CN108697417A - 抗微生物伤口闭合材料，包括抗微生物缝合线，和使用所述材料闭合伤口的方法 - Google Patents

抗微生物伤口闭合材料，包括抗微生物缝合线，和使用所述材料闭合伤口的方法 Download PDF

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Abstract

包含长丝和牛磺罗定的抗微生物缝合线。

Description

抗微生物伤口闭合材料，包括抗微生物缝合线，和使用所述材 料闭合伤口的方法
待审的在先专利申请的引用
本专利申请：
(i) 要求由CorMedix Inc.和Robert DiLuccio等对“抗微生物伤口闭合材料，包括抗微生物缝合线”(代理登记号CORMEDIX-2 PROV)在2015年8月18日提交的待审的在先美国临时专利申请系列号62/206,368的权益；和
(ii) 要求由CorMedix Inc.和Robert DiLuccio等对“抗微生物伤口闭合材料，包括抗微生物缝合线”(代理登记号CORMEDIX-16 PROV)在2016年2月8日提交的待审的在先美国临时专利申请系列号62/292,597的权益。
上文确定的两(2)个专利申请通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及用于医学应用的缝合线、缝合钉等，和更特别涉及具有抗微生物性质的缝合线、缝合钉等。
发明背景
缝合线通常用于闭合伤口和/或手术部位切口，或用于修复已撕裂的组织。当使用缝合线时，避免感染是重要的。尽管手术和伤口闭合通常在无菌条件下进行，但手术部位感染(SSI)是最常获得的第三大医院感染，和可能涉及严重的发病率和死亡率。因为超过百分之六十(60%)的SSI发生在切口区域，使用具有抗微生物性质的缝合线通过减少这些SSI-型感染的量和严重性而具有用于对抗这样的感染并最终改善患者结果的潜力。
目前存在具有抗微生物性质的缝合线。目前，抗微生物缝合线市场的行业领导者是Johnson & Johnson公司的Ethicon。Johnson & Johnson的Ethicon抗细菌缝合线主要依赖于三氯生型抗微生物剂。
三氯生是一种氯化的酚类杀菌防腐剂，根据Johnson & Johnson，其具有与传统抗生素不同的作用方式。认为具有多靶向杀菌机制的"苯酚"具有非特异性作用，其对细胞膜活动起作用以杀死不需要的微生物。还认为三氯生阻断烯酰基-酰基载体蛋白还原酶(ENR)的活性位点，该酶是用于构建细胞组分和细胞再生的脂肪酸合成中的一种必需酶。
Ethicon的三氯生-涂覆缝合线显示能够以类似于不含三氯生的对应物的方式实现其抗微生物功能。迄今为止，公开的数据有表明，三氯生抑制缝合线的细菌定殖。参见，Ford H R, Jones P, Reblock K, Simpkins D L, "Intra-operative Handling andWound Healing Characteristics of Coated Polyglatin 910 Antibacterial Sutureand Coated Polyglactin 910 Suture". Surg. Infec. 2005; 6; 313-21。
另外，Ethicon的三氯生-涂覆缝合线(即，Ethicon的VICRYL PlusTM抗细菌缝合线)的体内研究表明，它们具有针对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌(S. Epidermidis) (生物膜-阳性)和大肠杆菌(E. coli)的抑制性或杀菌活性。参见，Storch M L, Rothenberger S J, Jacinto G, "Experimental Efficacy Study of Coated VICRYL+Antibacterial Suture in GuineaPigs Challenged with Staphylococcus Aureus". Surg. Infect. J. 2004; 5; 2A1-288。
关于Ethicon的三氯生-涂覆缝合线的其它信息可见于Ethicon的网站http://www.plussutures.com。Ethicon的抗微生物缝合线的其它论述可见于Stephenson的美国专利号4,024,871 (1997年5月24日)和Scalzo等的美国专利号7,513,093 (2009年4月7日)。特别地，建议读者注意这些Ethicon专利的每一个中的现有技术论述，因为其中论述了各种各样的不同抗微生物剂和将抗微生物剂掺入缝合线的方法。
Covidien plc的Tyco Healthcare Group也活跃于抗微生物缝合线领域。Tyco抗微生物缝合线的实例论述于Robey的美国专利号6,878,757 (2005年4月12日)，其公开了包含与生物可吸收的共聚物混合的脂肪酸酯盐的抗微生物缝合线涂层。
另一个Tyco抗微生物缝合线专利申请是Cohen的美国专利申请公开号US2007/0010856 A1，公开于2007年1月11日。Cohen的抗微生物缝合线包括多条长丝以及由所述多条长丝限定的间隙，和布置在间隙内的抗微生物溶液。抗微生物涂层位于所述多条长丝的至少一部分上。Cohen使用的优选的抗微生物剂是防腐性的膜形成聚合物和脂肪酸酯的盐。其实例在前述公开的Cohen专利申请的段落[0014]中给出。
另外，Polymedix, Inc.已开发了一种抗微生物缝合线。Polymedix缝合线利用称为"新型防卫素-模拟化合物"的PolyCide®聚合物，其是宿主攻击蛋白的合成模拟物，所述蛋白(根据Polymedix)是人类和基本上所有活的生物中存在的最古老和最有效的抗微生物防御系统之一。这些PolyCides®被宣称具有直接破坏细菌细胞膜和使细菌耐药性的发展不可能发生的作用机制。关于这些抗微生物缝合线的更多信息可见于www.polymedix.com。亦参见2010年6月11日的Polymedix新闻稿"New Grant Supports Development ofAntimicrobial Sutures to Combat Infection" (http://www.newswise.com/articles)。
银是另一种具有众所周知的抗微生物性质的化合物，和银已用于提供具有抗微生物性质的特定物品。用于结扎线的银的一个早期实例显示于Clark的美国专利号861,231(1907年7月23日)。Clark创立了一种手术结扎线，其浸泡在优选包含银的碘化物作为盐的防腐盐中。
使用银来产生抗微生物产品的另一个实例显示于Indiano的美国专利申请公开号2010/0000196，公开于2010年1月7日。在Indiano中，纺织产品(非缝合线相关的)掺有银以使该产品抗微生物。
尽管上文提及的产品大概会实现其预期的功能，但存在改进的空间。特别地，对新型抗微生物缝合线存在需要，其能够具有显著的抗微生物性质和可以合理的成本产生以提供成本有效的感染阻碍。
发明简述
根据本发明，提供了一种具有抗微生物性质的新型缝合线。缝合线的抗微生物性质通过将牛磺罗定掺入缝合线来提供。
新型缝合线可包含一条或多条长丝和由所述一条或多条长丝携带的牛磺罗定。
所述一条或多条长丝可呈单长丝结构或多长丝结构的形式。在所述一条或多条长丝呈多长丝结构时，所述一条或多条长丝可结合在一起(例如，通过挤出后将它们粘结在一起，或通过将它们编织在一起)，或者所述一条或多条长丝可作为复合结构被共挤出。
牛磺罗定可被所述一条或多条长丝携带，通过将牛磺罗定基本上均匀分散在长丝基体内，或通过将牛磺罗定放置在长丝基体的一个或多个区域内(例如，通过共挤出含牛磺罗定的基体与长丝基础基体)，或通过将牛磺罗定放置在长丝的表面上(例如，通过涂覆或共挤出)，或者在多长丝缝合线的情况下通过将牛磺罗定放置在缝合线的间隙内(即，包含多长丝缝合线的长丝之间的间隙内)，或者在长丝是吸收性时通过将牛磺罗定溶液引入长丝中等等。
(如本文所用的，术语“基体”和“基体材料”意指聚合物或其它材料，其可通过模口被挤出或以其它方式加工，以形成长丝。)
本发明的缝合线可以是能吸收的或不能吸收的，和可以不同尺寸范围存在。
能吸收的缝合线。可用于形成本发明的新型缝合线的能吸收的缝合线材料包括例如，肠线(源自绵羊肠粘膜下层的胶原缝合线)、再造胶原、聚乙交酯(PGA)、聚(乙交酯-丙交酯)无规共聚物(Vicryl®)、聚对二氧杂环己酮(PDS®、PDSII®)、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯嵌段共聚物(Maxon®)、聚(乙交酯-ε-己内酯)(Monocryl®)和乙交酯-二氧杂环己酮-三亚甲基碳酸酯三嵌段共聚物(Biosyn®)。
不能吸收的缝合线。可用于形成本发明的新型缝合线的不能吸收的缝合线材料包括包含天然纤维(例如、蚕丝、棉和亚麻)的长丝和包含合成纤维(例如、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚酯、聚(四氟乙烯)(Gore-Tex®)和不锈钢)的长丝。
缝合线尺寸。本发明的新型缝合线可以不同的尺寸范围提供。更特别地，两个标准通常用于描述缝合线材料的尺寸：美国药典(USP)和欧洲药典(EP)。
USP标准是最常使用的。在USP标准中，尺寸通过一个或多个阿拉伯数字表示：尺寸0具有0.4 mm的直径(对于胶原缝合线)；大于0.4 mm的尺寸(对于胶原缝合线)具有递增的阿拉伯数字，例如尺寸1具有0.5 mm的直径(对于胶原)，尺寸2具有0.6 mm的直径(对于胶原)等；和小于0.4 mm的尺寸(对于胶原缝合线)具有递增的阿拉伯数字，后面是“-0” (或“/0”)，例如尺寸2-0具有0.35 mm的直径(对于胶原)，尺寸3-0具有0.3 mm的直径(对于胶原)等。
因为对于各USP缝合线尺寸，一定范围的直径是允许的，具有相同的USP尺寸但由不同的材料形成的缝合线的拉伸强度可彼此不同。通过实例而非限制的方式，因为由于略微不同的直径导致的缝合线横截面面积的可能差异，来自两个不同的生产商的两条相同USP尺寸的聚丙烯缝合线可能具有不同的拉伸强度。此外，与由第二生产商生产和具有较大直径的另一聚丙烯缝合线相比，由第一生产商生产和具有较小直径的聚丙烯缝合线可能具有更高的抗张强度。另外，例如，由某些材料制成的缝合线可通过退火或定向改变其物理性质。
在活性成分掺入缝合线时，通常最好优化在缝合线中的活性成分的载量，通过将活性成分置于缝合线的长丝基体内(例如，通过将活性成分分散在缝合线基体内或通过共挤出含活性成分的基体与长丝基础基体)，或者在缝合线的长丝表面上(例如，作为涂层)，或者在与缝合线的长丝共挤出的外皮中(例如，通过共挤出含活性成分的基体与长丝基础基体)，或者在多长丝缝合线的情况下在缝合线的间隙内(即，在包含多长丝缝合线的长丝之间的间隙中)，或者在缝合线的长丝是吸收性时通过将牛磺罗定溶液引入长丝等。以此方式，可维持缝合线的物理性质。
因此，在本发明情况下，牛磺罗定被掺入缝合线的长丝基体内(例如，通过将牛磺罗定分散在缝合线基体内或通过共挤出含牛磺罗定的基体与长丝基础基体)，或布置在缝合线的长丝表面上(例如，作为涂层)，或在与缝合线的长丝共挤出的外皮中(例如，通过共挤出含牛磺罗定的基体与长丝基础基体)，或在多长丝缝合线的情况下在缝合线的间隙内(即，包含多长丝缝合线的长丝之间的间隙)，或在缝合线的长丝是吸收性时通过将牛磺罗定溶液引入长丝等。
根据本发明的另一方面，还提供了生产具有抗微生物性质的缝合线的方法。抗微生物性质通过将牛磺罗定引入缝合线来提供。根据本发明，生产具有抗微生物性质的缝合线的方法包括在缝合线的长丝基体中混合牛磺罗定，或者在缝合线的长丝内的一个或多个区域中共挤出牛磺罗定(例如，通过共挤出含牛磺罗定的基体与长丝基础基体)，或者将牛磺罗定涂覆在缝合线的长丝表面上，或者共挤出牛磺罗定作为缝合线的长丝上的外皮(例如，通过共挤出含牛磺罗定的基体与长丝基础基体)，或者在多长丝缝合线的情况下通过将牛磺罗定置于缝合线的间隙内(即，在包含多长丝缝合线的长丝之间的间隙中)，或者在长丝是吸收性时通过将牛磺罗定溶液引入长丝中等。
应理解，在牛磺罗定通过共挤出过程而加入缝合线时，通常需要的是提供(i) 包含牛磺罗定的基体(即，“含牛磺罗定的基体”)，和(ii) 长丝基础基体，然后与长丝基础基体共挤出“含牛磺罗定的基体”，从而形成用于抗微生物缝合线的抗微生物长丝。
在本发明的一个优选形式中，掺有牛磺罗定的基体材料与包含长丝的剩余部分的基体材料相同。这有助于避免在含牛磺罗定的基体和长丝的剩余部分的基体材料的界面处产生“相变”。
然而还应理解，如果需要的话，掺有牛磺罗定的基体材料可与长丝的剩余部分的基体材料不同。
并且应理解，在长丝包含多孔结构时(例如，可能是某些天然纤维的情况)，可将长丝暴露于含牛磺罗定的溶液，使得牛磺罗定进入长丝的多孔结构。得到的缝合线可被“湿”包装(即，在含牛磺罗定的溶液中变湿或浸入含牛磺罗定的溶液)或其可被“干”包装(即，已被干燥以除去流体，仅留下牛磺罗定在长丝的多孔结构内)。
本发明的新型缝合线经配置以具有良好的"缝合线"性质，包括足够的拉伸强度以避免断裂，和足够的弯曲性和展性以能够像可高度弯曲的丝线那样起作用，同时仍具有由牛磺罗定提供的抗微生物活性。
并且本发明的新型缝合线经配置，使得在缝合线中牛磺罗定的重量百分比为至少约1%，和优选更高，以提供显著的抗微生物性质，同时允许缝合线保留其需要的物理性质。
另外，根据本发明还提供了掺有牛磺罗定的新型缝合钉。
在本发明的一个优选形式中，提供了包含至少一条长丝和由所述至少一条长丝携带的牛磺罗定的抗微生物缝合线。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝包含单条长丝。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝包含多条长丝。
在本发明的一个优选形式中，所述多条长丝彼此粘附，以致构成单一的结构。
在本发明的一个优选形式中，所述多条长丝被共挤出，以致形成复合结构。
在本发明的一个优选形式中，所述多条长丝被编织在一起，以致构成单一的结构。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝是可再吸收的。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝是不可再吸收的。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝包含聚合物。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝包含均聚物。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝包含共聚物。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝包含选自以下的材料：聚乙交酯(PGA)、聚(乙交酯-丙交酯)无规共聚物(Vicryl®)、聚对二氧杂环己酮(PDS®、PDSII®)、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯嵌段共聚物(Maxon®)、聚(乙交酯-ε-己内酯)(Monocryl®)、乙交酯-二氧杂环己酮-三亚甲基碳酸酯三嵌段共聚物(Biosyn®)、聚乙烯、聚丙烯、聚(四氟乙烯)(Gore-Tex®)、不锈钢、聚酯、聚酯-醚、聚酯-碳酸酯、聚酰胺、聚烯烃、氟聚合物、肠线、胶原、再造胶原、棉、亚麻和蚕丝。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝包含材料基体。
在本发明的一个优选形式中，牛磺罗定布置在材料基体内。
在本发明的一个优选形式中，牛磺罗定基本上均匀分散在材料基体内。
在本发明的一个优选形式中，牛磺罗定被限制在材料基体的一个或多个区域。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝被挤出，和牛磺罗定与所述至少一条长丝共挤出。
在本发明的一个优选形式中，牛磺罗定作为涂层布置在所述至少一条长丝上。
在本发明的一个优选形式中，涂层与所述至少一条长丝被共挤出。
在本发明的一个优选形式中，抗微生物缝合线进一步包含布置在牛磺罗定涂层之上的外涂层。
在本发明的一个优选形式中，抗微生物缝合线包含多条长丝，和牛磺罗定位于长丝之间的间隙内。
在本发明的一个优选形式中，抗微生物缝合线包含至少一条吸收性的长丝，和牛磺罗定溶液被引入至所述至少一条长丝。
在本发明的一个优选形式中，在抗微生物缝合线中牛磺罗定的比例为大于约1%重量。
在本发明的一个优选形式中，在抗微生物缝合线中牛磺罗定的比例为大于约2%重量。
在本发明的一个优选形式中，在抗微生物缝合线中牛磺罗定的比例为大于约6%重量。
在本发明的一个优选形式中，在抗微生物缝合线中牛磺罗定的比例为大于约10%重量。
在本发明的一个优选形式中，抗微生物缝合线进一步包含倒钩。
在本发明的另一个优选形式中，提供了用于处理伤口的方法，所述方法包括：
提供包含至少一条长丝和由所述至少一条长丝携带的牛磺罗定的抗微生物缝合线；和
用抗微生物缝合线处理伤口。
在本发明的另一个优选形式中，提供了抗微生物手术缝合钉，其包含：
手术缝合钉；和
由手术缝合钉携带的牛磺罗定。
在本发明的另一个优选形式中，提供了用于处理伤口的方法，所述方法包括：
提供抗微生物手术缝合钉，所述抗微生物手术缝合钉包含手术缝合钉和由手术缝合钉携带的牛磺罗定；和
用抗微生物手术缝合钉处理伤口。
附图简述
本发明的这些和其它目标和特征通过本发明的优选实施方案的以下详细描述将更加充分公开或显而易见，所述详细描述应与附图一起考虑，其中同样的数字是指同样的部分，和进一步其中：
图1是根据本发明形成的新型抗微生物缝合线的示意图；
图2是根据本发明形成的新型抗微生物缝合线的示意图；
图3是根据本发明形成的新型抗微生物缝合线的示意图；
图4是根据本发明形成的新型抗微生物缝合线的示意图；
图5是根据本发明形成的新型长丝的示意图；
图6是根据本发明形成的另一新型长丝的示意图；
图7是根据本发明形成的另一新型长丝的示意图；
图8是根据本发明形成的另一新型长丝的示意图；
图9是根据本发明形成的另一新型长丝的示意图；
图10是根据本发明形成的新型抗微生物缝合钉的示意图；
图11是显示本发明的两种可能的配置的示意图；
图12是显示本发明的两种其它可能的配置的示意图；
图13是显示本发明的六种其它可能的配置的示意图；
图14是概述当暴露于一些示例性的微生物时，对于携带各种水平的牛磺罗定的长丝的抑制区研究的表格；
图15是图14的抑制区数据的图示，显示抑制区随在测试的各长丝中牛磺罗定浓度的增加而增加；
图16显示围绕测试的长丝的代表性的抑制区；
图17是显示对于铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)细菌(PA01)的初始浓度，通过各测试长丝观察到的杀死数量与各测试长丝中的牛磺罗定的浓度相关的图示；
图18是显示对于多重耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株SABAA44的初始浓度，通过各测试长丝观察到的杀死数量与各测试长丝中的牛磺罗定的浓度相关的图示；
图19是显示对于表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)细菌菌株S. epi35984的初始浓度，通过各测试长丝观察到的杀死数量与各测试长丝中的牛磺罗定的浓度相关的图示；和
图20是显示根据本发明形成的缝合线的其它实例的表格。
优选实施方案的详细描述
如上所述，现有技术抗微生物缝合线是本领域已知的。有利的是，将抗微生物性质掺入缝合线以对抗微生物和病菌的生长，和对抗这些微生物和病菌造成感染的产生和传播。这样的感染是复杂和有害事件，通常伴随伤口或手术部位。通过杀死微生物和/或阻碍微生物的生长，减少感染的机会和/或严重性，因此有助于加速愈合过程，和增加手术成功率。缝合线通常用于闭合伤口或手术部位。因此，为缝合线提供抗微生物性质，提供了减少与伤口或手术部位有关的感染的机会。
根据本发明，牛磺罗定被掺入缝合线，以提供给缝合线抗微生物性质。
牛磺罗定(双(1,1-二氧代全氢-1,2,4-噻二嗪基-4)-甲烷)具有抗微生物和抗脂多糖性质。其源自氨基酸牛磺酸。牛磺罗定的免疫调节作用据报道受巨噬细胞和多形核白细胞的引发和激活所介导。
牛磺罗定已用于治疗腹膜炎患者，和在系统性炎性反应综合征患者中作为抗内毒素剂(antiendoxic agent)。牛磺罗定是对严重腹部脓毒症和腹膜炎的救生性抗微生物剂。牛磺罗定对各种微生物有活性，包括革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、真菌、分支杆菌以及对各种抗生素有抗性的细菌，例如MRSA、VISA、VRSA、ORSA、VRE等。另外，牛磺罗定显示一些抗肿瘤性质，其中在使用药物治疗胃肠恶性肿瘤和中枢神经系统肿瘤的早期临床研究中见到积极结果。
牛磺罗定还用作抗微生物导管闭锁溶液(catheter lock solution)的活性成分，用于预防和治疗导管相关的血流感染(CRBSI)，‪和适合用于所有基于导管的血管进入装置。
在迄今为止的各种研究中未观察到对牛磺罗定的细菌抗性。
牛磺罗定通过非选择性化学反应起作用。在水性溶液中，母体分子牛磺罗定与氧氢噻二嗪和N-羟基甲基氧氢噻二嗪形成平衡，牛黄酰胺是下游衍生物。
牛磺罗定的活性剂是氧氢噻二嗪和牛黄酰胺的N-羟甲基衍生物，其与细菌细胞壁、细胞膜和蛋白质以及与内毒素和外毒素的伯氨基反应。微生物被杀死，且产生的毒素被灭活；体外破坏时间是30分钟。
当牛磺罗定用作导管闭锁溶液时，促炎性细胞因子和提高的TNF-α水平被降低。
牛磺罗定通过破坏菌毛和鞭毛降低细菌和真菌与宿主细胞的粘附，因此阻止生物膜的形成。
每隔4小时，经2小时静脉内给予剂量为5g的牛磺罗定，持续至少48小时，以治疗各种脓毒症病况，和观察到有益结果。
本发明包括提供和使用新型抗微生物缝合线，其中所述新型抗微生物缝合线可包含一条或多条长丝和由所述一条或多条长丝携带的牛磺罗定。
一条或多条长丝可呈单长丝结构或多长丝结构的形式。在一条或多条长丝呈多长丝结构时，一条或多条长丝可结合在一起(例如，通过挤出后将它们粘结在一起，或通过将它们编织在一起)，或者所述一条或多条长丝可作为复合结构被共挤出。
牛磺罗定可被所述一条或多条长丝携带，通过将牛磺罗定基本上均匀分散在长丝基体内，或通过将牛磺罗定放置在长丝基体的一个或多个区域内(例如，通过共挤出含牛磺罗定的基体与长丝基础基体)，或通过将牛磺罗定放置在长丝的表面上(例如，通过涂覆或共挤出)，或者在多长丝缝合线的情况下通过将牛磺罗定放置在缝合线的间隙内(即，包含多长丝缝合线的长丝之间的间隙内)，或者在长丝是吸收性时通过将牛磺罗定溶液引入长丝中。
在本发明的一个优选形式中，和现在参考图1，提供了包含至少一条长丝和由所述至少一条长丝携带的牛磺罗定的抗微生物缝合线5。
在本发明的一个优选形式中，和现在参考图2，抗微生物缝合线包含单条长丝10(和由所述单条长丝10携带的牛磺罗定)。
在本发明的另一优选形式中，和现在参考图3，抗微生物缝合线包含多条长丝10(和由所述多条长丝10的一条或多条携带的牛磺罗定)。
在本发明的一个优选形式中，所述多条长丝10彼此粘附以致构成单一的结构。
在本发明的一个优选形式中，所述多条长丝被共挤出，以致形成复合结构。
在本发明的一个优选形式中，和现在参考图4，所述多条长丝10被编织在一起，以致构成单一的结构。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝是可再吸收的。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝是不可再吸收的。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝包含聚合物。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝包含均聚物。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝包含共聚物。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝包含选自以下的材料：聚乙交酯(PGA)、聚(乙交酯-丙交酯)无规共聚物(Vicryl®)、聚对二氧杂环己酮(PDS®、PDSII®)、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯嵌段共聚物(Maxon®)、聚(乙交酯-ε-己内酯)(Monocryl®)、乙交酯-二氧杂环己酮-三亚甲基碳酸酯三嵌段共聚物(Biosyn®)、聚乙烯、聚丙烯、聚(四氟乙烯)(Gore-Tex®)、不锈钢、聚酯、聚酯-醚、聚酯-碳酸酯、聚酰胺、聚烯烃、氟聚合物、肠线、胶原、再造胶原、棉、亚麻和蚕丝。
在本发明的一个优选形式中，和现在参考图5，所述至少一条长丝10包含材料基体15，和牛磺罗定20基本上均匀分散在材料基体内。
在本发明的一个优选形式中，和现在参考图6，牛磺罗定20被限制在材料基体15的一个或多个区域25。
在本发明的一个优选形式中，所述至少一条长丝被挤出，和牛磺罗定与所述至少一条长丝被共挤出。
在本发明的一个优选形式中，牛磺罗定与所述至少一条长丝被共挤出，其中牛磺罗定包含在包含基体材料加牛磺罗定的基体内，和其中掺有牛磺罗定的基体材料是与长丝的剩余部分相同的基体材料。
在本发明的一个优选形式中，牛磺罗定与所述至少一条长丝被共挤出，其中牛磺罗定包含在包含基体材料加牛磺罗定的基体内，和其中掺有牛磺罗定的基体材料是与长丝的剩余部分不同的基体材料。
在本发明的一个优选形式中，和现在参考图7，牛磺罗定20作为涂层30布置在所述至少一条长丝上。
在本发明的一个优选形式中，涂层30与所述至少一条长丝被共挤出。
在本发明的一个优选形式中，含牛磺罗定的涂层30与所述至少一条长丝被共挤出，其中牛磺罗定包含在包含基体材料加牛磺罗定的基体内，和其中掺有牛磺罗定的基体材料是与长丝的剩余部分相同的基体材料。
在本发明的一个优选形式中，含牛磺罗定的涂层30与所述至少一条长丝被共挤出，其中牛磺罗定包含在包含基体材料加牛磺罗定的基体内，和其中掺有牛磺罗定的基体材料是与长丝的剩余部分不同的基体材料。
在本发明的一个优选形式中，和现在参考图8，所述至少一条长丝进一步包含布置在牛磺罗定的涂层30之上的外涂层35。
在本发明的一个优选形式中，抗微生物缝合线包含多条长丝，和牛磺罗定位于长丝之间的间隙中。
在本发明的一个优选形式中，抗微生物缝合线包含至少一条长丝，和所述至少一条长丝包含多孔结构，所述多孔结构已暴露于牛磺罗定(例如，被含牛磺罗定的溶液变湿或浸入含牛磺罗定的溶液)，使得牛磺罗定存在于所述至少一条长丝的多孔结构内。
在本发明的一个优选形式中，抗微生物缝合线包含至少一条长丝，其包含多孔结构，和抗微生物缝合线通过浸入含牛磺罗定的溶液或被含牛磺罗定的溶液变湿而被包装(即，抗微生物缝合线被“湿”包装)。
在本发明的一个优选形式中，抗微生物缝合线包含至少一条长丝，其包含多孔结构，和抗微生物缝合线已暴露于含牛磺罗定的溶液，然后在包装前被干燥(即，抗微生物缝合线被“干”包装)。
在本发明的一个优选形式中，在抗微生物缝合线中牛磺罗定的比例为大于约1%重量。
在本发明的一个优选形式中，在抗微生物缝合线中牛磺罗定的比例为大于约2%重量。
在本发明的一个优选形式中，在抗微生物缝合线中牛磺罗定的比例为大于约6%重量。
在本发明的一个优选形式中，在抗微生物缝合线中牛磺罗定的比例为大于约10%重量。
在本发明的一个优选形式中，和现在参考图9，抗微生物缝合线进一步包含倒钩40。
在本发明的另一个优选形式中，提供用于处理伤口的方法，所述方法包括：
提供包含至少一条长丝和由所述至少一条长丝携带的牛磺罗定的抗微生物缝合线；和
用抗微生物缝合线处理伤口。
在本发明的另一优选形式中，和现在参考图10，提供抗微生物手术缝合钉45。抗微生物手术缝合钉45通常包含手术缝合钉50和由所述手术缝合钉携带的牛磺罗定。通过实例而非限制的方式，抗微生物手术缝合钉45可包含单长丝结构，其包含已掺入所述单长丝结构的牛磺罗定，例如其方式类似于牛磺罗定被掺入上述抗微生物缝合线的所述至少一条长丝的方式。
在本发明的另一个优选形式中，提供了用于处理伤口的方法，所述方法包括：
提供抗微生物手术缝合钉，所述抗微生物手术缝合钉包含手术缝合钉和由所述手术缝合钉携带的牛磺罗定；和
用抗微生物手术缝合钉治疗伤口。
根据本发明，和通过实例而非限制的方式，可提供新型抗微生物尼龙缝合线，其中单长丝型“线”类似于塑料钓鱼线，除了其通常细得多。缝合线的尼龙芯的直径优选为约2.5分特。“分特”是织物长丝的厚度或直径的度量，而且是指对于每1万米纱线的纱线重量的克数。作为更普遍的提议，分特数是用于定义纱线尺寸或其粗度的数量，因为通常越高的分特数与越粗糙的纱线有关。某种程度上，分特还与纱线强度有关，因为分特数越高，趋于指示与较低分特数的纱线相比更强的纱线。除了其厚度外，具体的纱线的强度还取决于用于纱线的材料的类型。尽管如此，对于具体类型的纱线材料，分特数越高，通常指示纱线越强。另一个类似的测量参数是术语"但尼尔"。但尼尔是美制度量单位，和涉及9千米纱线的重量。
新型抗微生物缝合线的各种示例性的配置显示于图11-13。新型抗微生物缝合线可包含一条或多条单独的结构长丝，其中结构长丝具有优选包含尼龙芯的结构部分。尼龙芯可具有包含抗微生物部分的外表面。在另一个实施方案中，尼龙缝合线的芯可任选不具有抗微生物材料，而长丝的外皮可包含抗微生物剂。足够的抗微生物剂(例如牛磺罗定)被加入聚合物基体，或作为涂层加入长丝以提供给缝合线抗微生物性质，同时仍保持缝合线的物理性质。
当确定抗微生物剂和尼龙或长丝的量之间的比率时，通常需要权衡利弊。如果使用太少的抗微生物剂，可能的是，产品的抗微生物性质将不利地受到影响。另一方面，如果使用太多的抗微生物剂，其可影响缝合线的材料性质和/或导致抗微生物缝合线的成本不必要地提高。
还通常需要在生产抗微生物缝合线中权衡利弊。通过实例而非限制的方式，在聚合物的挤出温度(在挤出聚合物长丝的情况下)和抗微生物剂之间权衡利弊是重要的，使得抗微生物剂的降解在生产过程中得以避免。
在本发明的一个形式中，一旦被挤出，抗微生物缝合线材料以长卷的形式送至缝合线生产商。缝合线生产商切割该缝合线"线"的卷为预定尺寸的段，以产生需要长度的缝合线段。然后通常将针加入切割的缝合线段。通常，完成的缝合线/针组件经包装，使得缝合线和针被密封在无菌塑料袋中。
如此形成的缝合线将具有与目前市场上的抗微生物缝合线(例如由Johnson &Johnson的ETHICON部门出售的三氯生缝合线)总体上相同的外观和触感。该缝合线是强且柔韧的。
上述缝合线通常完全适合用作外用缝合线。然而，对于内用缝合线可优选进行修改。例如，不是仅在长丝的表面附近使用抗微生物剂，可优选使用在缝合线的芯内包含抗微生物剂的缝合线。
另外，预期在包装方面有广泛变化。例如，一些包装的缝合线可具有仅数厘米的缝合线长度。其它缝合线可延长直至40米，例如用于需要一条非常长的缝合线的任务。各种类型、尺寸和长度的缝合线的实例可见于多个网站，例如www.suturedirect.com。
实施例
通过实例的方式，进行以下评估以评价含牛磺罗定的抗微生物缝合线的性能。进行对3种代表性微生物的抑制区研究，以及在早期浓度的3种测试微生物中浸入的抗微生物长丝的溶液暴露。
长丝制备。长丝使用牛磺罗定和2种测试聚合物制备以提供缝合线材料。聚合物是仅ε-己内酯和对二氧杂环己酮。牛磺罗定使用具有单孔模口的Thermo Haake 16mm双螺杆挤出机挤出至聚合物中。得到的结构是无定向的长丝，包含2、6和10%的牛磺罗定分散在整个长丝基体中。牛磺罗定作为粉末被引入，而聚合物作为丸粒提供。长丝然后在进一步评价之前被包装。
抑制区评价。抑制区试验是用于评价抗微生物物质对所关注的特定细菌菌株的抑制效果的常规方法。抑制区测定法用于测试扩散性试剂。随着该试剂扩散远离圆盘，浓度呈对数降低。生物对该试剂的敏感性通过无生长发生的区域(即抑制区)的外观和尺寸判断。
实施例1
浸入聚ε-己内酯和对二氧杂环己酮的牛磺罗定的抑制区的展示
将400 µl的早期铜绿假单胞菌(PAO1)、表皮葡萄球菌(S.epi 35984)和多重耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株SA BAA-44)单独接种至方形板。将各自200 µl引入25cm x 25cm板和将100 µl引入15cm x15 cm板。四段每种长丝单独置于板中。测试的长丝载有分散在聚ε-己内酯中的2、6和10%的牛磺罗定，和分散在对二氧杂环己酮中的2、6和10%的牛磺罗定。暴露24小时后，以mm测量各长丝样品周围的抑制区。
抑制区研究的结果概述于图14 (全部测量以mm计)。
明显的是，抑制区随各测试的长丝中牛磺罗定的浓度增加而增加。
结果的图示显示在图15中
图16显示了围绕测试的长丝的代表性的抑制区。
长丝对活培养物的溶液暴露。进行进一步测试，以测定含牛磺罗定的长丝对活培养物的溶液暴露的影响。
实施例2
用置于含活微生物的溶液中的载药长丝杀死细菌的展示(溶液暴露实验)
在本研究中，将各长丝置于具有1 ml含有100 µl的3种细菌的每一种的早期培养物的胰蛋白酶大豆缓冲液的12孔-底培养物圆盘中：铜绿假单胞菌(PAO1)、表皮葡萄球菌(S.epi35984)和多重耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株SA BAA-44)。暴露24小时后，对于三种测试的微生物获得显示在图17、18和19的结果。
更特别地，图17显示对于初始浓度的铜绿假单胞菌细菌(PA01)，通过各测试长丝观察到的杀死数量与各自中的牛磺罗定的浓度良好相关。在图17中，各测试长丝如下：
PC1 = 2%牛磺罗定在ε-己内酯中
PC2 = 6%牛磺罗定在ε-己内酯中
PC3 = 10%牛磺罗定在ε-己内酯中
PVD = 0%牛磺罗定在对二氧杂环己酮中
PD1 = 2%牛磺罗定在对二氧杂环己酮中
PD2 = 6%牛磺罗定在对二氧杂环己酮中
PD3 = 10%牛磺罗定在对二氧杂环己酮中
对于在ε-己内酯中含有6%或更多牛磺罗定的长丝，观察到全部杀死。
图18显示对于初始浓度的多重耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)细菌菌株SA BAA44，通过各测试长丝观察到的杀死数量与各自中的牛磺罗定的浓度良好相关。在图18中，各测试长丝如下：
SC1 = 2%牛磺罗定在ε-己内酯中
SC2 = 6%牛磺罗定在ε-己内酯中
SC3 = 10%牛磺罗定在ε-己内酯中
SVD = 0%牛磺罗定在对二氧杂环己酮中
SD1 = 2%牛磺罗定在对二氧杂环己酮中
SD2 = 6%牛磺罗定在对二氧杂环己酮中
SD3 = 10%牛磺罗定在对二氧杂环己酮中
对于含有2%或更多牛磺罗定的所有ε-己内酯长丝和在对二氧杂环己酮中6%或更多牛磺罗定，观察到全部杀死。
图19显示对于初始浓度的表皮葡萄球菌细菌菌株S. epi 35984，通过各测试长丝观察到的杀死数量与各自中的牛磺罗定的浓度良好相关。在图19中，各测试长丝如下：
EC1 = 2%牛磺罗定在ε-己内酯中
EC2 = 6%牛磺罗定在ε-己内酯中
EC3 = 10%牛磺罗定在ε-己内酯中
EVD = 0%牛磺罗定在对二氧杂环己酮中
ED1 = 2%牛磺罗定在对二氧杂环己酮中
ED2 = 6%牛磺罗定在对二氧杂环己酮中
ED3 = 10%牛磺罗定在对二氧杂环己酮中
在图19中见到在ε-己内酯中含6%或更多牛磺罗定的长丝导致表皮葡萄球菌的全部杀死。
其它实施例
有可能产生其中长丝的组成和由所述长丝携带的牛磺罗定的数量变化的长丝。参见例如图20，其显示10种示例性的长丝的组成。
修改
将理解，根据本公开内容，本发明的进一步的实施方案对本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明绝不限于本文公开的和/或附图显示的特定结构，而且包括在本发明的范围内的任何修改或等同方案。

Claims (34)

1.抗微生物缝合线，其包含至少一条长丝和由所述至少一条长丝携带的牛磺罗定。
2.权利要求1的抗微生物缝合线，其中所述至少一条长丝包含单条长丝。
3.权利要求1的抗微生物缝合线，其中所述至少一条长丝包含多条长丝。
4.权利要求3的抗微生物缝合线，其中所述多条长丝彼此粘附，以致构成单一的结构。
5.权利要求4的抗微生物缝合线，其中所述多条长丝被共挤出，以致形成复合结构。
6.权利要求4的抗微生物缝合线，其中所述多条长丝被编织在一起，以致构成单一的结构。
7.权利要求1的抗微生物缝合线，其中所述至少一条长丝是可再吸收的。
8.权利要求1的抗微生物缝合线，其中所述至少一条长丝是不可再吸收的。
9.权利要求1的抗微生物缝合线，其中所述至少一条长丝包含聚合物。
10.权利要求9的抗微生物缝合线，其中所述至少一条长丝包含均聚物。
11.权利要求1的抗微生物缝合线，其中所述至少一条长丝包含共聚物。
12.权利要求1的抗微生物缝合线，其中所述至少一条长丝包含选自以下的材料：聚乙交酯(PGA)、聚(乙交酯-丙交酯)无规共聚物(Vicryl®)、聚对二氧杂环己酮(PDS®、PDSII®)、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯嵌段共聚物(Maxon®)、聚(乙交酯-ε-己内酯)(Monocryl®)、乙交酯-二氧杂环己酮-三亚甲基碳酸酯三嵌段共聚物(Biosyn®)、聚乙烯、聚丙烯、聚(四氟乙烯)(Gore-Tex®)、不锈钢、聚酯、聚酯-醚、聚酯-碳酸酯、聚酰胺、聚烯烃、氟聚合物、肠线、胶原、再造胶原、棉、亚麻和蚕丝。
13.权利要求1的抗微生物缝合线，其中所述至少一条长丝包含材料基体。
14.权利要求13的抗微生物缝合线，其中所述牛磺罗定布置在所述材料基体内。
15.权利要求13的抗微生物缝合线，其中所述牛磺罗定基本上均匀地分散在所述材料基体内。
16.权利要求13的抗微生物缝合线，其中所述牛磺罗定被限制在所述材料基体的一个或多个区域。
17.权利要求16的抗微生物材料，其中所述至少一条长丝被挤出，和进一步其中所述牛磺罗定与所述至少一条长丝被共挤出。
18.权利要求17的抗微生物缝合线，其中所述牛磺罗定包含含牛磺罗定的材料基体，和进一步其中所述含牛磺罗定的材料基体的材料与所述长丝的所述材料基体的材料相同。
19.权利要求17的抗微生物缝合线，其中所述牛磺罗定包含含牛磺罗定的材料基体，和进一步其中所述含牛磺罗定的材料基体的材料与所述长丝的所述材料基体的材料不同。
20.权利要求13的抗微生物缝合线，其中所述牛磺罗定作为所述至少一条长丝上的涂层布置。
21.权利要求20的抗微生物缝合线，其中所述涂层与所述至少一条长丝被共挤出。
22.权利要求21的抗微生物缝合线，其中所述涂层包含含牛磺罗定的材料基体，和进一步其中所述含牛磺罗定的材料基体的材料与所述长丝的所述材料基体的材料相同。
23.权利要求21的抗微生物缝合线，其中所述涂层包含含牛磺罗定的材料基体，和进一步其中所述含牛磺罗定的材料基体的材料与所述长丝的所述材料基体的材料不同。
24.权利要求20的抗微生物缝合线，进一步包含布置在所述牛磺罗定涂层之上的外涂层。
25.权利要求1的抗微生物缝合线，其中抗微生物缝合线包含多条长丝，和进一步其中牛磺罗定位于长丝之间的间隙中。
26.权利要求1的抗微生物缝合线，其中所述至少一条长丝是吸收性的，和进一步其中将牛磺罗定溶液引入所述至少一条长丝中。
27.权利要求1的抗微生物缝合线，其中在抗微生物缝合线中牛磺罗定的比例为大于约1%重量。
28.权利要求1的抗微生物缝合线，其中在抗微生物缝合线中牛磺罗定的比例为大于约2%重量。
29.权利要求1的抗微生物缝合线，其中在抗微生物缝合线中牛磺罗定的比例为大于约6%重量。
30.权利要求1的抗微生物缝合线，其中在抗微生物缝合线中牛磺罗定的比例为大于约10%重量。
31.权利要求1的抗微生物缝合线，进一步包含倒钩。
32. 用于处理伤口的方法，所述方法包括：
提供抗微生物缝合线，其包含至少一条长丝和由所述至少一条长丝携带的牛磺罗定；和
用抗微生物缝合线处理伤口。
33. 抗微生物手术缝合钉，其包含：
手术缝合钉；和
由所述手术缝合钉携带的牛磺罗定。
34. 用于处理伤口的方法，所述方法包括：
提供抗微生物手术缝合钉，所述抗微生物手术缝合钉包含手术缝合钉和由所述手术缝合钉携带的牛磺罗定；和
用抗微生物手术缝合钉处理伤口。
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