CN102770164A - 减少医疗装置和植入物上微生物附着的可吸收聚乙烯二乙醇酸酯共聚物 - Google Patents

减少医疗装置和植入物上微生物附着的可吸收聚乙烯二乙醇酸酯共聚物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及可吸收性聚醚酯。据发现所述聚醚酯可降低细菌对例如医疗装置和植入物的材料的附着。更具体地讲，本发明涉及新型无定形共聚酯，所述共聚酯包含与富含丙交酯的单体发生共聚的聚乙烯二乙醇酸酯(PEDG)。

Description

减少医疗装置和植入物上微生物附着的可吸收聚乙烯二乙醇酸酯共聚物
技术领域
本发明涉及据发现可减少用作医疗装置和植入物的材料上的细菌附着的可吸收聚醚酯。更具体地讲，本发明涉及包含聚乙烯二乙醇酸酯(PEDG)的新型无定形共聚物，其中聚乙烯二乙醇酸酯与富含丙交酯、能够形成抗微生物附着屏障的单体共聚。 
据报道，非离子表面活性剂例如泊洛沙姆407或Triton x100可以减少医疗植入物的细菌附着。Veyries等人在“Control of Staphylococcal Adhesion to Polymethylmethacrylate and Enhancement of Susceptibility to Antibiotics by Poloxamer 407”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Vol.44，No.4，Apr.2000，p.1093-1096(“通过泊洛沙姆407控制葡萄球菌对聚甲基丙烯酸甲酯的附着并增强对抗生素的敏感性”，《抗微生物剂和化学疗法》，第44卷，第4期，2000年4月，第1093-1096页)中报道了泊洛沙姆407对聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的抗附着效果以及进一步声称的对抗生素活性的影响。另外，WO 2004030715公开了用于抑制微生物附着到包括聚醚的生物材料(例如施用到接触镜片的泊洛沙姆)表面上的组合物。然而，此类表面活性剂受限于某些分子量，因为它们在人体内基本上不可吸收，并且无肝脏或肾脏代谢途径。此外，这些物质在血液中易于在蛋白质的作用下从表面上流失。 
使用聚乙二醇(PEG)接枝的表面改性也是熟知的；然而，PEG不能在人体中吸收。Ko等人在“In Vitro and in Vivo Inhibition of Lectin Mediated Adhesion of Pseudomonas aeruginosa by Receptor Blocking Carbohydrates”(通过受体阻滞碳水化合物在体外体内抑制凝集素介导的铜绿假单胞菌附着)，Inst.Hyg.，Cologne，Fed.Rep.Ger.Infection(Munich，Germany)(1987)，15(4)，237-40中描述了铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的体外和体内附着通过N-乙酰神经氨酸(NANA)受体介导。他们得出结论，用特异性碳水化合物阻断 细菌凝集素受体对于防止器官细胞的细菌附着可能具有临床意义。然而，该参考文献并未描述二乙醇酸酯基共聚物可防止细菌附着。 
Andjelic等人在“The Polyoxaesters”(聚氧杂酯)，Polymer International(《国际聚合物》)(2007)，56(9)，1063-1077中描述了适用于多种医疗应用(包括润滑涂层和防止附着)的可吸收聚氧杂酯及其半结晶性共聚物。然而，关于二乙醇酸酯基共聚物防止细菌附着，发明人并未提及。 
US 2006051398以及Andjelic等人在“Hydrophilic Absorbable Copolyester Exhibiting Zero-Order Drug Release”(表现出零级药物释放的水性可吸收共聚酯)，Pharmaceutical Research(《药物研究》)(2006)，23(4)，821-834中描述了可用于多种医疗应用的聚(乙烯二乙醇酸酯)和乙交酯的完全无定形共聚物。然而，这些参考文献并未描述富含丙交酯的二乙醇酸酯基共聚物可防止细菌附着。 
US 2008243101描述了可用作整形手术应用填料的聚(乙烯二乙醇酸酯)和己内酯的液态共聚物。 
US 2008103284和US 2008103285描述了可用于多种医疗应用(包括纤维、微球和熔喷非织造构造)的聚(乙氧基乙烯二乙醇酸酯)和乙交酯的半结晶性共聚物。然而，这些参考文献并未描述富含丙交酯的二乙醇酸酯基共聚物可防止细菌附着。 
概括地说，聚(乙烯二乙醇酸酯)与丙交酯的共聚物尚未在公开或专利文献中进行描述，也无它们可用于抗菌涂层应用的任何建议。 
出人意料的是，据发现，一类可溶于或分散于普通有机溶剂中的新型可吸收聚合物可用于医疗装置和植入物的涂层，以减少细菌附着，另外还可用作药物释放系统。 
发明内容
本文描述了包含无定形共聚酯的组合物，该无定形共聚酯包含缩聚酯与富含丙交酯的单体的反应产物，其中该缩聚酯包含二甘醇酸和/或其衍生物与乙二醇的反应产物；其中该共聚酯包含基于共聚酯总重量为约30至70重量％的缩聚酯并具有约5,000至约30,000g/mol的平均分子量，还可溶于有 机溶剂，最优选地为无毒有机溶剂。当用作例如医疗装置的涂层时，这些组合物显示出限制细菌附着的能力。 
附图说明
图1示出了在20分钟的孵育研究中本发明的组合物与对照以及具有其他聚合物涂层的对照相比的抗附着特性。 
图2示出了在24小时的孵育研究中本发明的组合物与对照相比细菌附着的减少。 
图3示出了在24、48和72小时间隔时本发明组合物与其他材料相比的抑制结果的抗微生物区域。 
图4示出了本发明的组合物能够以20重量％以上的量涂布在植入物上。 
具体实施方式
据发现，本文所述的共聚酯能够抗微生物附着，并用作医疗装置上的涂层或膜，或者也可构成医疗装置的制造材料。本发明的共聚酯是完全无定形的，从而使得它们能够溶于多种有机溶剂中，这在将本发明的组合物作为涂层或膜施用时具有优势。 
在一个实施例中，共聚酯包含缩聚物与富含丙交酯的组合物的反应产物，其中缩聚酯包含二甘醇酸和/或其衍生物与乙二醇的反应产物。 
在另一个实施例中，缩聚酯包含以下物质的反应产物：二甘醇酸和/或其衍生物、基于酸的总摩尔数最多约25摩尔％的脂族二酸和乙二醇。具体而言，脂族二酸可以是脂族α-ω二羧酸，包括但不限于3，6-二氧杂辛二酸、3，6，9-三氧杂十一烷二酸以及它们的组合。 
缩聚酯可以使用常规方法借助常规技术合成。例如，在缩聚中，二甘醇酸与乙二醇可以在催化剂存在时在升高的温度和降低的压力下聚合。可以使用多种催化剂，但是据发现可使用有机金属化合物。用于合成反应缩聚步骤的催化剂优选地为基于锡的催化剂，例如，辛酸亚锡。最可取的催化剂为二丁基锡氧化物并且在二甘醇酸/乙二醇单体混合物中以足够有效的单体对催化剂摩尔比(例如，范围为约5,000/1至约100,000/1)存在。例如，据发 现10,000/1的比率非常适合。反应通常在惰性气氛下、约100℃至约220℃的温度范围内进行，优选地为约140℃至约200℃，直到二甘醇酸的酯化反应完成。优选地，据发现当采用垂直搅拌反应器时，180℃是理想的反应温度。应该指出的是，最佳反应温度可以取决于反应器和催化剂水平，但是可由普通技术人员利用实验找到。缩聚反应的第一阶段(大气压力下的惰性气体)后是在降低的压力下的聚合反应，直至实现所需的分子量和粘度。 
缩聚物的重均分子量可在约2,000至约10,000g/mol的范围内、优选地为约4,000至约7,000g/mol、最优选地为约5,000g/mol。这对应于约0.20至约0.40dL/g的特性粘度范围。 
当缩聚物的分子量低于约2,000g/mol时，最终共聚酯的分子量将过低，以至于不能实现许多医疗装置应用所必需的机械性能。我们已发现，通常而言，对于实现所需的性能，大于约10,000g/mol的缩聚物分子量不是必要的。然而，可以构思的是该值不是绝对标准。例如，可以增大缩聚物的分子量，并在最终共聚酯的制备中减少所用内酯组分的量。 
用来制备共聚酯的缩聚酯的量按所述共聚酯的总重量计为约30至70重量％。 
如本文所用，术语“富含丙交酯”的组合物描述包含超过50重量％、优选为约80至约100重量％、最优选为100重量％的丙交酯(l、d、dl、内消旋)单体的组合物。富含丙交酯的组合物的其他组分可以包括但不限于乙交酯、对二氧杂环己酮、碳酸三亚甲酯、碳酸四亚甲酯、ε-己内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、ε-癸内酯、2，5-二酮吗啉、新戊内酯、α，α-二乙基丙内酯、碳酸亚乙酯、草酸亚乙酯、3-甲基-1，4-二 
Figure BDA00001830256900041
烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二 
Figure BDA00001830256900042
烷-2，5-二酮、γ-丁内酯、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、1，4-二 
Figure BDA00001830256900043
烷-2-酮、6，8-二氧杂双环辛烷-7-酮、及它们中两种或更多种的组合。优选的内酯单体为丙交酯(l、d、dl、内消旋)。 
在另一个实施例中，共聚酯可以包含缩聚酯与两种或更多种内酯的反应产物。例如，共聚酯可以包含缩聚酯、基于内酯总摩尔数为至少50摩尔％的丙交酯和第二内酯单体的反应产物。 
可以使用常规方法借助常规技术，通过二羟基聚(亚烷基二乙醇酸酯)均聚物或共聚物与富含丙交酯的组合物反应而便利地合成本发明的共聚酯。例 如，使用缩聚酯作为与丙交酯或内酯混合物的后续开环聚合(ROP)中的α-，ω-二羟基大分子引发剂。内酯单体在常规的有机金属催化剂存在下在升高的温度共聚成缩聚酯。ROP的催化剂可以作为缩聚酯中的残余催化剂已经存在或可以是在此第二合成步骤中添加的额外催化剂。在ROP时添加的合适催化剂可以是有机金属催化剂。开环有机金属催化剂优选地基于锡，例如，辛酸亚锡，并且以足够有效的量、优选以范围为约20,000/1至无限(即，不使用额外的催化剂)的内酯单体对催化剂的摩尔比存在于单体混合物中。因而，可能以约10,000/1的二酸(例如，二甘醇酸)对催化剂的比率利用四价锡化合物(如二丁基锡氧化物)来制备缩聚酯并且随后在开环聚合时以约240,000/1的内酯对所添加催化剂的摩尔比添加二价锡化合物，如辛酸亚锡。可以在ROP时不添加额外催化剂的情况下另外合成本发明的共聚酯。 
如果反应器可以提供充分的传热和搅拌，则可以在与用来合成缩聚酯的反应器相同的反应器中在缩聚步骤完成后立即进行ROP步骤。丙交酯或内酯混合物可以作为固体、浆料、或以熔融形式添加。或者，ROP可以在稍晚时间在单独的反应器中，或在稍晚时间在用于缩聚酯的反应器中进行。如果情况是这样，将缩聚酯从其反应器中排出并且贮存在使吸水和水解最小化的环境中。在添加丙交酯单体的情况下，该单体可以作为固体添加。封闭该反应器并降低压力。将反应器通常在真空下维持延长的时间段，例如过夜，以允许干燥。随后将氮气导入反应器以使压力升至略高于一个大气压，并重复吹扫循环总计三次。将反应物料的温度升至130℃。一旦达到该温度后，即启动搅拌器。然后将温度升至150℃以完成混合。此混合步骤对制备本发明的共聚酯必不可少，因为不充分的混合往往会引起均聚物序列的形成，所述均聚物序列随后可结晶至超出最佳的程度。为确保充分混合反应物，可以便利地使用原位光谱(如近红外)探测器。如果要添加额外的催化剂，一般在已彻底混合该批次时添加所述添加剂。将温度迅速升高至最终反应温度(其中190℃是最优选的温度)，并通常保持在该温度下4-5小时。确切的反应条件将取决于催化剂及其含量；最终的反应温度可在约180℃至220℃，还更优选地约190℃至约200℃之间变化。反应时间可在约90分钟至数小时之间变化，这取决于催化剂及其含量，并且反应通常进行到实现单体至聚合物的所需转化为止。 
已用于制备本发明共聚酯的替代反应方案涉及将丙交酯或内酯混合物作为熔融流添加到反应器中。因而，首先添加缩聚酯，其通常为熔融流，并将反应器抽真空。将反应器加热至150℃。将熔融的丙交酯(或其他富含丙交酯的混合物)在约135℃的温度下添加到反应器中。虽然批料温度稍微下降，但将其迅速升回开始进行混合的150℃。在此时，继续上文所述的过程。 
在上述条件下，缩聚酯和丙交酯的共聚酯通常会具有约5,000g/mol(亦称道尔顿)至约30,000g/mol、优选约10,000g/mol至约20,000g/mol、更优选约12,000g/mol至约16,000g/mol的重均分子量。这些分子量足以提供有效的特性粘度，其通常为约0.20至约0.5分升/克(dL/g)、优选地为约0.30至约0.40dL/g，如在25℃下于0.1g/dL的六氟异丙醇(HFIP)溶液中所测量。 
本发明的共聚酯是完全无定形的，可溶于多种有机溶剂(易溶于丙酮)，并且可以通过涂布直接施用到医疗装置上，或可以构成装置的制造材料，这些装置例如可重吸收缝线、组织紧固件或伤口愈合敷料。如本文所用，术语“易溶”是指本发明的组合物无需升高温度或调节溶剂的pH值即可轻易地溶解到有机溶剂中。 
例如，本发明材料的超薄膜涂层可施用于网片、膜或缝线上。施用后，涂层可用于减少其表面上的细菌附着。 
将本发明组合物施用到基底上的合适溶剂可以包括但不限于乙酸乙酯、丙酮、甲苯、己烷、苯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乳酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮和苄醇或它们的混合物。然而，优选的有机溶剂是那些无毒的溶剂。如本文所用，术语“无毒”是指任何具有允许暴露极限(PEL)为100mg/m3(即，基于美国职业安全与健康管理局(OSHA)的8小时时间加权平均数(TWA)浓度[参见，例如29CFR 1910.1000，表Z-1])的非氯化和/或无致癌性有机溶剂。示例性的无毒溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、2-乙氧基乙基乙酸酯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲苯和二甲苯，最优选的是乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮和甲基乙基酮(MEK)。 
作为另外一种选择，例如医疗装置的制品可以由本文所述的共聚酯通过各种常规注射和挤出成形方法模制而成，并直接用于人体。例如，可将共 聚酯模制成膜，然后通过环氧乙烷、γ射线或电子束(即15至40kGy之间)灭菌。作为另外一种选择，共聚酯可以是医疗装置的组分，即，所述共聚酯可以形成多层合的疝修复网片的一层，或可以悬浮在聚合物溶液中并涂布到医疗装置的至少一部分上。 
在一个实施例中，本发明涉及一种组合物，其包含缩聚酯与丙交酯的可吸收共聚酯，更具体地讲，包含以下可吸收共聚酯，其包含聚(乙烯-co-乙氧基乙烯二乙醇酸酯)(PEDG-21)和丙交酯的反应产物，其中所述共聚酯包含按共聚酯的总重量计为约30至70重量％的聚(乙烯-co-乙氧基乙烯二乙醇酸酯)。 
缩聚酯包含二甘醇酸和/或其衍生物与乙二醇和二甘醇的反应产物，其中乙二醇是二醇混合物中的主要组分。 
聚(乙烯-co-乙氧基乙烯二乙醇酸酯)(PEDG-21)是二甘醇酸、乙二醇和二甘醇的完全无定形缩聚产物。当将这两种二醇过量使用时，所产生的缩聚产物将含有羟基封端的端基，并且随后能够在后续第二阶段与内酯单体如丙交酯的开环聚合中充当大分子引发剂。用来制备本发明共聚酯的缩聚酯的量按所述共聚酯的总重量计在约30至70重量％的范围内。可与缩聚酯反应的合适丙交酯单体包括但不限于丙交酯(l、d、dl、内消旋)以及它们的组合。优选的丙交酯单体为l(-)丙交酯。 
在另一个实施例中，本发明的共聚酯可以包含缩聚酯与丙交酯组合物(进一步包含活性剂)的反应产物。结合本发明使用活性剂取决于旨在得到的所需有益效果。例如，可能有利的是，提供包含根据本发明的共聚酯的植入物，所述共聚酯具有至少一种生物活性成分，其可任选地在植入后局部释放。适合用作活性剂的物质可以是天然存在的或合成的，并包括但不限于(例如)：抗生素、抗微生物剂、抗菌剂、防腐剂、化疗剂、细胞抑制剂、肿瘤转移抑制剂、抗糖尿病剂、抗真菌剂、妇科药剂、泌尿科药剂、抗过敏剂、性激素、性激素抑制剂、止血剂、激素、肽类激素、抗抑郁药、维生素例如维生素C、抗组胺药、裸DNA、质粒DNA、阳离子DNA复合物、RNA、细胞成分、疫苗、天然存在于人体中的细胞或遗传修饰细胞。活性剂可以按囊化形式或吸附形式存在。具有此类活性剂时，可根据本专利申请 改善患者的诊断，或可实现治疗效果(例如，更佳的伤口愈合或炎症抑制或减轻)。 
优选的是使用例如抗生素的活性剂，包括例如庆大霉素或ZEVTERATM(头孢托罗酯)牌抗生素(可得自Basilea Pharmaceutica Ltd.，Basel Switzerland)的药剂。最优选的是，使用针对不同细菌和酵母的高效广谱抗微生物剂(即使存在体液时)，例如奥替尼啶、盐酸奥替尼啶(可作为活性成分以 消毒剂得自Schülke & Mayr，Norderstedt，Germany)、聚六亚甲基双胍(PHMB)(可作为活性成分以 
Figure BDA00001830256900082
得自Braun，Switzerland)、三氯生、铜(Cu)、银(Ag)、纳米银、金(Au)、硒(Se)、镓(Ga)、牛磺罗定、2-(氯氨基)乙磺酸(N-chlorotaurine)、醇类防腐剂例如Listerine(R)漱口水、Nα-月桂酰-L-精氨酸乙酯(LAE)、肉豆蔻酰胺丙基二甲胺(MAPD，可作为活性成分以SCHERCODINETMM获得)、油酰胺丙基二甲胺(OAPD，可作为活性成分以SCHERCODINETMO获得)以及硬脂酰胺丙基二甲胺(SAPD，可作为活性成分以SCHERCODINETMS获得)，最优选地为盐酸奥替尼啶(下文称为奥替尼啶)和PHMB。 
另外，取决于活性剂的溶解度，可使用溶剂体系来溶解本发明的共聚物和活性剂，如实例11中所示。在此例子中，对于活性剂奥替尼啶，使用丙酮/水的溶剂混合物在网片组合物上浸涂。当然，也可以使用其他合适的溶剂混合物，例如由乙酸乙酯/甲醇混合物制成的那些或活性剂可溶的其他溶剂。 
此外，可将造影剂复合在本发明的组合物中。这样的造影剂可以是生物相容性颜料以形成视觉标记，如在EP1392198B1中所述；或者可以是例如用于超声造影剂或MRI造影剂的气体或气体形成物质的试剂，例如GdDTPA或超顺磁纳米粒子(ResovistTM或EndoremTM)等金属复合物，如在EP 1324783 B1中所教导。如EP1251794B1中所示，可以包含选自以下的X光可见物质：纯二氧化锆、稳定性二氧化锆、氮化锆、碳化锆、钽、五氧化二钽、硫酸钡、银、碘化银、金、铂、钯、铱、铜、氧化铁、磁性不太强的植入钢、非磁性植入钢、钛、碱金属碘化物、碘化芳族化合物、碘化脂族化合物、碘化低聚物、碘化聚合物、能够铸成合金的物质的合金。 
本发明的组合物可被涂布到医疗装置或植入物上，并在一些情况下，构成医疗装置或植入物的基本上所有的材料。合适的医疗装置和植入物的例子包括但不限于缝线、管、血管移植物、支架、种植牙、织物(织造织物、非织造织物、绣花织物)、网片、微球、抓绒、膜、泡沫、伤口敷料和小袋。 
当医疗装置并非基本上由本发明的材料构成时，被涂布的医疗装置可以包含选自以下的至少一种物质：多羟基酸、聚乳酸、聚羟乙酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、合成和天然的低聚氨基酸和多聚氨基酸、聚膦腈、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷酸盐、聚膦酸酯、聚醇、多聚糖、聚醚、聚酰胺、脂族聚酯、聚芳酯、天然聚氨基酸、合成聚氨基酸、基因工程产生的聚氨基酸、胶原、rh胶原、丝、假聚氨基酸、聚氰基丙烯酸酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、衍生化纤维素、脂肪、蜡、脂肪酸、脂肪酸酯、聚磷酸酯、它们的可聚合物质的共聚物、可重吸收玻璃、金属、合金以及它们的组合。当医疗装置的形式为网片式植入物时，优选的材料包含选自以下的至少一种物质：聚烯类、聚丙烯、聚乙烯、部分卤化的聚烯烃、完全卤化的聚烯烃、氟化聚烯烃、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯、聚异戊二烯、聚苯乙烯、聚硅氧烷、聚碳酸酯、聚芳醚酮、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚酰亚胺、可聚合物质的共聚物以及它们的混合物。 
可采用常规技术将本发明的材料施用在医疗装置和植入物上，包括但不限于浸涂、喷雾、喷墨(溶剂射流)涂敷、溶胀、通过烧结进行的粉末涂布、注射成形、等离子涂布或激光沉积涂布。 
优选地，施用本发明的组合物将形成占植入物约1000ppm(0.1重量％)至约200,000ppm(20重量％)、最优选约8000ppm(0.8重量％)至约20,000ppm(2.0重量％)的涂层。 
实例1.羟基封端聚(乙烯乙二醇酸酯)(PEDG)的合成。 
采用具有互相啮合的HELICONE图案化桨片的双搅拌反应器(Atlantic10CV反应器)。向反应器加入10.0kg二甘醇酸、13.9kg乙二醇(EG)和1.86克二丁基锡氧化物催化剂后，将压力降至1托以下，保持真空过夜。第二天，通过干燥氮气(可取代氩气)释放真空，然后开始加热混合物。当反应器温度达到150℃后，将搅拌器速度设为30RPM。很快，出现主要包含水 的馏出液，其为酯化副产物。将反应在165℃下再继续几小时，直至将基本上全部的水蒸馏出和/或最初痕量的EG出现在馏出液中。在第一氮气/氩气阶段结束后，将压力逐步降低至完全真空，同时将该批次的温度维持在165℃。在该反应的剩余期间自始至终维持约30-50毫托的真空。定期检查熔体和溶液粘度以确保得到所需分子量的聚合物。在真空下，于不同的反应时间，分部分放出羟基封端的聚合物。反应时间越长，材料的分子量越高。产物为完全无定形的无色粘滞液体。放出的PEDG预聚物的特性粘度(IV)在约0.30至约0.40dL/g的范围内，其对应于约5,000至10,000g/mol的重均分子量。 
实例2.羟基封端聚(乙烯乙二醇酸酯)与L(-)-丙交酯(PLLA)的共聚：(PEDG/PLLA 40/60重量％)共聚物组合物。 
将一部分IV＝0.37dL/g的实例1中制得的聚(乙烯乙二醇酸酯)(36.0g)加入经烘箱干燥的250毫升圆底烧瓶中。在氮气手套箱内，加入L(-)-丙交酯(54.0g)和催化剂辛酸亚锡(0.019ml)。将机械搅拌器、氮气接口和搅拌塞装到250ml烧瓶的颈口上。在室温下将容器降到低于500毫托的真空下，保持过夜。使用阶梯升温曲线使聚合物反应。第二天，将烧瓶连通氮气，然后置于油浴中。在不搅拌下将油浴温度设为190℃。一旦温度达到约110℃后，即将机械搅拌器设为4RPM。当熔体在约170℃下显示为均匀澄清状态后，将搅拌速度降为2RPM。然后将反应在190℃下维持约5小时。5小时后，停止反应，在氮气下冷却过夜。 
从烧瓶上取下所有玻璃插入件，只留下机械搅拌器、聚合物树脂和圆底烧瓶。然后，用铝箔将烧瓶包上，通过液氮骤冷将聚合物产物从反应烧瓶中除去。剩余的玻璃状碎片为磨掉的聚合物产物。收集聚合物部分，放入特氟隆涂层锅中。将锅放入真空炉，抽真空过夜。第二天，将真空炉设为110℃，将聚合物脱挥处理16小时。聚合物转化率为98.5％。 
在室温下，共聚物为浅黄色完全无定形的固体，通过Fisher-Johns方法测得软化点为98℃。重均分子量Mw为25,900g/mol，IV为0.65dL/g。 
实例3.羟基封端聚(乙烯乙二醇酸酯)与L(-)-丙交酯(PLLA)的共聚：(PEDG/PLLA 50/50重量％)共聚物组合物。 
将一部分IV＝0.37dL/g的实例1中制得的聚(乙烯乙二醇酸酯)(50.0g)加入经烘箱干燥的250毫升圆底烧瓶中。在氮气手套箱内，加入L(-)-丙交酯(50.0g)和催化剂辛酸亚锡(0.018ml)。聚合过程与实例2中所述相同。 
经计算，最终聚合物转化率为97.4％。在室温下，共聚物为浅黄色完全无定形的固体，通过Fisher-Johns方法测得软化点为83℃。重均分子量Mw为24,000g/mol，IV为0.53dL/g。 
实例4.羟基封端聚(乙烯乙二醇酸酯)与L(-)-丙交酯(PLLA)的共聚：PEDG/PLLA 60/40重量％)共聚物组合物。 
将一部分IV＝0.37dL/g的实例1中制得的聚(乙烯乙二醇酸酯)(60.0g)加入经烘箱干燥的250毫升圆底烧瓶中。在氮气手套箱内，加入L(-)-丙交酯(40.0g)和催化剂辛酸亚锡(0.014ml)。聚合过程与实例2中所述相同。 
经计算，最终聚合物转化率为98.0％。在室温下，共聚物为浅黄色完全无定形的固体，通过Fisher-Johns方法测得软化点为81℃。重均分子量Mw为18,500g/mol，IV为0.45dL/g。 
实例5A.羟基封端聚(乙烯乙二醇酸酯)与L(-)-丙交酯(PLLA)的共聚：(PEDG/PLLA 60/40重量％)共聚物组合物。 
将一部分IV＝0.41dL/g的实例1中制得的聚(乙烯乙二醇酸酯)(60.0g)加入经烘箱干燥的250毫升圆底烧瓶中。在氮气手套箱内，加入L(-)-丙交酯(40.0g)和催化剂辛酸亚锡(0.014ml)。聚合过程如实例2中所述。 
经计算，最终聚合物转化率为99.0％。在室温下，共聚物为浅黄色完全无定形的固体。重均分子量Mw为16,800g/mol，IV为0.50dL/g。干燥树脂中残余的L(-)-丙交酯单体为0.6重量％。 
实例5B.羟基封端聚(乙烯乙二醇酸酯)与L(-)-丙交酯(PLLA)的共聚：(PEDG/PLLA 60/40重量％)共聚物组合物。 
将一部分IV＝0.31dL/g的实例1中制得的聚(乙烯乙二醇酸酯)(60.0g)加入经烘箱干燥的250毫升圆底烧瓶中。在氮气手套箱内，加入L(-)-丙交酯(40.0g)和催化剂辛酸亚锡(0.014ml)。聚合过程如实例2中所述。 
经计算，最终聚合物转化率为97.3％。在室温下，共聚物为浅黄色完全无定形的固体。重均分子量Mw为11,200g/mol，IV为0.37dL/g。干燥树脂中残余的L(-)-丙交酯单体为0.4重量％。 
实例6.在多种有机溶剂中的溶解研究。 
据发现，此研究中所述的PEDG/PLLA共聚物易溶于丙酮，并且是可溶的，但在一些实施例中难溶于乙酸乙酯、乳酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮和苄醇(即，在室温下有时需要18-24小时才能完全溶解。)PEDG/PLLA共聚物基本上不溶于苯甲酸苄酯。还观察到，随着将PLLA组分相对于PEDG组分增加，易溶性也增加。另外，当在有机溶剂中形成PEDG/PLLA共聚物的微分散体时，例如在下面的实例4中所述，仍得到了适当的涂布溶液。 
实例7.PEDG/PLLA共聚物的物理表征
为了检查实例2-4中所述共聚物的物理特性，使用可得自Tetrahedron的热压机(MTP-14TetrahedronTM压力成形机)压缩模制了多个5密耳(0.13毫米)厚的膜。得自多项物理测试的结果汇总在表1中。 
表1.PEDG/PLLA膜精选的物理特性
Figure DEST_PATH_GDA00001997875400011
注： 
1.展开角用于衡量聚合物吸收水滴的速度。数值越大表明水向聚合物体积中的扩散越快。 
2.在75℃下，在用0.05N NaOH将pH值调至7.3的去离子水中通过自动水解装置获取水解曲线数据。 
参见表1，由具有较高PEDG含量的共聚物制成的膜显示出较低的玻璃化转变温度Tg、较弱的拉伸强度和模量，但表现出高得多的伸长。此外，增加PEDG的含量将增大膜的表面亲水性和整体亲水性，如分别通过接触角测量和水解实验测量。 
实例8.体外细菌附着检查
涂布程序： 
将5密耳的 
Figure BDA00001830256900131
聚丙烯网片(Ethicon，Inc.)切成10cm×3m的条，然后以约3mm/s的速度从涂布浴(在乙酸乙酯中包含1.5重量％的每种涂布化合物)中拉过，风干，切成所需大小，最后用环氧乙烷灭菌。 
使用实例4中所述共聚物的标记为71-1和71-2的样品在乙酸乙酯中形成了微分散体。用实例2中所述共聚物涂布的标记为71-3的样品在乙酸乙酯中形成了澄清溶液。 
短期细菌附着测试-20分钟
该测试的进行时间为20分钟：前10分钟包括测试样品在血浆中的预孵育，后10分钟包括磷酸盐缓冲液(PBS)中的细菌附着，其清楚地表明存在较早的细菌附着。由于使用三氯生存在滞后时间(称为“杀灭时间”)，因此有益的是，为其补充在“杀灭时间”前将减少细菌附着的物质。通过用吐温/卵磷脂溶液漂洗3次，将附着不牢的细菌从样品中除去。通过超声处理除去剩余的附着细菌。通过琼脂平板计数法对细菌计数。 
表2和图1显示了细菌附着测试的结果。令人吃惊的是，本发明用PEDG/PLLA涂布的样品比三氯生或与Triton X-100和Lutron F68结合的三氯生等强效抑制剂更多地减少了细菌附着。 
此外，血琼脂转移实验表明药剂的抗微生物活性增加。 
表2.在经涂布和未涂布的5密耳
Figure BDA00001830256900132
聚丙烯网片上在存在蛋白(FCS)的情况下减少金黄色葡萄球菌(S.Aureus)的附着
接种液：2.85E+06菌落形成单位(CFU)/ml 
总CFU：5.70E+07 
实例9.在存在蛋白(FCS)的情况下对涂布了和未涂布聚合物的乙交酯/ε-己内酯膜上的金黄色葡萄球菌长期附着分析(24小时)
将由乙交酯和ε-己内酯(75/25摩尔％)的共聚物制得的树脂挤出到50μm的膜上。此类10-100μm的膜可作为粘连屏蔽物用于防止肠粘连，还能装配到外科手术网片上用作粘连屏蔽外科手术网片。另外还使用约100μm的乙交酯/ε-己内酯膜作为Ultrapro Hernia SystemTM的加固件。 
将乙交酯/ε-己内酯膜在1％(w/w)实例5A和实例5B的丙酮溶液中浸涂，孵育时间为2分钟，牵引速度为约3mm/s。 
将样品干燥15分钟，真空贮存，切割成直径为2cm的盘并使用环氧乙烷进行灭菌，干燥后置于用于缝线的铝箔泡罩包装中。 
在光学显微镜下未观察到非均一性。 
在37℃下，将样品接种到2ml 1E6/ml金黄色葡萄球菌培养基中，其包含胰酶大豆肉汤(TSB)、生理盐水和20％热灭活无菌过滤胎牛血清(FCS)，然后放入摇床振摇24小时。使用吐温/卵磷脂溶液冲洗3次，将附着不牢的细菌从样品中除去。通过超声处理除去剩余的附着细菌。通过琼脂平板计数法 对细菌计数。参见表3，可以发现，与未涂布的网片(对照)相比，涂有实例5A和5B的组合物的膜分别达到了64％和79％的CFU附着减少。这些结果通过图表的方式在图2中示出。 
表3.在存在血浆蛋白的情况下，50μm乙交酯和ε-己内酯膜以及涂有样品5A和5B的乙交酯和ε-己内酯膜上的金黄色葡萄球菌的减少情况。 
实例10.抑制区域测试
采用包括羊血琼脂的抑制区域(ZOI)测试对实例8中的灭菌样品进行测试。每隔24个小时将样品转移到新的平板内。3天后，所有涂有三氯生的网片均显示出持续作用。 
将ZOI测试的结果报告于表4中并在图3中示出。参见图3，所有涂有聚合物或涂有表面活性剂的三氯生网片均显示出在血琼脂中的ZOI比只涂有三氯生的网片有所增加。借此，涂有本发明实例2的网片在2天后显示出具有最大的ZOI。仅涂有本发明聚合物而无三氯生的样品在24小时测试中显示出较弱的抑菌作用，产生的ZOI为1.8mm。 
表4.抑制区域(mm)
Figure BDA00001830256900152
Figure BDA00001830256900161
实例11.大鼠体内感染大肠杆菌(E.Coli)的7天研究
对照：网片层合物(AB119)
使用8μm聚对二氧杂环己酮(PDS)膜作为熔胶，将具有 
Figure BDA00001830256900162
网片结构的3.5密耳轻质外科手术用聚丙烯网片热层合在20μm乙交酯/ε-己内酯膜之间。冲出1.5cm圆盘，包装好该植入物并用环氧乙烷灭菌。 
供试品：具有分散在PEDG/PLLA基质中的1600ppm奥替尼啶的网片层合物
将所述网片层合物AB119在0.1％盐酸奥替尼啶和0.9％60/40PEDG/PLLA共聚物(实例5B，AB112)(w/w)的水/丙酮10％/90％(w/w)溶液中浸涂，风干并真空干燥。网片和膜在此涂料中被浸透。经确定总共有1600ppm的奥替尼啶沉积到了植入物上。 
将直径为1.5cm的圆盘形植入物(对应于供试和对照植入物)经皮下植入雄性Sprague-Dawley幼鼠(体重为300g-400g)体内并利用1 E5 CFU的大肠杆菌(菌株ATCC 25922)进行挑战性试验。7天后，测量植入物上和周围组织中的细菌。 
表5显示了网片上和周围组织中的结果。涂有60/40 PEDG/PLLA/奥替尼啶涂层的网片使细菌量显著减少，超过了5个对数值(99.999％)。 
表5：网片或组织活检标本的对数平均CFU。 
Figure BDA00001830256900163
实例12.大鼠体内感染金黄色葡萄球菌的7天研究
使用金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(CBE 71)，每个植入物接种1E7个细菌，执行与实例11中所述相同的测试。 
植入一周后，网片上含有PEDG/PLLA共聚物(实例5B)涂层的样品(AB74，表6)相比于对照(聚丙烯网片)减少了约80％的细菌。 
含有实例5B共聚物和奥替尼啶涂层的网片样品(AB112，表2)在植入一周后显示出无菌的网片。网片上或周围组织中未找到存活的细菌。 
表6.植入大鼠体内7天后网片样品上金黄色葡萄球菌的平均CFU。 
作为进一步的非比较例，进行了为期两周的体内大鼠研究，以调查乙交酯-己内酯共聚物网片层合物上1700ppm奥替尼啶涂层的功效。结果表明，研究结束时每个植入物仅有10-100个细菌。在为期两周的体内大鼠研究中还需要进一步的比较例来调查本发明组合物与奥替尼啶结合后的作用，以确定因本发明组合物的存在而产生的任何有益效果。 
实例13.在无毒溶剂中的溶解度
此实例展示了本发明的组合物在丙酮中的溶解度。值得注意的是，据发现与本发明的聚合物组合物结合的奥替尼啶可溶于丙酮/水(90/10)混合物。(即，丙酮可使本发明的聚合物形成溶液，水可使奥替尼啶形成溶液)。 
将实例5A和5B的组合物涂布到层合在20μm乙交酯-己内酯膜之间的聚丙烯网片的复合物上。表7提供(以及图4所示)的结果表明，溶于丙酮的本发明组合物的实施例能够在网片上达到高达约200000ppm(20％w/w)以上的含量(干燥后)。 
表7.植入物上的PEDG/PLLA涂层含量
Figure BDA00001830256900181
虽然本发明已通过其详细实施例得到了显示和描述，但本领域的技术人员将会理解，在不脱离受权利要求书保护的本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行形式上和细节上的各种更改。 

Claims (15)

1. 一种包含组合物涂层的植入式医疗装置，所述组合物包含无定形共聚酯，所述无定形共聚酯包含缩聚酯和富含丙交酯的组合物的反应产物，其中所述缩聚酯包含二甘醇酸或其衍生物和乙二醇的反应产物；其中所述共聚酯包含按所述共聚酯的总重量计为约30至70重量%的所述缩聚酯并具有约5,000至约30,000g/mol的平均分子量，还可溶于有机溶剂。
2. 根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述共聚酯包含按所述共聚酯的总重量计为约40至60重量%的所述缩聚酯。
3. 根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述共聚酯包含按所述共聚酯的总重量计为约50重量%的所述缩聚酯。
4. 根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述缩聚物的所述平均分子量包含约2,000至10,000g/mol的平均分子量。
5. 根据权利要求1所述的医疗装置，还包含活性剂。
6. 根据权利要求5所述的医疗装置，其中所述活性剂选自天然成分、合成成分、抗生素、化疗药物、细胞抑制剂、肿瘤转移抑制剂、抗糖尿病药、抗真菌剂、抗微生物剂、抗菌剂、维生素、妇科药剂、泌尿科药剂、抗过敏剂、性激素、性激素抑制剂、止血剂、激素、肽类激素、维生素、抗抑郁药、抗组胺药、裸DNA、质粒DNA、阳离子DNA复合物、RNA、细胞成分、疫苗、体内天然存在的细胞、遗传修饰细胞以及它们的混合物。
7. 根据权利要求6所述的医疗装置，其中所述活性剂为选自以下的抗微生物剂：奥替尼啶、PHMB、三氯生、铜、银、纳米银、金、硒、镓、牛磺罗定、2-(氯氨基)乙磺酸、醇、LAE、MAPD、OAPD以及它们的混合物。
8. 根据权利要求7所述的医疗装置，其中所述抗微生物剂为三氯生。
9. 根据权利要求7所述的医疗装置，其中所述抗微生物剂为奥替尼啶。
10. 根据权利要求7所述的医疗装置，其中所述抗微生物剂为PHMB。
11. 根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述富含丙交酯的组合物包含超过50重量%的（l、d、dl、内消旋）丙交酯单体，剩余的组分包含选自以下的至少一种组分：乙交酯、对二氧杂环己酮、碳酸三亚甲酯、碳酸四亚甲酯、ε-己内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、ε-癸内酯、2,5-二酮吗啉、新戊内酯、α, α-二乙基丙内酯、碳酸亚乙酯、草酸亚乙酯、3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、3,3-二乙基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、γ-丁内酯、1,4-二氧杂环庚烷-2-酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、1,4-二噁烷-2-酮、6,8-二氧杂双环辛烷-7-酮以及它们的组合。
12. 根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述医疗装置选自缝线、管、血管移植物、支架、种植牙、织物、网片、微球、抓绒、膜、泡沫、非织造织物、织造织物、伤口敷料、小袋、绣花织物以及它们的组合。
13. 根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述有机溶剂为无毒溶剂。
14. 根据权利要求13所述的医疗装置，其中所述无毒溶剂选自乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)以及它们的混合物。
15. 一种包含无定形共聚酯的抗微生物粘连屏蔽物，所述共聚酯包含缩聚酯和富含丙交酯的组合物的反应产物，其中所述缩聚酯包含二甘醇酸或其衍生物和乙二醇的反应产物；其中所述共聚酯包含按所述共聚酯的总重量计为约30至70重量%的所述缩聚酯并具有约5,000至约30,000g/mol的平均分子量，还可溶于有机溶剂。
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