71,26.23,24.69,23.62,23.02,22.92.
10）将Ⅺ-1(150mg,0.16mmol)用开环试剂2M氢氧化钾的乙醇溶液(10mL)溶解，加热至90℃进行恶嗪环的开环反应，TLC检测原料点消失，减压除去乙醇，将固体用二氯甲烷和水溶解，分出有机层，水相用二氯甲烷(2×5mL)萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂。将所得开环产物粗产品用干燥二氯甲烷(10mL)溶解，加入3eq.三乙胺(62μL,0.48mmol)和催化量DMAP，搅拌，再加入3eq.酰化试剂乙酸酐(38μL,0.4mmol)，室温下搅拌进行酰基保护反应2h，TLC检测原料点消失，加入饱和碳酸氢钠，分离出有机层，水相用二氯甲烷(2×5mL)萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂。将所得粗产品用甲醇(9mL)溶解，加入6eq.甲醇钠(1mL,1N甲醇溶液)，室温搅拌2h选择性脱除氧上的酰基，TLC检测原料点消失，除去溶剂，将产品用二氯甲烷和水溶解，分出有机层，水相用二氯甲烷(2×5mL)萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，柱层析(乙酸乙酯)得到灰色粘稠状液体纯品。将所得纯品用甲醇(10mL)溶解，加入6N盐酸(0.1mL)和0.1eq.10%Pd/C(20mg),氢气环境下进行催化还原反应过夜，TLC检测原料点消失，茚三酮显色，板面显示一明显产物点(三氯甲烷:甲醇=1:1,加五滴氨水)，点在板面呈现褐色。过滤，除去溶剂，加入氨水中和，除去水，再用氨水中和一次，除去水，经过酸性离子交换树脂柱得到无色粘稠状液体产物Ⅰ-1(53mg,产率83%)。1H NMR(300MHz,Pyr)δ4.96(d,J=13.2Hz,1H),4.75(t,J=6.3Hz,1H),4.58(s,1H),4.47(t,J=6.5Hz,1H),4.30–4.20(m,3H),3.94(s,2H),3.67(s,1H),2.85(t,J=11.9Hz,1H),2.42(s,3H),2.09(s,4H),1.90(s,4H),1.80-1.46(m,11H),1.38(s,7H).13C NMR(75MHz,Pyr)δ172.54,84.80,80.77,72.99,72.79,70.80,66.74,64.43,64.06,57.75,52.40,38.71,37.06,31.75,31.71,28.73,28.30,28.09,27.50,24.28,21.78.
同制备Ⅰ-1，将加入的6N盐酸变成1N盐酸，并将反应时间缩短到5h，无需经过步骤10）中酸性离子交换树脂柱即可得到产物Ⅰ-2。1H NMR(300MHz,Pyr)δ5.52(s,0.5H),5.32(s,0.5H),5.06–4.87(m,1.7H),4.81(s,0.6H),4.70–4.60(m,2H),4.53–4.45(m,2.5H),4.34–4.27(m,1.6H),4.14-4.03(m,2.2H),3.72(d,J=10.9Hz,1.5H),3.58(s,1H),3.11(s,1H),2.27-2.14(m,5.4H),2.09(s,2.5H),2.00(s,2H),1.95–1.55(m,10H),1.55–0.90(m,11H).13C NMR(75MHz,Pyr)δ172.48,172.20,81.88,81.76,78.81,77.91,75.31,74.63,73.29,73.18,72.43,66.63,64.93,64.35,63.90,63.03,61.77,61.02,60.60,46.37,32.91,32.63,30.65,30.53,27.99,27.35,26.86,24.15,23.97,22.58,22.41.
将Ⅺ-1(151mg,0.16mmol)用2M开环试剂氢氧化钾的乙醇溶液(10mL)溶解，加热至90℃，TLC检测原料点消失，减压除去乙醇，将固体用二氯甲烷和水溶解，分出有机层，水相用二氯甲烷(2×5mL)萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂。柱层析(乙酸乙酯)得到灰色粘稠状液体纯品。将所得纯品用甲醇(10mL)溶解，加入6N盐酸(0.1mL)和0.1eq.10%Pd/C(20mg),氢气环境下进行催化还原反应过夜，TLC检测原料点消失，茚三酮显色，板面显示一明显产物点(三氯甲烷:甲醇=1:1,加五滴氨水)，点在板面呈现褐色。过滤，除去溶剂，加入氨水中和，除去水，再用氨水中和一次，除去水，经过酸性离子交换树脂柱得到无色粘稠状液体产物Ⅰ-3(54mg,产率83%)，即可制备得到Ⅰ-3。1H NMR(300MHz,Pyr)δ4.70(t,J=6.5Hz,1H),4.45–4.37(m,1H),4.32–4.16(m,2H),4.06–3.94(m,1H),3.91–3.81(m,1H),3.63–3.53(m,1H),3.32–3.27(m,1H),2.75(t,J=12.1Hz,1H),2.13–1.20(m,16H).13C NMR(75MHz,Pyr)δ83.81,79.80,75.13,72.67,65.25,63.22,62.88,60.52,46.13,35.09,34.85,31.05,30.10,29.20,28.49,28.31,27.87,27.17,26.81,26.41,25.91,25.47,24.66,24.27.
同制备Ⅰ-3，将盐酸变成1N盐酸，反应时间缩短到5h，即可制备Ⅰ-4。1H NMR(300MHz,MeOD)δ4.22(s,0.4H),4.14(s,0.5H),4.02–3.95(m,1.6H),3.95–3.89(m,1H),3.80(dd,J=10.6,3.2Hz,1.6H),3.76–3.68(m,1.5H),3.66–3.60(m,1.4H),3.32(dd,J=3.2,1.6Hz,1H),3.28(d,J=7.1Hz,1H),3.19(d,J=12.6Hz,1H),2.95–2.84(m,1H),2.81–2.69(m,1H),2.15(s,1H),2.12(s,1.7H),2.10–1.99(m,1H),1.92–1.69(m,3.2H),1.69-1.36(m,15H).13C NMR(75MHz,MeOD)δ173.17,80.63,80.28,79.47,75.86,75.69,72.33,70.69,70.41,69.91,69.72,63.00,61.15,60.46,60.41,46.79,34.83,34.11,30.67,30.61,30.49,30.40,28.41,27.57,26.83,25.55,25.42,24.53,23.00,22.78.
实施例2：合成式（I-5~I-8）所示的化合物1-((S)-2-((1R,2R)-8-((2S,3S,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)羟甲基-2-烷基)-1,2-二羟基辛基)哌啶-1-烷基)乙酮（I-5）
1-((S)-2-((1R,2R)-8-((2S,3S,4S,5S)-1-乙酰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)吡咯啉啶-2-烷基)-1,2-二羟基辛基)哌啶-1-烷基)乙酮（I-6）
2S,3S,4S,5S)-2-((7R,8R)-7,8-二羟基-8-((S)-哌啶-2-烷基)辛基)-5-(羟甲基)吡咯啉啶-3,4-二醇（I-7）
1-((2S,3S,4S,5S)-2-((7R,8R)-7,8-二羟基-8-((S)-哌啶-2-烷基)辛基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)吡咯啉啶-1-烷基)乙酮（I-8）
反应流程如图3所示
Figure BDA00001941134600171
Figure BDA00001941134600181
其中，式（I-5~I-8）所示的化合物的制备方法分别与实施例1制备I-1~I-4步骤1）到步骤10）相同，仅将起始原料硝酮换成Ⅱ-2、R构型甘油醛换成S构型甘油醛S-3即可。
Ⅳ-2：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.39–7.15(m,16H),5.84–5.64(m,1H),4.98(d,J=9.7,1H),4.92(d,J=9.7,1H),4.64(dd,J=12.1,5.2,1H),4.55(d,J=10.8,1H),4.51–4.37(m,4H),4.32(dd,J=12.1,5.3,1H),4.17(d,J＝13.7,1H),4.13–3.99(m,1H),3.84(d,J=12.4,1H),3.75–3.50(m,1.5H),3.40–3.30(m,0.5H),2.17–1.82(m,6H),1.62–1.16(m,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.96,169.73,138.65,138.59,137.96,137.82,137.73,137.62,137.49,128.55,128.53,128.49,128.39,128.33,127.94,127.87,127.80,127.75,127.69,127.61,127.54,127.49,115.19,114.59,84.53,83.56,83.13,81.50,73.23,72.97,71.41,71.02,70.87,69.61,67.25,65.98,64.59,64.26,62.71,33.58,33.22,32.25,29.54,26.04,25.89,22.96,22.88.
Ⅴ-2：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.13–4.06(m,2H),4.05–3.90(m,2H),2.81(s,1H),2.49–2.37(m,1H),2.37–2.25(m,1H),2.19–1.92(m,4H),1.89–1.74(m,1H),1.40(s,3H),1.35(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ109.34,109.27,76.70,69.77,66.84,52.00,38.78,26.77,25.29,22.84,20.58.
Ⅵ-2：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42–7.19(m,10H),5.78(s,1H),4.64–4.49(m,1H),4.09(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),4.04-3.90(m,1H),3.84(dd,J=7.6,2.2Hz,1H),3.47(dd,J=8.1,6.2Hz,1H),2.53–2.43(m,1H),2.26–2.09(m,1H),2.23–2.10(m,1H),1.99–1.70(m,4H),1.29(s,3H),1.27(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.15,142.28,141.82,128.45,128.24,127.87,127.69,127.33,126.86,109.45,83.75,81.80,78.80,74.53,67.51,29.76,26.51,25.26,21.78,18.33.
Ⅶ-2：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(ddd,J=23.8,14.8,6.9Hz,10H),5.81(s,1H),5.61-5.39(m,1H),4.92(dd,J=13.5,7.2Hz,2H),4.48(t,J=7.1Hz,1H),4.26(d,J=4.0Hz,1H),4.17(t,J=7.4Hz,1H),4.01(t,J=7.3Hz,1H),3.09(dd,J=14.5,6.1Hz,1H),2.92(dd,J=15.0,7.9Hz,1H),2.79(d,J=11.4Hz,1H),2.22(d,J=11.2Hz,1H),2.10(td,J=11.8,2.5Hz,1H),1.96(d,J=12.5Hz,1H),1.72(d,J=12.7Hz,2H),1.53(t,J=15.0Hz,1H),1.43(s,4H),1.33(s,4H),1.16-1.03(m,1H),0.86-0.70(m,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ142.75,142.45,132.97,128.34,128.10,127.89,127.58,127.10,126.77,118.12,107.23,83.01,75.73,74.20,64.56,61.74,56.54,53.58,26.55,26.42,25.83,24.52,24.46.
Ⅹ-2：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J=13.5,6.4Hz,10H),5.63-5.44(m,2H),4.97(dd,J=32.6,13.7Hz,2H),4.50(d,J=13.2Hz,1H),4.12(t,J=7.1Hz,1H),3.83(d,J=3.9Hz,1H),3.42-3.24(m,1H),2.66(td,J=12.9,2.8Hz,1H),2.50-2.41(m,1H),2.19-2.05(m,1H),1.76(d,J=13.3Hz,1H),1.63(d,J=13.6Hz,1H),1.58-1.36(m,2H),1.36-1.21(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ153.36,141.61,141.55,133.05,128.41,128.30,127.87,127.76,127.57,118.13,100.00,84.70,77.88,74.13,71.31,70.58,59.62,55.67,45.04,41.61,34.86,27.77,24.65,23.59.
Ⅰ-5：1H NMR(300MHz,MeOD)δ4.49(d,J=12.8Hz,1H),4.14(dd,J=9.9,3.0Hz,1H),3.88(d,J=10.0Hz,1H),3.80(t,J=6.4Hz,2H),3.71(dd,J=11.4,4.2Hz,2H),3.65(dd,J=9.4,3.9Hz,3H),3.62-3.55(m,2H),3.34-3.31(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.98-2.90(m,2H),2.75–2.65(m,1H),2.16(s,2.7H),2.14(s,1.1H),1.92–1.83(m,2H),1.81–1.33(m,25H).13CNMR(75MHz,MeOD)δ173.67,83.26,79.30,71.60,69.79,64.64,62.94,62.83,57.09,38.26,35.38,34.89,30.74,27.64,27.07,26.96,26.45,22.20,20.58.
Ⅰ-6：1H NMR(300MHz,D2O)δ4.91(t,J=6.5Hz,1H),4.40–4.25(m,1H),4.15(d,J=20.2Hz,1H),4.05–4.39(m,1.2H),3.93–3.85(m,1.4H),3.79–3.62(m,3.4H),3.34(d,J=11.2Hz,1.6H),3.03–2.82(m,1.8H),2.13(s,0.7H),2.05(s,2.2H),2.04(s,2.4H),1.98(s,0.4H),1.90–1.69(m,5H),1.65–1.46(m,4.6H),1.46–1.16(m,11.6H).13C NMR(75MHz,D2O)δ173.61,173.36,77.78,74.53,72.66,71.58,68.51,67.51,61.16,57.94,44.53,29.94,28.14,28.03,25.39,24.60,24.31,21.81,20.91,20.40,20.13.
Ⅰ-7：1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.79–3.73(m,1H),3.69–3.56(m,4H),3.32–3.32(m,1H),3.25(dd,J=7.2,1.3Hz,1H),3.19–3.11(m,1H),3.00–2.95(m,1H),2.89–2.79(m,2H),2.76–2.66(m,1H),1.84(d,J=11.9Hz,1H),1.78(d,J=13.1Hz,1H),1.68(d,J=8.2Hz,2H),1.64–1.24(m,15H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ82.35,78.36,74.66,70.91,63.06,61.98,61.29,58.94,45.50,33.94,33.50,29.40,29.29,27.20,26.26,25.48,24.41,23.32.
Ⅰ-8：1H NMR(300MHz,D2O)δ4.14(s,0.4H),4.08(s,0.6H),3.98(d,J=10.8Hz,1H),3.85(s,1H),3.79–3.46(m,4H),3.35(s,1H),3.23(s,1H),3.03(s,1H),2.79(s,1H),2.02(s,1.05H),2.00(s,1.75H),1.90–1.60(m,4.3H),1.60–1.00(m,16.3H).13C NMR(75MHz,D2O)δ173.92,90.47,78.33,78.07,77.91,73.05,71.42,70.37,68.53,68.32,67.70,67.50,65.17,61.14,60.64,59.38,58.87,44.66,41.14,32.56,32.28,31.43,29.55,28.85,28.27,27.35,25.42,24.69,22.17,21.99,21.54.
实施例3：合成式（I-9~I-12）所示化合物1-((R)-2-((1S,2S)-8-((2R,3R,4R,5S)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)吡咯啉啶-2-烷基)-1,2-二羟基辛基)哌啶-1-烷基)乙酮（I-9）
1-((R)-2-((1S,2S)-8-((2R,3R,4R,5S)-1-乙酰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)吡咯啉啶-2-烷基)-1,2-二羟基辛基)哌啶-1-烷基)乙酮（I-10）
(2R,3R,4R,5S)-2-((7S,8S)-7,8-二羟基-8-((R)-哌啶-2-烷基)辛基)-5-(羟甲基)吡咯啉啶-3,4-二醇（I-11）
1-((2R,3R,4R,5S)-2-((7S,8S)-7,8-二羟基-8-((R)-哌啶-2-烷基)辛基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)吡咯啉啶-1-烷基)乙酮（I-12）
反应流程如图4所示
其中，式（I-9~I-12）所示的化合物的制备方法分别与实施例1制备I-1~I-4相同，仅将起始原料硝酮换成II-3即可。
Ⅳ-3：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23-7.17(m,15H),5.64(dt,J=16.8,10.0Hz,1H),4.88(d,J=16.9Hz,2H),4.65–4.33(m,7H),4.22–4.00(m,2H),3.92–3.80(m,2H),3.74–3.59(m,2H),3.56–3.45(m,1H),3.43–3.30(m,1H),1.98–1.74(m,4H),1.75–1.45(m,2H),1.35-1.18(m,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ170.40,138.69,138.43,138.18,138.09,137.90,137.47,128.55,128.45,128.38,128.27,128.04,127.78,127.69,127.44,114.96,114.53,85.55,85.24,83.69,82.25,73.57,73.37,73.02,72.95,71.88,71.66,69.52,67.44,63.20,60.14,59.17,57.90,33.64,33.36,33.29,25.15,22.34,21.82.
Ⅰ-9：1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.48(d,J=13.5Hz,1H),4.17–4.10(m,1H),4.00(dd,J=4.5,2.2Hz,1H),3.88(s,1H),3.82–3.73(m,5H),3.67(dt,J=7.3,3.9Hz,3H),3.59(dd,J=12.0,5.8Hz,5H),3.33–3.30(m,2H),3.22(dd,J=10.3,5.5Hz,2H),2.99(dd,J=10.7,6.2Hz,2H),2.90–2.79(m,3H),2.69(t,J=12.0Hz,1H),2.14(s,3H),1.88(d,J=14.1Hz,2H),1.77–1.27(m,39H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ172.26,82.80,82.22,78.25,70.18,68.39,65.10,63.12,61.83,61.75,61.40,59.88,55.68,36.83,33.95,33.81,33.62,29.39,29.28,29.16,26.58,26.28,25.62,25.53,25.00,20.71,19.15.
Ⅰ-10：1H NMR(300MHz,MeOD)δ4.23(s,1H),4.15(s,1H),4.06(s,1H),3.94(d,J=9.6Hz,1H),3.85(d,J=14.5Hz,1H),3.75(d,J=19.1Hz,1H),3.71–3.59(m,2H),3.33–3.28(m,1H),3.26(s,1H),3.10–2.90(m,1H),2.24(s,2.4H),2.16(s,2.4H),2.10(s,3H),2.06–1.80(m,4H),1.79–1.26(m,14H).13C NMR(75MHz,MeOD)δ171.46,79.98,78.58,76.94,76.57,72.61,72.05,68.02,63.60,63.29,63.14,60.68,58.57,44.81,39.42,33.53,33.08,32.72,30.50,29.48,29.37,29.19,26.23,25.48,25.34,22.36,21.99,21.64,20.96,20.77,20.01.
Ⅰ-11：1H NMR(300MHz,MeOD)δ4.22(s,1H),4.08(dd,J=13.6,5.9Hz,1H),3.97–3.75(m,2H),3.66(ddd,J=15.4,9.6,4.9Hz,3H),3.40(d,J=7.0Hz,1H),3.34–3.28(m,2H),3.13(s,1H),2.91(t,J=12.1Hz,1H),2.13(ss,3H),1.93–1.82(m,4H),1.76–1.27(m,16H).13CNMR(75MHz,MeOD)δ174.12,81.27,79.79,78.09,77.84,74.53,74.37,72.47,68.72,63.83,63.76,62.21,62.01,60.81,46.12,34.67,34.52,33.99,30.62,30.55,27.38,26.79,26.52,24.13,24.07,23.50,22.30,22.21.
Ⅰ-12：1H NMR(300MHz,MeOD)δ4.00(dd,J=4.7,2.4Hz,1H),3.80–3.73(m,2H),3.66-3.61(m,3H),3.33(dt,J=3.3,1.6Hz,2H),3.26(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),3.17(dt,J=10.0,4.9Hz,2H),2.89–2.65(m,4H),1.91–1.23(m,26H).13C NMR(75MHz,MeOD)δ84.55,79.95,76.15,72.29,66.31,62.93,61.54,60.31,46.94,35.24,34.90,30.74,30.67,28.62,28.03,26.89,25.87,24.78。
实施例4：合成式（Ⅰ-13~Ⅰ-16）所示化合物1-((R)-2-((1S,2S)-8-((2S,3S,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)吡咯啉啶-2-烷基)-1,2-二羟基辛基)哌啶-1-烷基)乙酮（Ⅰ-13）
1-((R)-2-((1S,2S)-8-((2S,3S,4S,5S)-1-乙酰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)吡咯啉啶-2-烷基)-1,2-二羟基辛基)哌啶-1-烷基)乙酮（Ⅰ-14）
(2S,3S,4S,5S)-2-((7S,8S)-7,8-二羟基-8-((R)-哌啶-2-烷基)辛基)-5-(羟甲基)吡咯啉啶e-3,4-二醇（Ⅰ-15）
1-((2S,3S,4S,5S)-2-((7S,8S)-7,8-二羟基-8-((R)-哌啶-2-烷基)辛基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)吡咯啉啶-1-烷基)乙酮（Ⅰ-16）
反应流程如图5所示
其中，式（I-13～I-16）所示的化合物的制备方法分别与实施例1制备I-1~I-4的方法相同，仅将起始原料只是将起始原料硝酮换成Ⅱ-2即可。
Ⅰ-13：1H NMR(300MHz,D2O)δ4.25(d,J=13.1Hz,1H),4.03(s,1H),3.97–3.81(m,1H),3.77(t,J=7.0Hz,2H),3.72–3.51(m,6H),3.17(s,1H),3.08–2.98(m,1H),2.94–2.82(m,2H),2.65(t,J=12.4Hz,1H),2.07(s,3H),1.93–1.17(m,26H).13C NMR(75MHz,D2O)δ173.66,81.13,77.46,69.96,68.60,61.65,61.56,60.23,56.21,37.62,33.05,32.62,28.60,28.44,25.49,25.01,24.78,21.03,18.71.
Ⅰ-14：1H NMR(300MHz,D2O)δ4.92(dd,J=8.1,6.3Hz,0.6H),4.20(s,0.3H),4.13(s,0.6H),4.03(d,J=11.0Hz,1H),3.95–3.84(m,1H),3.81–3.62(m,4H),3.35(d,J=12.3Hz,1H),2.96(dd,J=19.6,7.7Hz,0.6H),2.91–2.81(m,0.4H),2.35(s,1H),2.14(s,0.5H),2.06(dd,J=5.0,3.1Hz,5H),1.94–1.69(m,4H),1.67–1.44(m,5H),1.44–1.08(m,10H)。13C NMR(75MHz,D2O)δ172.50,172.22,81.90,81.78,78.83,77.93,75.33,74.65,73.31,73.20,72.45,66.65,64.95,64.37,63.92,63.05,61.79,61.04,60.62,46.39,32.93,32.65,30.67,30.55,28.01,27.37,26.88,24.17,23.99,22.58,22.43.
Ⅰ-15：1H NMR(300MHz,D2O)δ3.71(t,J=7.0Hz,1H),3.68–3.62(m,1H),3.62–3.48(m,3H),3.36(d,J=7.5Hz,1H),3.21(d,J=12.1Hz,1H),2.94(dt,J=11.8,7.8Hz,2H),2.77(dd,J=10.3,5.6Hz,2H),1.85–1.64(m,3H),1.64–1.14(m,17H).13C NMR(75MHz,D2O)δ81.62,77.99,73.74,70.29,62.30,61.41,59.94,58.54,44.85,33.06,32.60,28.60,28.42,25.83,25.54,24.79,22.80,21.98.
Ⅰ-16：1H NMR(300MHz,D2O)δ4.20(s,0.5H),4.14(s,0.6H),4.04(d,J=10.6Hz,1H),3.91(s,1H),3.77–3.70(m,4H),3.43(s,1H),3.33(s,1H),3.12(s,1H),2.87(s,1H),2.06(s,3H),1.81(s,4H),1.60-1.10(m,15H).13C NMR(75MHz,D2O)δ173.91,78.29,78.04,77.88,72.86,70.35,68.51,68.30,67.68,67.47,61.11,59.34,58.95,44.59,32.53,32.26,28.26,25.41,24.72,22.15,21.97,21.35.
实施例5：合成式(Ⅰ-17)化合物(2R,3R,4R,5R)-2-((7R,8R)-7,8-二羟基-8-((S)-哌啶-2-烷基)辛基)-5-(羟甲基)吡咯啉啶-3,4-二醇，反应流程如图6所示
Figure BDA00001941134600212
其中，式（I-17）所示的化合物的制备方法与实施例1制备I-1的方法相同，仅将起始原料R构型甘油醛换成S构型甘油醛S-3即可。
Ⅰ-17：1H NMR(300MHz,D2O)δ3.72(d,J=6.3Hz,1H),3.59(s,4H),3.44(s,1H),3.32(s,1H),3.14(s,1H),2.95(s,2H),2.81(s,2H),1.81(s,4H),1.46(s,7H),1.26(s,9H).13C NMR(75MHz,D2O)δ81.39,77.77,72.79,70.35,62.05,61.42,59.99,59.01,44.60,32.85,28.54,25.49,24.73,22.01,21.31.
实施例6：合成式(Ⅰ-18)化合物(2S,3S,4R,5S)-2-((7S,8S)-7,8-二羟基-8-((R)-哌啶-2-烷基)辛基)-5-(羟甲基)吡咯啉啶-3,4-二醇，反应流程如图7所示
Figure BDA00001941134600221
其中，式（I-18）所示的化合物的制备方法与实施例1制备I-1的方法相同，仅将起始原料硝酮换成Ⅱ-4即可。
Ⅳ-4：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50–7.23(m,15H),5.79(ddt,J=16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.07–4.95(m,2H),4.76–4.55(m,4H),4.51(d,J=8.1Hz,1H),4.26(dt,J=6.6,3.9Hz,2H),4.19(d,J=3.9Hz,1H),4.05(dd,J=10.4,2.2Hz,1H),3.80(d,J=4.0Hz,1H),3.70(dd,J=11.7,6.0Hz,1H),2.21(s,3H),2.17–1.92(m,4H),1.50–1.40(m,1H),1.38–1.18(m,2H),1.01(ddd,J=24.0,10.8,4.6Hz,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.03,138.35,138.17,138.12,137.73,128.51,128.38,128.16,127.88,127.80,127.72,127.63,127.56,127.48,114.80,99.99,79.19,73.35,72.18,71.97,71.49,62.02,60.08,33.47,31.15,26.05,23.46.
Ⅰ-18：1H NMR(300MHz,D2O)δ4.13(t,J=3.8Hz,1H),3.82(dd,J=8.8,4.1Hz,1H),3.74(dd,J=16.0,8.9Hz,2H),3.63(dt,J=15.6,6.1Hz,4H),3.45(d,J=7.6Hz,2H),3.39(d,J=3.8Hz,1H),3.34(d,J=13.3Hz,2H),3.16(t,J=7.8Hz,2H),3.11-3.02(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.88(dd,J=22.4,10.0Hz,2H),1.95–1.72(m,5H),1.48(dd,J=35.4,25.9Hz,13H),1.27(s,16H).13C NMR(75MHz,D2O)δ81.24,77.59,76.75,72.72,71.40,70.39,61.84,61.46,60.07,59.91,59.88,59.58,59.04,44.57,32.69,32.51,32.13,28.48,28.34,25.79,25.46,25.19,24.73,21.92,21.25.
实施例10：本发明化合物对糖苷酶抑制效果测试
1）试验材料及来源
供试化合物：本发明所提供的所有小钩树I和J类生物碱衍生物。
试验材料：所有4-硝基酚吡喃糖苷基质、二糖和糖苷酶（包括α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α,α-海藻糖酶以及淀粉葡糖苷酶）均购自Sigma-Aldrich。
2）试验方法
动力学研究在37℃的50mM柠檬酸钠/磷酸缓冲液中进行。根据基质的不同，配制的酶浓度为0.1-0.5mg/mL。活性测试以4-硝基酚吡喃糖苷为基质，在每种酶的最佳活性pH下进行测试。将基质、适当稀释的酶溶液和抑制剂（小钩树I和J类生物碱衍生物）在37℃下培养30分钟，然后在紫外可见分光光度计中启动反应，测定其对400nm波长光的吸收。最后使用GraFit程序进行数据分析[参见Leatherbarrow，R.J.Grafit4.0；Erithacus Software:Staines,UK,1998.]。
3）评价结果
本发明提供的小钩树碱I和J及其类似物对糖苷酶的抑制活性结果如下表所示：
Figure BDA00001941134600222
Figure BDA00001941134600232
Figure BDA00001941134600241
Figure BDA00001941134600242
Figure BDA00001941134600251
Figure BDA00001941134600252
Figure BDA00001941134600261
其中a()表示在1000μM的抑制率，非括号部分表示IC50(μM)。
以上生物测试结果表明，本发明提供的式I-1至式I-18所示化合物对各种糖苷酶均具有选择性的抑制活性。

Claims (9)

1.除I-1至I-4所示化合物外的式I所示化合物，
Figure FDA00001941134500011
所述式I中，n为0~20；
R1和R2均选自氢和乙酰基中的任意一种；
R3至R7均选自氢、苄基、苯基、含有取代基的苯基、含有取代基的苄基、苯甲酰基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；
所述含有取代基的苯基中，取代基选自碳原子总数为1-10的烷基、碳原子总数为1-10的烷氧基和卤素中的至少一种；
所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
Figure FDA00001941134500012
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I中，R3、R4、R5、R6和R7均为氢；
所述式I所示化合物为下述式I-5至式I-18中的任意一种：
Figure FDA00001941134500013
Figure FDA00001941134500021
Figure FDA00001941134500031
3.一种制备权利要求1-2任一所述式I所示化合物或式I-1至式I-4所示任一所述化合物的方法，包括下述步骤：
Figure FDA00001941134500032
1）将式II所示多羟基环状硝酮与有机金属试剂进行亲核加成反应，得到式III所示环状羟胺；
所述式II和式III中，R3、R4和R5均选自氢、苄基、苯甲酰基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
R12为碳原子总数为1-20的烷基、碳原子总数为1-20的烯基或碳原子总数为1-20的炔基；
2）将步骤1）所得式III所示环状羟胺与还原剂混匀进行还原反应后再进行仲胺的保护反应，得到式IV所示化合物；
Figure FDA00001941134500042
所述式IV中，R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基或乙酰基；
R3、R4和R5均选自氢、苄基、苯甲酰基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
R12为碳原子总数为1-20的烷基、碳原子总数为1-20的烯基或碳原子总数为1-20的炔基；
3）将S-1所示丙叉甘油醛、有机金属碱或路易斯酸、金属离子螯合剂及S-2所示环戊酮混匀进行羟醛缩合反应，反应完毕得到式V所示化合物；
Figure FDA00001941134500043
4）将步骤3）所得式V所示化合物与氧化剂和碱混匀进行Baeyer-Villiger氧化得到内酯后，再将所得产物中裸露的羟基进行烷基化或硅基化或酰基化保护反应，得到式VI所示化合物；
Figure FDA00001941134500051
所述式VI中，R7均选自氢、苄基、苯甲酰基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
5）将步骤4）所得式VI所示化合物与还原剂进行内酯还原反应后，再将所得产物中的两个裸露羟基通过反应变成离去基团与胺类化合物进行关环反应，到式VII所示化合物；
Figure FDA00001941134500052
所示式VII中，R9为碳原子总数为1-20的烷基；
R7均选自氢、苄基、苯甲酰基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
6）将步骤5）所得式VII所示化合物在缚酸剂存在下进行依次进行脱除烷基和烷氧羰基保护胺的反应，得到式VIII所示化合物；
Figure FDA00001941134500053
所述式VIII中，R10为甲氧羰基、乙氧羰基或苄氧羰基；
R7均选自氢、苄基、苯甲酰基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
7）将步骤6）所得式VIII所示化合物与脱丙叉试剂进行脱丙叉反应，再将所得产物中裸露出来的伯羟基和仲羟基进行选择性伯羟基保护反应，然后将仲羟基做成离去基团，最后再将伯羟基上的保护基脱除一步形成环氧，得到式IX所示化合物；
Figure FDA00001941134500061
所述式IX中，R10为甲氧羰基、乙氧羰基或苄氧羰基；
R7均选自氢、苄基、苯甲酰基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
8）将步骤7）所得式IX所示化合物与有机金属试剂混匀进行环氧开环反应，得到式X所示化合物；
所述式X中，R11为碳原子总数为1-20的烷基、乙烯基或烯丙基；
R7均选自氢、苄基、苯甲酰基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；
9）将步骤2）所得式IV所示化合物与步骤8）所得式Ⅹ所示化合物和偶联试剂进行偶联反应，得到式Ⅺ所示化合物；
所述式XI中，R1、R3、R4和R5的定义与式Ⅲ相同，R7的定义与式VI相同；
10）将步骤9）所得式XI所示化合物与开环试剂进行恶嗪环的开环反应得到开环产物后，将所得开环产物中的羟基和氨基进行酰基保护后，用碱选择性脱除氧上的酰基，再将所得产物与催化还原试剂进行催化还原反应，得到所述式I中所示R1为氢、R2为酰基的或R1和R2均为酰基的化合物；
或者，将所得开环产物直接与催化还原试剂进行催化还原反应，得到所述式I中所示R1为酰基、R2为氢的或R1和R2均为氢的化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤1）中，所述有机金属试剂选自有机镁试剂、有机锌试剂、有机锂试剂、有机铜试剂和有机硅试剂中的至少一种，具体选自戊烯基溴化镁、戊烯基锂和戊烯基锌中的至少一种，所述亲核加成反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的至少一种；
所述步骤1）中，所述式II所示多羟基环状硝酮与有机金属试剂的投料摩尔用量比为1-2：1-1.5，优选1：1.5；
所述步骤1）亲核加成反应步骤中，温度为-78℃至室温，优选-78℃，时间为0.1-12小时，优选3小时；
所述步骤2）中，所述还原剂选自锌粉、铁粉、氢化铝锂和钯的质量百分含量为5％-20％的钯碳中的至少一种；
所述步骤2）中，所述步骤1）所得式Ⅲ所示环状羟胺与还原剂的投料摩尔用量比为1：1-5，优选1：5；所述还原反应步骤中，反应温度为0-60℃，优选25℃，时间为1-24小时，优选6小时；所述还原反应在pH值为1-6的条件下进行；
所述仲胺的保护反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的至少一种；温度为0-50℃，优选25℃，时间为1-12小时，优选12小时；
所述步骤3）中，所述有机金属碱选自氨基锂、氨基钠和氨基钾中的至少一种；优选为二异丙基氨基锂和六甲基二硅烷基氨基锂中的至少一种；
所述路易斯酸为有机硅或有机硼试剂，优选三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯中的至少一种；
所述金属离子螯合剂为有机胺或有机磷，优选四甲基乙二胺；
所述步骤3）中，S-1所示丙叉甘油醛、有机金属碱或路易斯酸、金属离子螯合剂和S-2所示环戊酮的投料摩尔用量比为1-3：1-3：1-3.6：1-3，优选1.5：1.5：1.8：1；所述羟醛缩合反应步骤中，温度为-78℃-0℃，优选-78℃，时间为0.1-12小时，优选3小时；
所述步骤3）中，所述羟醛缩合反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的至少一种；
所述步骤4）中，所述氧化剂选自过氧苯甲酸、双氧水、间氯过氧苯甲酸和过氧醇中的至少一种，优选间氯过氧苯甲酸和双氧水中的至少一种；所述碱为碳酸氢钠；
所述步骤4）中，所述步骤3）所得式V所示化合物与氧化剂和碱的投料摩尔用量比为1-2：1-2：1-2，优选1：2：2；所述Baeyer-Villiger氧化反应步骤中，温度为0-45℃，优选25℃，时间为1-24小时，优选1小时；
所述步骤4）烷基化反应中，所用试剂选自碘甲烷、氯甲醚和二苯甲基重氮中的至少一种；底物与烷基化反应所用试剂的投料摩尔比为1-2:2-4，优选为1:2；温度为0-100℃，优选为100℃；时间为1-6小时，优选为6小时；
所述硅基化反应中，所用试剂选自三甲基硅基氯、叔丁基二甲基硅基氯和三乙基硅基氯中的至少一种；底物与硅基化反应所用试剂的投料摩尔比为1-2:1.5-3，优选为1:1.5；温度为0-25℃，优选为25℃；时间为1-12小时，优选为12小时；
所述酰基化保护反应中，所用试剂选自乙酸酐、苯甲酰氯和三氟乙酸酐中的至少一种；底物与酰基化保护反应所用试剂的投料摩尔比为1-2:1.5-3，优选为1:1.5；温度为0-25℃，优选为25℃；时间为1-12小时，优选为12小时；
所述步骤5）中，所述步骤4）所得式VI所示化合物与还原剂的投料摩尔用量比为1-2：1-6，优选1：6；所述还原剂选自金属还原试剂和非金属还原试剂中的至少一种，优选四氢铝锂和硼烷四氢呋喃配合物中的至少一种；所述内酯还原反应步骤中，温度0-40℃，优选0℃，时间为1-5小时，优选1小时；
所述羟基通过反应变成离去基团步骤中，所用试剂选自磺酰基试剂和卤代试剂中的至少一种，优选甲磺酰基、对甲苯磺酰基和溴中的至少一种；底物与所述羟基通过反应变成离去基团所用试剂之间投料的摩尔比为1-2:2.5-5，优选为1:2.5；温度为-20-0℃，优选0℃，时间为1-2小时，优选2小时；
所述关环反应步骤中，所述胺类化合物选自碳原子总数为1-20的一元胺，优选烯丙胺、炔丙胺和苄胺中的至少一种；底物与所述胺类化合物的投料摩尔比为1-2:5-10，优选为1:5；所述关环反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷和甲醇中的至少一种；温度为25-70℃，优选70℃，时间为6-12℃，优选63℃；
所述步骤6）中，缚酸剂选自碳酸氢钠和1,8-二甲氨基萘中的至少一种；
所述步骤6）中，所述步骤5）所得式VII所示化合物与缚酸剂的投料摩尔用量比为1-2：1-2，优选1：2；所述脱除烷基和烷氧羰基保护基的反应步骤中，温度均为0-45℃，优选45℃，时间均为1-48小时，优选24小时；
所述步骤7）中，所述脱丙叉试剂选自质子酸或路易斯酸、酸性树脂、强酸弱碱盐和有机金属还原剂中的至少一种，优选对甲基苯磺酸、酸性树脂和对甲苯磺酸吡啶盐中的至少一种；所述步骤6）所得式VIII所示化合物与脱丙叉试剂的投料摩尔用量比为1-2：0.5-10，优选1：0.5；所述脱丙叉反应步骤中，温度为0-60℃，优选60℃，时间为1-24小时，优选12小时；
所述选择性保护伯羟基反应步骤中，所用试剂选自叔丁基二甲基硅基氯、特戊酰氯和苯甲酰氯中的至少一种；底物与所述选择性保护伯羟基反应所用试剂的投料摩尔比为1-2:1.5-3，优选为1:1.5；温度为0-25℃，优选为25℃；时间为1-12小时，优选为12小时；
所述将仲羟基做成离去基团的反应步骤中，所用试剂选自磺酰基试剂和卤代试剂中的至少一种，优选甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯和三氟甲磺酸酐中的至少一种；底物与将仲羟基做成离去基团的反应步骤所用试剂的投料摩尔比为1-2:1.5-3，优选为1:1.5；温度为0-25℃，优选为0℃；时间为4-12小时，优选为4小时；
所述将伯羟基上保护基脱除一步形成环氧步骤中，所用试剂选自碱、酸和四烷基胺盐中的至少一种，优选盐酸、对甲基苯磺酸和四丁基氟化铵中的至少一种；底物与将伯羟基上保护基脱除一步形成环氧所用试剂的投料摩尔比为1-2:2-4，优选为1:2；温度为0-25℃，优选为25℃；时间为1-12小时，优选为1小时；
所述步骤8）中，所述有机金属试剂选自有机镁试剂、有机锌试剂、有机锂试剂、有机铜试剂和有机硅试剂中的至少一种，优选乙烯基溴化镁、乙烯基氯化镁和乙烯基铜锂中的至少一种；所述环氧开环反应步骤中，温度为-78℃至室温，优选0℃，时间为0.1-2小时，优选2小时；
所述步骤7）所得式IX所示化合物与有机金属试剂的投料摩尔用量比为1-2：1.1-3，优选1：1.1；
所述环氧开环反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的至少一种；
所述步骤9）中，所述偶联试剂选自Wittig试剂、Julia试剂、有机硅试剂、有机硼试剂、钯试剂和Grubbs试剂中的至少一种，优选Grubbs第一代、Grubbs第二代和Hoveyda-Grubbs试剂中的至少一种；
所述偶联反应步骤中，所述步骤2）所得式IV所示化合物与步骤8）所得式Ⅹ所示化合物和偶联试剂的投料摩尔用量比为1-2：1-2：0.1-0.6，优选2：1：0.3；温度为25至45℃，优选45℃，时间为1-48小时，优选24小时；
所述步骤10）中，所述开环试剂选自碱的醇溶液和有机金属试剂中的至少一种，优选氢氧化钾的乙醇溶液、碳酸钾的甲醇溶液和甲基锂中的至少一种；所述碱的醇溶液的浓度为1-2摩尔/升，优选2摩尔/升；
所述酰基保护步骤中，所用酰化试剂选自烷氧酰基、苯甲酰基和含有取代基的苯甲酰基中的至少一种；其中，所述烷氧酰基中，烷基的碳原子总数为1-10，优选碳原子总数为2；所述含有取代基的苯甲酰基中，所述取代基选自羟基、碳原子总数为1-20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；底物与所用酰化试剂投料的摩尔比为1-2：3-6，优选为1:3；温度为0-25℃，优选25℃；时间为2-4小时，优选2小时；
所述用碱选择性脱除氧上的酰基步骤中，所述碱选自固体无机碱和有机金属碱中的至少一种，其中，所述固体无机碱选自金属碳酸盐、金属氢氧化物和金属磷酸盐中的至少一种；所述有机金属碱选自格氏试剂、金属锂试剂和金属醇碱中的至少一种，优选金属醇碱；底物与所述碱的投料摩尔比为1-2:6-12，优选1:6；温度为0-25℃，优选25℃；时间为2-4小时，优选2小时；
所述步骤9）所得式XI所示化合物与开环试剂和催化还原试剂的投料摩尔用量比为1-2：1-1.5：0.1-1，优选1：1.2：0.1；
所述恶嗪环的开环反应步骤中，温度为0至90℃，优选90℃，时间为0.5-2小时，优选2小时；
所述催化还原试剂选自Pd的质量百分含量为5-20％的Pd/C、Pd(OH)2、钯黑、铂催化剂、三氯化硼和三溴化硼中的至少一种，优选Pd的质量百分含量为10％的Pd/C、Pd(OH)2和三溴化硼中的至少一种；所述式XI所示化合物与催化还原试剂的投料摩尔用量比为1-2：0.1-0.2，优选1：0.1；
所述催化还原步骤中，温度为0至25℃，优选25℃，时间为1-12小时，优选12小时。
5.权利要求1或2任一所述式I所示化合物在药学上可接受的盐或药物复合物。
6.权利要求1或2任一所述式I所示化合物或权利要求5所述盐或药物复合物在制备下述任意一种产品中的应用：1）糖苷酶抑制剂；2）预防和/或治疗糖尿病的药物；3）预防和/或治疗高血氏病的药物；4）预防和/或治疗肿瘤的药物；5）抗病毒药物。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述糖苷酶选自下述至少一种：α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α,α-海藻糖酶和淀粉葡糖苷酶。
8.一种药物，其活性成分为权利要求1-2任一所述式I所示化合物或权利要求5所述盐或药物复合物。
9.根据权利要求8所述的要求，其特征在于：所述药物选自下述中的至少一种：1）糖苷酶抑制剂；2）预防和/或治疗糖尿病的药物；3）预防和/或治疗高血氏病的药物；4）预防和/或治疗肿瘤的药物；5）抗病毒药物。
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