CN102770071B - 用于在诊断或治疗程序中提供实时解剖学指导的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

根据一方面，披露了用于在诊断或治疗程序中术中提供解剖学指导的系统。在一个实施方案中，该系统包括：被配置为发射可见光光束的第一光源；被配置为发射近红外光光束的第二光源；光学耦合至第二光源的手持式探针；被配置为检测可见光的第二成像设备；被配置为检测具有第一预定波长的近红外光的第三成像设备；被配置为检测具有第二预定波长的近红外光的第四成像设备；用于显示数据的至少一种可视化表示的显示器；以及控制器，被编程为产生感兴趣区域的至少一种实时综合可视化表示以及将所述实时可视化表示显示在显示器上用于在诊断或治疗程序期间的指导。

Description

用于在诊断或治疗程序中提供实时解剖学指导的系统和方法
本申请是以Emory University（美国国有公司，为除美国之外的所有国家的申请人），和Shuming Nie、Aaron Mohs及Michael Mancini（均为美国居民，为指定美国的申请人）的名义于2010年12月15日提交的PCT国际专利申请。
联邦政府资助的研究的申明
本发明是在由National Institute of Health and National CancerInstitute授予的批准号为NIH/NCI U54CA011933的政府支持下完成的。美国政府根据这项批准享有本发明的某些权利。
相关专利申请的交叉引用
根据美国法典第35篇第119条（e）款，本申请要求Shuming Nie、Aaron Mohs和Michael Mancini在2009年12月15日提交的题目为“SYSTEM AND METHODS FOR INTRAOPERATIVELY PROVIDINGANATOMICAL GUIDANCE IN A SURICAL PROCEDURE”的美国专利临时申请No.61/286,519，以及Shuming Nie、Aaron Mohs和Michael Mancini在2010年9月23日提交的题目为“A HANDHELD SPECTROSCOPICDEVICE FOR IN VIVO AND INTRA-OPERATIVE TUMOR DETECTION:CONTRAS T ENHANCEMENT,DETECTION SENSITIVITY，ANDTISSUE PENETRATION”的美国专利临时申请No.61/385,613的权益，这两个专利申请的全部披露内容都通过引用结合在此。
在本发明的说明中引用和讨论了可能包括专利、专利申请和各种出版物的一些参考文献。对此类参考文献的引用和/或讨论仅为了阐明本发明的描述，而不是承认任何此种参考文献是在此描述的本发明的“现有技术”。本说明书中引用和讨论的所有参考文献都通过引用以其全部内容结合在此，如同每篇参考文献均单独地通过引用结合在此一样。就符号而言，在下文中“[n]”代表参考文献列表中引用的第n篇参考文献。例如，[4]代表参考文献列表中引用的第4篇参考文献，即，Karakiewicz,P.I.等人，Urology 2005，66,，1245-1250。
发明领域
本发明总体上涉及用于在诊断或治疗程序中术中提供指导的系统和方法。
发明背景
许多种形式的人癌症可通过手术切除、化疗和/或放射而治疗。手术为广泛范围的肿瘤类型提供了显著的存活优势，并且治愈了患有实体瘤的所有病人的大约45%[1]。为了用手术成功地治疗病人，外科医生必须在手术时去除整个肿瘤，包括原发肿瘤、可能含有肿瘤细胞的引流淋巴结以及小的邻近卫星结节。统计数据表明对于几乎所有实体瘤而言完全切除是病人存活的单个最重要预测指标[2]。在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和胰腺癌中，完全切除与部分切除相比使存活期提高了3-5倍[3-8]。计算机断层摄影术（CT）、正电子发射断层摄影术（PET）和混合技术（例如CT/PET）的最新进展已经大大改进了肿瘤检测和手术计划[9,10]，但这些形式没有提供实时术中辅助。术中磁共振成像（MRI）可以辅助肿瘤的手术切除，但是它费时并且明显增加手术时长、麻醉时间和财务成本[11]。术中超声检查也显示出检测乳腺癌的潜力，但是它对于小于5mm的肿块的检测具有有限的敏感度[12]。面临这些困难，基于细胞成像、天然荧光和拉曼散射的光学技术已经因肿瘤检测和诊断而受到关注[13-17]。具体来说，胶原蛋白、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）、以及黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的自体荧光水平与头颈部癌症相关[17-19]。已经通过激光拉曼光谱测量化学和生物化学变化用于乳腺癌的边缘评估[15,20]和常规骨盆检查期间宫颈非典型增生的非侵入性检测[21]。在细胞生物化学方面小的变化可以转化为可用荧光或拉曼散射测量的光谱差异。然而，肿瘤在它们的分子和细胞组成上是高度异质的[22]，并且恶性和良性组织的在生物化学方面的差异易受病人生理和病理的天然变异的影响[23]。因此，自体荧光和本征拉曼测量常常导致对于良性组织的不可接受的假阳性率、以及对于恶性组织的不可接受的假阴性率[24,25]。
由于组织散射和血液吸收，光学方法具有相对有限的穿透深度[26,27]。然而，对于术中应用，通过手术暴露病变并且可以使它们与成像设备靠得很近，这样它们变成光学照射和检测可接近的。使用外源性造影剂的问题在于它们经常不能深入地穿透到实体瘤中，尤其当使用大分子如单克隆抗体或纳米粒子时更是如此[28-30]。另一方面，对于手术期间的肿瘤边缘检测，在肿瘤周边检测造影剂而不需要深入穿透。同样地，对于小的和残余的肿瘤的检测而言不需要深入穿透，因为小的肿瘤不具有高瘤内压或坏死/低氧核（necrotic/hypoxic core），即，限制成像和治疗剂的肿瘤穿透的两个因素[28-30]。
对于诊断或治疗程序期间提供解剖学指导和迅速的病理存在着需要，以例如通过验证所切除肿瘤组织的边缘是否清晰来确定肿瘤是否已经完全切除，而不需要等待病理来处理所切除组织以验证所述边缘中是否没有残余的癌症生长迹象。
因此，本领域中仍然存在尚未解决的需要来解决前述缺陷和不足。
发明概述
在一方面，本发明涉及用于在诊断或治疗程序中术中提供解剖学指导的系统。在一个实施方案中，该系统包括被配置为向活受试者的感兴趣区域发射可见光光束的第一光源以及被配置为向感兴趣区域发射近红外光光束的第二光源。所述系统还包括光学耦合至第二光源的手持式探针，该手持式探针包括被配置为递送所发射的近红外光光束以照射感兴趣区域的光纤。光纤还被配置为收集响应于第二光源的照射而从引入到感兴趣区域中的靶组织中的造影剂散射的光或发射的光。在所述系统中还包括第一成像设备。第一成像设备光学耦合至手持式探针，并且被配置为检测所收集的光和产生包括所收集的光数据的相应信号。手持式探针进一步配置为通过光纤向第一成像设备传输所收集的光。所述系统进一步包括第二成像设备，所述第二成像设备被配置为检测响应于第一光源的照射而从感兴趣区域发射的可见光和产生包括可见光数据的相应信号。在所述系统中还包括第三成像设备，其被配置为检测响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有第一预定波长的近红外光，并且还被配置为产生包括第一近红外光数据集的相应信号。另外，该系统包括第四成像设备，其被配置为检测响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有不同于第一预定波长的第二预定波长的近红外光，并且还被配置为产生包括第二近红外光数据集的相应信号。在所述系统中进一步包括用于显示数据的至少一种可视化表示的显示器。该系统还包括与第一光源、第二光源、第一成像设备、第二成像设备、第三成像设备、第四成像设备和显示器中的每一者通信的控制器。该控制器可以包括有效地引起计算机执行特殊功能的一个或多个可编程处理器。在这个实施方案中，控制器被编程为用于由所收集的光数据、可见光数据、第一近红外光数据集和第二近红外光数据集中的每一者产生感兴趣区域的至少一种实时综合可视化表示，以及将实时可视化表示显示在显示器上用于在诊断或治疗程序期间的指导。
在一个实施方案中，造影剂分别包括拉曼探针和/或荧光探针，并且所收集的光数据分别包括拉曼数据和/或荧光数据。在这个实施方案中，综合可视化表示包括由可见光数据产生的感兴趣区域的宽场图像、限定在宽场图像之内的并且由所产生的第一近红外光数据集和所产生的第二近红外光数据集的至少之一产生的感兴趣区域的选择区域的激光激发图像、以及由拉曼数据产生的拉曼图像和/或由荧光数据产生的荧光图像。拉曼图像和/或荧光图像是被限定在宽场图像和激光激发图像之内，正如在激光激发图像上的覆盖图像。
在一个实施方案中，第一成像设备包括光谱仪，并且第二成像设备、第三成像设备和第四成像设备各自包括CCD摄像机。
在另一方面，本发明涉及使用综合的明场成像、近红外成像、以及拉曼成像和/或荧光成像用于术中评价活受试者的感兴趣区域中的靶组织的成像系统。在一个实施方案中，该系统包括向感兴趣区域递送可见光光束的第一光源以及向感兴趣区域递送近红外光光束的第二光源。该系统还包括拉曼和/或荧光成像装置，所述装置包括光学耦合至第二光源的手持式探针，所述手持式探针用于递送近红外光以照射感兴趣区域的靶组织，并且用于收集来自引入到靶组织中并被第二光源照射的相应拉曼探针和/或荧光探针的散射光和/或发射光。所述系统进一步包括与手持式探针通信、用于从所收集的光获取拉曼数据和/或荧光数据的第一成像设备。在这个实施方案中，第一成像设备包括光谱仪。一个明场成像装置也包括在根据这个实施方案的系统中。该明场成像装置包括：光学端口；系统透镜，包括UV-NIR紧凑型透镜和第一消色差校正透镜；银镜；第一分色镜和第二分色镜；第一短通滤光片和第二短通滤光片；中性密度滤光片；带通滤光片；长通滤光片；第二消色差透镜、第三消色差透镜和第四消色差透镜；第二成像设备，该第二成像设备用于从响应于第一光源的照射而从感兴趣区域发射的可见光获取可见光数据；第三成像设备，该第三成像设备用于从响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有第一预定波长的光获取第一近红外数据集；和第四成像设备，该第四成像设备用于从具有不同于第一预定波长的第二预定波长并且响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射光获取第二近红外数据集。第二成像设备、第三成像设备和第四成像设备各自包括CCD摄像机。
在一个实施方案中，该光学端口和第一成像设备限定了介于其间的第一光路，该第一光路包括银镜、第一分色镜、第二分色镜和第二消色差透镜，其中该光学端口和第二成像设备限定了介于其间的第二光路，该第二光路包括银镜、第一分色镜、第二分色镜、中性密度滤光片和第三消色差透镜。光学端口和第三成像设备限定了介于其间的第三光路，所述第三光路包括银镜、第一分色镜、长通滤光片、带通滤光片和第四消色差透镜。根据这个实施方案的系统还包括用于显示数据的至少一种可视化表示的显示器，以及与第一光源、第二光源、第一成像设备、第二成像设备、第三成像设备、第四成像设备和显示器中的每一者通信的控制器。该控制器可以包括可操作的引起计算机执行特殊功能的一个或多个可编程处理器。在这个实施方案中，该控制器被编程为用于由所收集的光数据、第一近红外数据集和第二近红外数据集实时产生感兴趣区域的综合可视化表示，并且将综合可视化表示显示在显示器上从而为执行诊断或治疗程序提供指导。
在一个实施方案中，感兴趣区域的实时综合可视化表示包括由可见光数据产生的感兴趣区域的宽场图像、限定在宽场图像之内的由第一近红外数据集和/或第二近红外数据集产生的预定区域的激光激发图像、以及限定在激光激发图像之内的并且由相应的拉曼数据和/或荧光数据产生的拉曼图像和/或荧光图像。拉曼图像和/或荧光图像是在激光激发图像上的覆盖图像。
在一个实施方案中，感兴趣区域的综合可视化表示包括由可见光数据产生的感兴趣区域的宽场图像、限定在宽场图像之内的由第一近红外数据集和第二近红外数据集的至少之一产生的预定区域的激光激发图像、以及由相应的拉曼数据和荧光数据的至少之一产生的拉曼图像和荧光图像的至少之一。激光激发图像是在宽场图像上的覆盖图像并且代表所递送的近红外光光束在感兴趣区域之内的位置。拉曼数据和/或荧光数据由当超出预定义阈值水平时预示靶组织中的疾病的信号表示。
此外，拉曼图像和/或荧光图像是在激光激发图像上的彩色覆盖图像，该彩色覆盖图像具有代表超出预定义阈值水平的信号水平的不透明度，并且该彩色覆盖图像的不透明度随着时间的过去而衰减，从而相对于该激光激发图像是逐渐更加半透明的。
在又一方面，本发明涉及一种用于在诊断或治疗程序中术中提供解剖学指导的方法。在一个实施方案中，该方法包括将至少一种造影剂引入到活受试者的感兴趣区域中的靶组织中的步骤，以及使用第一光源向感兴趣区域发射可见光光束的步骤。该方法还包括使用第二光源向感兴趣区域发射近红外光光束的步骤，以及使用光学耦合至第二光源的手持式探针的光纤递送所发射的近红外光光束以照射感兴趣区域的步骤。另外，该方法包括使用手持式探针的光纤收集响应于第二光源的照射而从造影剂散射和/或发射的光的步骤。该造影剂包括拉曼探针和/或荧光探针。此外，该方法包括使用光学耦合至光纤的第一成像设备检测所收集的光并且产生包括所收集的光数据的相应信号的步骤。光纤进一步被配置为递送所收集的光至第一成像设备。该方法还包括使用第二成像设备检测响应于第一光源的照射而从感兴趣区域发射的可见光并且产生包括可见光数据的相应信号的步骤，以及使用第三成像设备检测响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有第一预定波长的近红外光并且产生包括第一近红外光数据集的相应信号的步骤。更进一步地，该方法包括使用第四成像设备检测响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有不同于第一预定波长的第二预定波长的近红外光并且产生包括第二近红外光数据集的相应信号的步骤，以及使用与第一成像设备、第二成像设备、第三成像设备和第四成像设备的每一者通信的控制器，从所收集的光数据、可见光数据、第一近红外数据集和第二近红外数据集产生感兴趣区域的至少一种实时综合可视化表示的步骤。控制器可以包括可操作的引起计算机执行根据该方法的操作步骤的一个或多个可编程处理器。在这个实施方案中，该方法还包括使用与控制器通信的显示器显示由该控制器产生的实时综合可视化表示用于在手术程序期间的指导的步骤。
在一个实施方案中，产生感兴趣区域的实时综合可视化表示的步骤包括以下步骤：从可见光数据产生感兴趣区域的宽场图像，从第一近红外光数据集和/或第二近红外光数据集产生限定在宽场图像之内的感兴趣区域的选择区域的激光激发图像，以及从所收集的光数据产生限定在宽场图像和激光激发图像之内的拉曼图像和/或荧光图像。该拉曼图像和/或荧光图像是在激光激发图像上的覆盖图像。
在一个实施方案中，第一成像设备包括光谱仪，并且第二成像设备、第三成像设备和第四成像设备各自包括CCD摄像机。
在又另一方面，本发明涉及计算机可读介质，其上存储有计算机可执行指令，这些指令由控制器执行，引起计算机执行特殊功能。在一个实施方案中，该控制器被编程为用于引起计算机执行用于术中提供在诊断或治疗程序中的解剖学指导的功能。该控制器可以包括一个或多个可编程处理器。在一个实施方案中，这些功能包括：引起与控制器通信的第一光源向活受试者的感兴趣区域发射可见光光束，引起光学耦合至光纤并且与控制器通信的第二光源通过光纤向感兴趣区域发射近红外光光束，以及引起手持式探针的光纤收集响应于第二光源的照射而从拉曼探针散射的光和/或从荧光探针发射的光。该拉曼探针和/或荧光探针被引入到感兴趣区域中的靶组织中。这些功能还包括：引起与控制器和光纤通信的第一成像设备检测所收集的光，以及引起该第一成像设备从所收集的光产生包括拉曼数据和/或荧光数据的信号。
此外，这些功能包括：引起与控制器通信的第二成像设备检测响应于第一光源的照射而从感兴趣区域发射的可见光，引起第二成像设备产生包括可见光数据的相应信号，引起与控制器通信的第三成像设备检测从响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有第一预定波长的近红外光，以及引起第三成像设备产生包括第一近红外光数据集的相应信号。
另外，这些功能包括：使与控制器通信的第四成像设备检测响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有不同于第一预定波长的第二预定波长的近红外光，以及使第四成像设备产生包括第二近红外光数据集的相应信号。此外，这些功能包括从可见光数据、第一近红外数据集、第二近红外数据集以及从拉曼数据和/或荧光数据产生感兴趣区域的至少一种实时综合可视化表示，以及引起与控制器通信的显示器显示所产生的实时综合可视化表示用于在手术程序期间的指导。
在一个实施方案中，产生感兴趣区域的实时综合可视化表示的功能包括以下步骤：从可见光数据产生感兴趣区域的宽场图像，从第一近红外光数据集和/或第二近红外光数据集产生限定在宽场图像之内的感兴趣区域的选择区域的激光激发图像，以及从拉曼数据产生拉曼图像和/或从荧光数据产生荧光图像，其限定在宽场图像和激光激发图像之内。
在一个实施方案中，该拉曼图像和/或荧光图像是在激光激发图像上的覆盖图像。该第一成像设备包括光谱仪，并且第该二成像设备、第三成像设备和第四成像设备各自包括CCD摄像机。
在又另一方面，本发明涉及术中鉴定有待在诊断或治疗程序中切除的活受试者感兴趣区域中的靶组织中的疾病的方法。在一个实施方案中，所述方法包括将拉曼探针和/或荧光探针引入到感兴趣区域中直至所述探针已经累积在靶组织中的步骤，为活受试者和手术程序的感兴趣区域作准备的步骤，以及针对综合的明场成像、近红外成像、以及拉曼成像和/或荧光成像对成像系统进行初始化的步骤。该方法还包括开始在感兴趣区域中诊断或治疗程序的步骤，使用由成像系统产生的感兴趣区域和靶组织的第一实时综合可视化表示来鉴定患病靶组织的边界的步骤，以及执行所鉴定的在该边界之内的患病靶组织的手术切除的步骤。
此外，所述方法包括以下步骤：在手术切除之后使用由成像系统产生的感兴趣区域和靶组织的第二显示的实时综合可视化表示来鉴定边界之内的任何残余患病靶组织，以及如果鉴定到任何残余患病靶组织，则对所鉴定的相应于由成像系统产生的对应系列实时综合可视化表示的残余患病靶组织执行一系列进一步手术切除，直至感兴趣区域不含患病靶组织。
在一个实施方案中，该成像系统包括被配置为向活受试者的感兴趣区域发射可见光光束的第一光源以及被配置为向感兴趣区域发射近红外光光束的第二光源。该系统还包括光学耦合至第二光源的手持式探针，所述手持式探针包括光纤，所述光纤被配置为递送所发射的近红外光光束从而照射感兴趣区域，并且还被配置为收集响应于第二光源的照射而从引入到感兴趣区域中的靶组织中的造影剂散射的光或发射的光。在所述系统中还包括第一成像设备。第一成像设备光学耦合至手持式探针，并且被配置为检测所收集的光和产生包括所收集的光数据的相应信号。该手持式探针进一步被配置为通过光纤向第一成像设备传输所收集的光。所述系统进一步包括第二成像设备，所述第二成像设备被配置为检测响应于第一光源的照射而从感兴趣区域发射的可见光和产生包括可见光数据的相应信号。在所述系统中还包括第三成像设备，其被配置为检测响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有第一预定波长的近红外光，并且还被配置为产生包括第一近红外光数据集的相应信号。另外，所述系统包括第四成像设备，其被配置为检测响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有不同于第一预定波长的第二预定波长的近红外光。第四成像设备还被配置为产生包括第二近红外光数据集的相应信号。在该系统中进一步包括用于显示数据的至少一种可视化表示的显示器。该系统还包括与第一光源、第二光源、第一成像设备、第二成像设备、第三成像设备、第四成像设备和显示器中的每一者通信的控制器。该控制器可以包括被编程为用于引起计算机执行特殊功能的一个或多个处理器。该控制器被编程为用于从所收集的光数据、可见光数据、第一近红外光数据集和第二近红外光数据集中的每一者产生感兴趣区域的至少一种实时综合可视化表示，以及将所述至少一种实时可视化表示显示在显示器上用于在诊断或治疗程序期间的指导。
在所述方法的一个实施方案中，根据显示的可视化表示鉴定患病靶组织的步骤中的每一步均包括：鉴定显示在可视化表示的选择区域中的所发射的激光激发光的可视化表示和所收集的光数据的可视化表示。
在一个实施方案中，鉴定患病靶组织的边界的步骤和鉴定边界之内的任何残余患病靶组织的步骤包括：鉴定显示在综合可视化表示的选择区域中的第一近红外光数据集、第二近红外光数据集和所收集的光数据的可视化表示。第一近红外光数据集和第二近红外光数据集的可视化表示是激光激发图像，所述激光激发图像代表所递送的近红外光光束在感兴趣区域内的位置，并且被显示为在宽场图像上的彩色覆盖图像。
当由第一成像设备产生的代表所收集的光数据的信号超出预定阈值水平时，预示靶组织中的疾病。所收集的光数据的可视化表示是在激光激发图像上的彩色覆盖图像，所述彩色覆盖图像具有代表超出预定义阈值水平的信号水平的不透明度。代表所收集的光数据的彩色覆盖图像的不透明度随着时间的过去而衰减，从而相对于该激光激发图像是逐渐更加半透明的。
根据以下结合下列附图提供的优选实施方案的描述，本发明的这些和其他方面将变得明显，虽然在不背离本披露的新颖构思的精神和范围的情况下可以其中作出变化和修改。
附图简要说明
提交的本专利或申请含有至少一张彩色图片。在请求并支付必要的费用后，官方将会提供带有彩色附图的本专利或专利申请公布的副本。
附图展示了本发明的一个或多个实施方案，并且与书面描述一起用来解释本发明的原理。在任何可能的地方，在贯穿这些附图中使用的相同的参考号是指实施方案的相同或相似元件，并且其中：
图1A示意性地显示了根据本发明的一个实施方案的用于术中提供在诊断或治疗程序中的解剖学指导的系统；
图1B示意性地显示了根据图1A中所示的实施方案的系统的另一个视图；
图2是根据本发明一个实施方案的，使用根据图1A和1B中所示的实施方案的系统术中提供在诊断或治疗程序中的解剖学指导的方法的操作步骤的流程图；
图3示意性地显示了根据本发明的一个实施方案的操作中的手持光谱笔设备的光束路径；
图4示意性地显示了根据本发明的一个实施方案的用于波长分辨的荧光和拉曼光谱测量的系统；
图5展示了根据本发明的一个实施方案的针对标准样品（聚苯乙烯）获得的拉曼光谱；
图6A展示了根据本发明的一个实施方案的针对不同浓度的造影剂获得的荧光光谱；
图6B展示了根据本发明的一个实施方案的针对不同浓度的造影剂获得的拉曼光谱；
图7A展示了根据本发明的一个实施方案的在本底信号扣除之前（上图）和在本底信号扣除之后（下图）获得的荧光光谱；
图7B展示了根据本发明一个实施方案的在本底信号扣除前（上图）和在本底信号扣除后（下图）获得的拉曼光谱；
图8示意性显示了根据本发明的一个实施方案的用于执行近红外荧光和SERS造影剂的组织穿透深度研究的系统；
图9A展示了根据本发明的一个实施方案的ICG信号作为造影剂在新鲜脂肪、肝脏和肺组织中的置入深度的函数；
图9B展示了根据本发明的一个实施方案的SERS信号作为造影剂在新鲜脂肪、肝脏和肺组织中的置入深度的函数；
图10A显示了根据本发明的一个实施方案的鉴定原发肿瘤和两个卫星结节（虚线圆圈）的解剖学位置的明场图像；
图10B显示了小鼠的生物发光图像，鉴定了根据本发明的一个实施方案的原发和卫星肿瘤（红色信号）；
图11展示了在图10A和10B中所鉴定的不同位置处检测到的ICG信号强度；
图12显示了根据本发明的一个实施方案通过检测阳性和阴性肿瘤边缘获得的鉴定切除肿瘤（黄色虚线）和手术腔（蓝绿色线）的明场图像，其中沿着该腔边缘存在具有残余肿瘤的区域，如通过其信号强度检测到的；
图12B显示了根据本发明一个实施方案鉴定切除肿瘤（黄色虚线）和手术腔（蓝绿色虚线）的生物发光图像，其中在切除的肿瘤内获得的光谱用红色表示，在手术腔中的光谱用蓝绿色表示，而在手术腔边缘上的光谱用白色箭头表示；以及
图13显示了根据本发明的一个实施方案的来自肿瘤以及阳性和阴性边缘的平均光谱。
定义
在本发明的背景下以及在使用每个术语的具体上下文中，本说明书中使用的术语通常具有它们在本领域中的普通含义。
下面或在本说明书的其他部分讨论了用于描述本发明的某些术语，从而在描述本发明的装置和方法以及如何制造和使用本发明的装置和方法中为从业者提供另外的指导。为了方便起见，某些术语可以例如使用斜体和/或引号来突出显示。突出显示的使用对于术语的范围和含义没有影响；在相同的背景下术语的范围和含义是相同的，不论它是否被突出显示。应当理解的是，同一事物可以用一种以上的方式描述。因此，对于在此所讨论的术语中的任何一个或多个术语可以使用替代语言和同义词，不管术语是否在此详细说明或讨论，都不会对术语加以任何特殊的意义。提供了某些术语的同义词。对于一个或多个同义词的详述并不排斥其他同义词的使用。包括在此所讨论的任何术语的实例在内的本说明书的任何部分的实例的使用仅为说明性的，而绝非限制本发明或任何示例术语的范围和含义。同样地，本发明不局限于在本说明书中给出的不同实施方案。此外，小标题可以用来帮助本说明书的读者通读本说明书，然而，小标题的使用对本发明的范围没有影响。
发明概述
本发明更具体地描述在以下实例中，这些实例仅用作是说明性的，因为许多修改和变化对于本领域技术人员而言将是显而易见的。现在详细地描述本发明的不同实施方案。参照附图，贯穿这些视图中的相同的标识符表示相同的部件。如贯穿在在此的说明和权利要求书中所使用的“一个（种）”和“该”的含义包括复数指代，除非上下文另外明确指明。同样，如贯穿在在此的说明和权利要求书中所使用的“在……中”的含义包括“在……中”和“在……上”的含义，除非上下文另外明确指明。
将结合附图，即图1至图13对本发明的实施方案作出说明。
现参考图1A和图1B，在一方面，本发明涉及用于术中提供在手术程序中的解剖学指导的系统。在一个实施方案中，该系统包括被配置为向活受试者的感兴趣区域134发射可见光光束的第一光源100，以及被配置为向感兴趣区域134发射近红外光光束的第二光源102a。所述系统还包括光学耦合至第二光源102a的手持式探针104，所述手持式探针包括被配置为递送所发射的近红外光光束从而照射感兴趣区域134的光纤106。光纤106还被配置为收集响应于第二光源102a的照射而从引入到感兴趣区域134中的靶组织中的造影剂132a/132b散射的光140a和/或发射的光140b。在所述系统中还包括第一成像设备102b。第一成像设备102b光学耦合至手持式探针104，并且被配置为检测所收集的光140a/140b和产生包括所收集的光数据的相应信号。手持式探针104进一步被配置为通过光纤106向第一成像设备102b传输所收集的光140a/140b。该系统进一步包括第二成像设备126，所述第二成像设备被配置为检测响应于第一光源100的照射而从感兴趣区域134发射的可见光138和产生包括可见光数据的相应信号。在所述系统中还包括第三成像设备122a，其被配置为检测响应于第二光源102a的照射而从感兴趣区域134发射的具有第一预定波长的近红外光142a，并且还被配置为产生包括第一近红外光数据集的相应信号。另外，该系统包括第四成像设备122b，该第四成像设备被配置为检测响应于第二光源102a的照射而从感兴趣区域134发射的具有不同于第一预定波长的第二预定波长的近红外光142b。第四成像设备122b还被配置为产生包括第二近红外光数据集的相应信号。在所述系统中进一步包括用于显示数据的至少一种可视化表示的显示器144。同样，该系统包括与第一光源100、第二光源102a、第一成像设备102b、第二成像设备126、第三成像设备122a、第四成像设备122b和显示器144中的每一者通信的控制器130。控制器130可以包括是可操作的引起计算机执行特殊功能的一个或多个可编程处理器。控制器130被编程为用于由所收集的光数据、可见光数据、第一近红外光数据集和第二近红外光数据集中的每一者产生感兴趣区域134的至少一种实时综合可视化表示146，以及将实时可视化表示显示在显示器144上用于在诊断或治疗程序期间的指导。
在一个实施方案中，造影剂132a/132b分别包括拉曼探针132a和/或荧光探针132b，并且所收集的光数据分别包括拉曼数据和/或荧光数据。在这个实施方案中，综合可视化表示146包括由可见光数据产生的感兴趣区域134的宽场图像146d，以及限定在宽场图像146d之内的感兴趣区域134的选择区域的激光激发图像146a。由所产生的第一近红外光数据集和所产生的第二近红外光数据集的至少之一产生的激光激发图像146a，以及由拉曼数据产生的拉曼图像146b和/或由荧光数据产生的荧光图像146c。拉曼图像146b和/或荧光图像146c被限定在宽场图像146d和激光激发图像146a之内，正如在激光激发图像146a上的覆盖图像。
在一个实施方案中，第一成像设备102b包括光谱仪，并且第二成像设备126、第三成像设备122a和第四成像设备122b各自包括CCD摄像机。
在另一方面，本发明涉及使用综合的明场成像、近红外成像、以及拉曼成像和/或荧光成像用于在术中评价活受试者的感兴趣区域134中的靶组织的成像系统。在一个实施方案中，该系统包括向感兴趣区域134递送可见光光束的第一光源100以及向感兴趣区域134递送近红外光光束的第二光源102a。该系统还包括拉曼成像装置和/或荧光成像装置，该装置包括光学耦合至第二光源102a的手持式探针104，该手持式探针用于递送近红外光以照射感兴趣区域134的靶组织，并且用于收集从引入到靶组织中并被第二光源102a照射的相应拉曼探针132a和/或荧光探针132b散射的光140a和/或发射的光140b。该系统进一步包括与手持式探针104通信、用于从所收集的光140a/140b获取拉曼数据和/或荧光数据的第一成像设备102b。在这个实施方案中，第一成像设备102b包括光谱仪。
一个明场成像装置也包括在根据这个实施方案的系统中。该明场成像装置包括：光学端口150；系统透镜108/110a，其包括UV-NIR紧凑型透镜108和第一消色差校正透镜110a；银镜112；第一分色镜114a和第二分色镜116a；第一短通滤光片114b和第二短通滤光片116b；中性密度滤光片124；带通滤光片120；长通滤光片118；第二消色差透镜110b、第三消色差透镜110c和第四消色差透镜110c；第二成像设备126，该第二成像设备用于从响应于第一光源100的照射而从感兴趣区域134发射的可见光138获取可见光数据；第三成像设备122a，该第三成像设备用于从响应于第二光源102a的照射而从感兴趣区域134发射的具有第一预定波长的光142a获取第一近红外数据集；和第四成像设备122b，该第四成像设备用于从响应于第二光源102a的照射而从感兴趣区域134发射的具有不同于第一预定波长的第二预定波长的光142b获取第二近红外数据集。第二成像设备126、第三成像设备122a和第四成像设备122b各自包括CCD摄像机。
在一个实施方案中，光学端口150和第一成像设备102b限定了介于其间的第一光路，所述第一光路包括银镜112、第一分色镜114a、第二分色镜116a和第二消色差透镜110b。光学端口150和第二成像设备126限定了介于其间的第二光路，所述第二光路包括银镜112、第一分色镜114a、第二分色镜116a、中性密度滤光片124和第三消色差透镜110c。光学端口150和第三成像设备122a限定了介于其间的第三光路，所述第三光路包括银镜112、第一分色镜114a、长通滤光片118、带通滤光片120和第四消色差透镜110c。根据这个实施方案的系统还包括用于显示数据的至少一种可视化表示146的显示器144，以及与第一光源100、第二光源102a、第一成像设备102b、第二成像设备126、第三成像设备122a、第四成像设备122b和显示器144中的每一者通信的控制器130。控制器可以包括可操作的引起计算机执行特殊功能的一个或多个处理器。控制器130被编程为用于由所收集的光数据、可见光数据、第一近红外数据集和第二近红外数据集实时产生感兴趣区域134的综合可视化表示146。控制器130还被编程为用于将综合可视化表示146显示在显示器144上，从而为执行手术程序提供指导。
在一个实施方案中，感兴趣区域134的实时综合可视化表示146包括由可见光数据产生的感兴趣区域134的宽场图像146d、限定在宽场图像146d之内的并且由第一近红外数据集和/或第二近红外数据集产生的预定区域的激光激发图像146a，以及限定在激光激发图像146a之内的并且由相应的拉曼数据和/或荧光数据产生的拉曼图像146b和/或荧光图像146c。拉曼图像146b和/或荧光图像146c是在激光激发图像146a上的覆盖图像。
在又另一方面，本发明涉及用于术中提供在外科程序中的解剖学指导的方法。在一个实施方案中，该方法包括将至少一种造影剂132a/132b引入到活受试者的感兴趣区域134中的靶组织中的步骤，以及使用第一光源100向感兴趣区域134发射可见光光束的步骤。该方法还包括使用第二光源102a向感兴趣区域134发射近红外光光束的步骤，以及使用光学耦合至第二光源102a的手持式探针104的光纤106递送所发射的近红外光光束以照射感兴趣区域134的步骤。另外，该方法包括使用手持式探针104的光纤106收集响应于第二光源102a的照射而从造影剂132a/132b散射的光140a和/或发射的光140b的步骤。造影剂132a/132b包括拉曼探针132a和/或荧光探针132b。此外，该方法包括使用光学耦合至光纤106的第一成像设备102b检测所收集的光140a/140b并且产生包括所收集的光数据的相应信号的步骤。光纤106进一步被配置为递送所收集的光140a/140b至第一成像设备102b。
该方法还包括使用第二成像设备126检测响应于第一光源100的照射而从感兴趣区域134发射的可见光138并且产生包括可见光数据的相应信号的步骤。此外，该方法包括使用第三成像设备122a检测响应于第二光源102a的照射而从感兴趣区域134发射的具有第一预定波长的近红外光142a并且产生包括第一近红外光数据集的相应信号的步骤。更进一步地，该方法包括使用第四成像设备122b检测响应于第二光源的照射而从感兴趣区域134发射的具有不同于第一预定波长的第二预定波长的近红外光142b并且产生包括第二近红外光数据集的相应信号的步骤。另外，该方法包括使用与第一成像设备102b、第二成像设备126、第三成像设备122a和第四成像设备122b中的每一者通信的控制器130，从所收集的光数据、可见光数据、第一近红外数据集和第二近红外数据集产生感兴趣区域134的至少一种实时综合可视化表示146的步骤。该方法进一步包括使用与控制器130通信的显示器144显示由控制器130产生的实时综合可视化表示146用于在手术程序期间的指导的步骤。控制器130可以包括可操作的引起计算机执行特殊功能的一个或多个处理器。
在一个实施方案中，产生感兴趣区域134的实时综合可视化表示146的步骤包括以下步骤：从可见光数据产生感兴趣区域134的宽场图像146d，从第一近红外光数据集和/或第二近红外光数据集产生限定在宽场图像146d之内的感兴趣区域134的选择区域的激光激发图像146a，以及从所收集的光数据产生限定在宽场图像146d和激光激发图像146a之内的拉曼图像140a和/或荧光图像140b。拉曼图像140a和/或荧光图像140b是在激光激发图像146a上的覆盖图像。
在一个实施方案中，第一成像设备102b包括光谱仪，并且第二成像设备126、第三成像设备122a和第四成像设备122b各自包括CCD摄像机。
在又另一方面，本发明涉及计算机可读介质，其上存储有计算机可执行指令，当被被控制器130执行这些指令时，引起计算机执行术中提供在手术程序中的解剖学指导的功能。该控制器可以包括一个或多个可编程处理器。在一个实施方案中，这些功能包括：引起与控制器130通信的第一光源100向活受试者的感兴趣区域134发射可见光光束，引起光学耦合至光纤106并且与控制器130通信的第二光源102a通过光纤106向感兴趣区域134发射近红外光光束，以及引起手持式探针104的光纤106收集响应于第二光源102a的照射而从拉曼探针散射的光140a和/或从荧光探针发射的光140b。拉曼探针132a和/或荧光探针132b被引入到感兴趣区域134中的靶组织中。这些功能还包括：引起与控制器130和光纤106通信的第一成像设备102b检测所收集的光140a/140b，以及引起第一成像设备102b从所收集的光140a/140b产生包括拉曼数据和/或荧光数据的信号。此外，这些功能包括：引起与控制器130通信的第二成像设备126检测响应于第一光源100的照射而从感兴趣区域134发射的可见光138，引起第二成像设备126产生包括可见光数据的相应信号，引起与控制器130通信的第三成像设备122a检测从响应于第二光源102a的照射而从感兴趣区域134发射的具有第一预定波长的近红外光142a，以及引起第三成像设备122a产生包括第一近红外光数据集的相应信号。
另外，这些功能包括：引起与控制器130通信的第四成像设备122b检测响应于第二光源102a的照射而从感兴趣区域134发射的具有不同于第一预定波长的第二预定波长的近红外光142b，以及引起第四成像设备122b产生包括第二近红外光数据集的相应信号。同样，这些功能包括从可见光数据、第一近红外数据集、第二近红外数据集以及从拉曼数据和/或荧光数据产生感兴趣区域134的至少一种实时综合可视化表示146，以及引起与控制器130通信的显示器144显示144所产生的实时综合可视化表示146用于在手术程序期间的指导。
在一个实施方案中，产生感兴趣区域134的实时综合可视化表示146的功能包括以下步骤：从可见光数据产生感兴趣区域134的宽场图像146d，从第一近红外光数据集和/或第二近红外光数据集产生限定在宽场图像146d之内的感兴趣区域134的选择区域的激光激发图像146a，以及从拉曼数据产生拉曼图像146b和/或从荧光数据产生荧光图像146c，其被限定在宽场图像146d和激光激发图像146a之内。
在一个实施方案中，拉曼图像146b和/或荧光图像146c是在激光激发图像146a上的覆盖图像。第一成像设备102b包括光谱仪，并且第二成像设备126、第三成像设备122a和第四成像设备122b各自包括CCD摄像机。
现在参考图2，在又一方面，本发明涉及术中鉴定有待在手术程序中切除的活受试者感兴趣区域134中的靶组织中的疾病的方法。在一个实施方案中，该方法包括将拉曼探针和/或荧光探针引入到感兴趣区域134中直至探针已经累积在靶组织中的步骤201和203，为活受试者和手术程序的感兴趣区域134作准备的步骤205，以及针对综合明场成像、近红外成像，以及拉曼成像和/或荧光成像对成像系统进行初始化的步骤207。该方法还包括开始在感兴趣区域134中的手术程序的步骤209，使用由成像系统产生的感兴趣区域134和靶组织的第一实时综合可视化表示来鉴定患病靶组织的边界的步骤211，以及执行所鉴定的边界内的患病靶组织的手术切除的步骤213。进一步地，该方法包括在手术切除之后使用由成像系统产生的感兴趣区域134和靶组织的第二显示的实时综合可视化表示来鉴定边界之内的任何残余患病靶组织的步骤215，以及如果鉴定到任何残余的患病靶组织，则对所鉴定的相应于由成像系统产生的对应系列实时综合可视化表示的残余患病靶组织执行一系列进一步手术切除直至感兴趣区域134不含患病靶组织的步骤219。
在一个实施方案中，该成像系统包括被配置为向活受试者的感兴趣区域134发射可见光光束的第一光源100以及被配置为向感兴趣区域134发射近红外光光束的第二光源102a。该系统还包括光学耦合至第二光源102a的手持式探针104，该手持式探针包括光纤106，该光纤被配置为递送所发射的近红外光光束以照射感兴趣区域134。光纤106还被配置为收集响应于第二光源102a的照射而从引入到感兴趣区域134中的靶组织中的造影剂132a/132b散射的光140a或发射的光140b。在该系统中还包括第一成像设备102b。第一成像设备102b光学耦合至手持式探针104并且被配置为检测所收集的光140a/140b和产生包括所收集的光数据的相应信号。手持式探针104进一步被配置为通过光纤106向第一成像设备102b传输所收集的光140a/140b。该系统进一步包括第二成像设备126，该第二成像设备被配置为检测响应于第一光源100的照射而从感兴趣区域134发射的可见光138并且产生包括可见光数据的相应信号。在该系统中还包括第三成像设备122a，其被配置为检测响应于第二光源102a的照射而从感兴趣区域134发射的具有第一预定波长的近红外光142a，并且还被配置为产生包括第一近红外光数据集的相应信号。另外，该系统包括第四成像设备122b，其被配置为检测响应于第二光源102a的照射而从感兴趣区域134发射的具有不同于第一预定波长的第二预定波长的近红外光142b。第四成像设备122b还被配置为产生包括第二近红外光数据集的相应信号。
在该系统中进一步包括用于显示数据的至少一种可视化表示146的显示器144。同样，该系统包括与第一光源100、第二光源102a、第一成像设备102b、第二成像设备126、第三成像设备122a、第四成像设备122b和显示器144中的每一者通信的控制器130。该控制器可以包括可操作的引起计算机执行特殊功能的一个或多个处理器。控制器130被编程为用于从所收集的光数据、可见光数据、第一近红外光数据集和第二近红外光数据集中的每一者产生感兴趣区域134的至少一种实时综合可视化表示146，以及将所述实时可视化表示146显示在显示器144上用于在手术程序期间的指导。
在一个实施方案中，根据显示的实时综合可视化表示146鉴定患病靶组织的步骤中的每一步均包括：鉴定显示在综合可视化表示146的选择区域中的所发射的激光激发光142a/142b的可视化表示146a和所收集的光数据的可视化表示146b/146c。
本发明的实施和实例
不旨在限制本发明的范围，下面给出根据本发明的实施方案的示例性系统和方法以及其相关结果。应注意的是，为了方便读者，在实例中可以使用标题和小标题，但这绝非限制本发明的范围。而且，在此提出和披露了某些理论；然而，无论这些理论正确与否，它们绝不应当限制本发明的范围，只要根据本发明而不需要遵照任何特定理论或行动方案来实施本发明。
实例1
本实例涉及用于体内和术中癌症检测的、利用外源造影剂的手持光谱笔设备。手持光谱笔设备和近红外造影剂是基于波长分辨的荧光测量和表面增强拉曼散射（SERS）信号而用于恶性肿瘤的术中检测。手持光谱笔设备利用耦合至用于光激发和收集的紧凑型头部单元的近红外二极管激光器（在785nm处发射）。这种笔形设备从光纤中去除二氧化硅拉曼峰并减弱反射的激发光，从而允许荧光和拉曼信号两者的敏感分析。已经通过使用荧光造影剂（吲哚菁绿或ICG）以及SERS造影剂（聚乙二醇化胶体金）评价了这种设备的整体性能。在体外条件下，检测限对于吲哚菁染料为约2-5×10-11M，而对于SERS造影剂为0.5-1×10-13M。当造影剂掩埋在新鲜动物组织中5-10mm深时，离体组织穿透数据显示出减弱但可分辨的荧光和拉曼信号。使用荷有生物发光4T1乳腺肿瘤的小鼠进行的体内研究进一步证明，肿瘤边界可以在术前和术中精确地检测到并且对比信号与肿瘤生物发光具有强相关性。在手术之后，该手持光谱笔设备允许围绕手术腔的阳性和阴性肿瘤边缘的进一步评价，提高了在实时肿瘤检测和图像指导手术方面的新潜能。
用于荧光和拉曼测量的光纤设备的先前工作[31-33]没有检查它们对于在手术程序期间测量外源性造影剂的适合性。在根据这个实例的本披露中，综合光纤光谱系统被稳定地调准和校准，并且因此非常适合于稳健的手术使用。这个设计的一方面是刚性笔大小的光纤单元可以被外科医生用作手持设备，从而在手术期间实时检测小的肿瘤和其他病变。为了解决肿瘤异质性问题，已经证明这种光谱系统可以与注射的造影剂结合用于术中癌症检测和肿瘤边缘描绘。结果，获得比依赖于天然荧光或正常拉曼散射的先前研究高得多的检测敏感度和更一致的肿瘤信号。
试剂
贯穿根据这个实例的研究中使用超纯水（18.2ΜΩ）。吲哚菁绿（ICG）、3,3'-二乙基硫代三碳菁碘化物（DTTC）、2,2,2-三溴乙醇、叔戊醇、以及牛血清清蛋白（BSA,98%）购自Sigma-Aldrich（St.Louis,MO）。浓度为2.6×1010个粒子/mL的柠檬酸盐稳定的金胶体（60nm直径）得自TedPella,Inc.(Redding,CA)。达尔伯克氏改良伊格尔培养基（DMEM）（4.5g/L葡萄糖、4.00mM L-谷氨酰胺）、胎牛血清（FBS）、抗生素/抗霉菌溶液、以及磷酸盐缓冲盐水（PBS）购自Thermo Scientific HyClone(Logan,UT)。XenoLight RediJect D-萤光素底物购自Caliper Life Sciences(Hopkinton,MA)。所有试剂都如所购买而使用，而没有进一步纯化。
手持光谱笔设备
拉曼探针取样头和连接光纤购自InPhotonics(Norwood,MA)。圆柱形不锈钢取样头（直径1.3mm，长度10cm）与5m双纤维电缆（two-fibercable）综合在一起，其中一个纤维用于激光激发而另一个纤维用于光收集。取样头与纤维电缆经由FC连接器耦合至由Delta Nu（Laramie,WY）设计的光谱仪。结合的取样头和光谱仪系统具有800-930nm的波长范围，对荧光测量具有0.6nm光谱分辨率，并且具有200-2000cm-1的拉曼位移范围，对拉曼测量具有8cm-1分辨率。激光激发由在785nm处发射的连续波200mW二极管激光器提供。
将手持光谱笔设备与标准拉曼光谱仪（检查器，785nm激发，120mW激光功率，0.6nm分辨率）（DeltaNu,Laramie,WY）相比较，以检查在整个光谱范围内的波数准确度。经过5秒从手持光谱笔设备和市售拉曼光谱仪两者获得来自聚苯乙烯的拉曼散射光谱，以确定该手持设备的光谱准确度。还确定了手持光谱笔设备检测ICG和SERS造影剂的敏感度。将ICG在BSA溶液中稀释到从25nM至50pM范围内的浓度。将SERS纳米粒子在Milli-Q水中稀释到0.2-37.6pM的浓度。将不同浓度的纳米粒子溶液转移（200μL）到96孔半容积黑色微孔板中。将手持光谱笔设备固定在微孔板的每个孔上面的10mm处，并使其位于微孔板的每个孔的中心。对于每个浓度的信号采集时间在0.1至10秒的范围内。利用包括计算的95%置信区间的线性回归模型，对积分信号强度与造影剂浓度之间的关系进行统计分析。使用Origin 6.1软件进行统计分析。
纳米粒子造影剂
首先将ICG储液溶解在DMSO中，然后将其稀释在含有白蛋白（40mg/mL，类似于血液蛋白质浓度）的水溶液中。在这种条件下，ICG分子迅速结合至白蛋白分子，形成流体动力学大小为4-6nm（直径）的ICG-白蛋白复合物。白蛋白的使用还阻止了ICG聚集和荧光猝灭[34]。光谱编码和PEG稳定的SERS纳米粒子根据Qian、Nie及其同事[26]制备。简言之，将水性二乙基硫代三碳菁（DTTC）溶液（4μΜ）滴加到金纳米粒子溶液中。当大约2×104个DTTC分子结合至每个60nm金粒子上时检测到最佳的SERS信号。通过加入硫醇-PEG溶液（10μΜ）使粒子稳定化，并然后通过离心纯化。
组织穿透深度测量
用于离体研究的猪组织获自Animal and Dairy。
乔治亚大学的科学系（Science Department at the University of Georgia）（雅典,GA）。经过5-10秒收集猪脂肪、肝脏和肺的荧光光谱和拉曼光谱。选择这些组织是因为它们都与疾病进展的关联和它们的光学特性。为了确定手持光谱笔设备可以检测不同器官中的荧光染料或SERS纳米粒子的深度，在8mm3组织切片上加载20μL的650nM ICG或300pM SERS纳米粒子溶液。接着，将切成薄片的相应组织的切片放在造影剂负载的标本上。施加每个组织切片后，用手持光谱笔设备经过0.1-10秒收集荧光光谱或拉曼光谱。维持手持光谱笔设备尖端与顶部组织层之间的距离为1cm，以便模拟在手术使用期间的手持光谱笔设备位置。将塑料包裹层放置在造影剂负载的组织与随后的组织层之间，以阻止造影剂扩散到未标记的组织薄片中。需要时缩放（scaled）光谱从而对不同的积分时间进行校正，然后进行积分从而获得报告的信号强度。
体内和术中测量
所有体内鼠科研究都是根据Emory University IACUC的批准方案进行。稳定表达萤火虫萤光素酶基因的小鼠哺乳动物癌细胞系4T1获自Emory University（Atlanta,GA）的Lily Yang博士。将4T1细胞培养在含有10%FBS和1X抗生素/抗霉菌剂的DMEM中。在注射到小鼠中之前，将这些细胞用PBS洗涤两次，并在无菌PBS中稀释至2×107个细胞/mL的最终浓度。通过将2×106个4T1细胞皮下施用到小鼠侧腹中而将乳腺肿瘤接种到裸鼠中。一旦肿瘤直径达到大约4mm，经由尾静脉以357μg/kg剂量静脉内（i.v.）施用ICG。24h后，通过腹膜内（i.p.）注射2.5%的三溴乙醇（350mg/kg）溶液麻醉小鼠。给经历生物发光成像的荷瘤小鼠i.p.施用100μL萤光素溶液（30mg/mL）。在获自Carestream MolecularImaging（Rochester,NY）的Kodak In-Vivo FX Imaging System上采集生物发光图像。针对生物发光信号的解剖学参考采取相应的明场图像。使用手持光谱笔设备在荷瘤小鼠上采集一系列光谱。首先，将手持光谱笔设备的位置固定到小鼠上的采集区域上大约1-2cm位置处。光谱是在1秒中采集的并且是从数个位置获取的，所述数个位置包括直接在肿瘤中心和肿瘤周边区域上方的位置。采集光谱之后，计算积分的信号强度。将信号强度与明场解剖学位置和生物发光信号相比较。
手持光谱笔设备设计和性能
手持光谱笔设备将手持取样头经由光纤电缆连接至可记录荧光和拉曼信号的光谱仪。分辨来自背景组织的NIR荧光和拉曼信号的能力源自于发生在该设备的手持部分中的光学过滤，如图3和4所示。图3示意性地显示了激发光由785nm激光二极管（200mW输出）提供的手持光谱笔设备的光束路径，所述光束路径具有激发纤维（“Ex”）、收集纤维（“Coll.”）、带通滤光片（“BP”）、长通滤光片（“LP”）、双色滤光片（“D”）和反射镜（“M”）。如所示的，激光通过激发纤维传输到笔中。第一透镜准直激发光。由带通滤光片提供波长选择性。然后激发光聚焦到感兴趣样品上。通过同一透镜收集反向散射光。分色镜和长通滤光片使收集纤维中的瑞利散射减弱108倍。因而，仅斯托克斯迁移的光（Stokes-shifted light）传输至光谱仪。在激发和发射光路中，由光纤产生的二氧化硅拉曼带（Silica Raman band）都被物理过滤减弱。通过将用手持光谱笔设备和标准拉曼光谱仪获得的聚苯乙烯拉曼光谱进行比较，评价了该设备的整体性能（参见图5）。结果显示，这两个光谱仪之间具有良好匹配的拉曼信号，并且拉曼信号也与聚苯乙烯的文献光谱（literature spectra）良好匹配[35]。在跨200-2000cm-1的整个范围内，峰位置（波数）的差异小于0.5%。
检测敏感度和动态范围
如在图4中所示，手持光谱笔设备允许荧光和SERS造影剂的敏感检测。发现所记录的信号强度与造影剂浓度之间存在线性关系。图6A和6B显示了积分强度与浓度的曲线的线性回归模型拟合。线性回归模型被显示为蓝线，其中95%置信区间显示为红色虚线。R2是线性回归模型的拟合系数，并且对于完全拟合具有为1的值。P值表示线性回归斜率与0有显著差异。进一步的检查显示窄的95%CI带（红色虚线），指示回归拟合非常接近于ICG和SERS造影剂两者的“真实”拟合。最小的光谱可分辨的浓度（即，检测限）对于ICG为2-5×10-11M，而对于SERS剂为0.5-1×10-13M。这里使用的拉曼报道染料（二乙基硫代三碳菁）与785nm处的激发波长共振，因此这种现象应当称为表面增强共振拉曼散射（SERRS）。同样，在上述实验条件下SERRS纳米粒子比ICG敏感40-50倍，这主要是因为ICG的光学特性较差（量子产率和聚集诱导的荧光猝灭小于2%）。最大可检测浓度由检测器信号饱和、模数转换器（16位，216=65,536）和数据集成时间确定。就是说，对于低对比信号，应当增加集成时间以提高信噪比，而对于高对比信号，应当减少集成时间以避免检测器饱和（将允许肿瘤对比信号的高速采集）。然后由下限和上限限定动态范围，其中对比信号强度与它的浓度呈线性关系。对于荧光和拉曼测量，手持光谱笔设备都提供50-60倍的动态范围。因此，可以同时测量比中央肿瘤信号低50-60倍的弱肿瘤边缘信号，而无需调整数据采集参数，如下面进一步讨论的。
光谱判别和组织穿透深度
手持光谱笔设备的术中使用的目的是检测在肿瘤肿块边缘处的肿瘤病灶，从而将阳性边缘的风险降至最低。在实践中，根据在这个实例中披露的示例性实施方案的方面的实时检测系统允许外科医生去除可能未被检测到的肿瘤组织，从而使病人免受重复的手术并可能提高存活期。敏感的肿瘤检测是基于作为造影剂的白蛋白结合的ICG或SERS纳米粒子的使用。如后面更详细讨论的，主要机制被认为是“被动肿瘤靶向”，其中纳米粒子主要通过增强的渗透与滞留（EPR）效应而累积和保持在肿瘤细胞间隙中[36,37]。
首先检查手持光谱笔设备辨别造影剂信号与主要组织/器官类型（即，脂肪、肝脏和肺）的自体荧光和拉曼散射的能力。图4A显示了纯ICG、动物脂肪、以及ICG与动物脂肪（ICG在脂肪中）的混合物的代表性光谱。在785nm激发时，ICG具有在816nm处的荧光峰，而脂肪具有在805nm处的背景荧光峰加上在862、1070、1297、1439和1652cm-1（分别相应于842、857、874、885和902nm波长）处的可分辨拉曼信号。掩埋在脂肪中的ICG具有可鉴定的ICG和脂肪的供量（例如，在816nm处的ICG荧光以及在874和885nm处的脂肪拉曼峰）。
图7A展示了纯ICG、动物脂肪、以及ICG与动物脂肪的混合物在本底扣除之前（上图）和在本底扣除之后（下图）的荧光光谱。图7B展示了纯SERS纳米粒子、动物脂肪、以及SERS纳米粒子与动物脂肪的混合物在本底扣除之前（上图）和在本底扣除之后（下图）的拉曼光谱。所有光谱都是用设置在组织顶层上面1cm处的手持光谱笔设备获取的。在0.1-10秒内采集光谱。通过对从对照组织获得的四个不同光谱进行平均来获得本底，并将本底从对比度增强光谱或从单一本底测量值中扣除。相对于纯ICG或SERS样品信号强度的信号强度由比例因子指示。拉曼报道染料是二乙基硫代三碳菁（DTTC）；
如在图7A（下图）中所示，脂肪的本底信号可以被准确地扣除，从而允许几乎纯的ICG对比信号。同样地，图7B（上图和下图）中的数据显示，背景拉曼光谱可以被扣除以主要展现SERS对比信号。如前面所述的，检测与原发肿瘤邻近的较深的卫星残留肿瘤的能力对于完全肿瘤切除和改进病人结果是重要的。为了模拟这种手术场景，通过将造影剂负载的组织标本置于未标记组织切片下面1-2mm处来检查手持光谱笔设备检测位于脂肪、肝和肺组织表面之下的光学造影剂的能力（图8）。图8示意性地显示了用于执行近红外荧光和SERS造影剂的组织穿透深度研究的系统。
图9A和9B显示了在信号强度与ICG或SERS剂深入地置于离体组织中的深度之间的关系。正如根据光散射预期的，对比信号强度随组织厚度几乎呈指数降低。与其他组织相比，可以在脂肪中更深的位置处检测到ICG，因为脂肪不如肺和肝脏那样强地散射激发光。这个发现在脂肪瘤（富含脂肪）组织如乳房和一些其他软组织中具有潜在重要的应用。另外，肺和肝脏在用NIR激发时具有更强的自体荧光（可能是由在这些高度血管化器官中的卟啉和相关发色团引起），这损害了区分ICG发射与天然自体荧光的能力。比较起来，SERS纳米粒子产生不同于宽背景的尖锐谱峰，允许弱SERS信号在高度衰减和散射条件下的准确提取。因此，可以在与ICG荧光相比较深的组织深度处检测和分辨较弱的SERS信号。通过将光纤顶部设置成更靠近组织表面（几乎接触）可以进一步提高穿透深度。
体内和术中肿瘤检测
进行体内调查，以测试手持光谱笔设备检测在静脉输注后ICG瘤内沉积的能力。这种造影剂已被美国食品和药物管理局（FDA）批准，并且适于人中的各种应用，例如用于确定心输出量、肝功能和肝血流，以及用于眼睛血管造影术[38]。为了使用ICG评估肿瘤对比度增强程度，使用在成像前第18天皮下注射了4T1肿瘤细胞（4T1肿瘤细胞数目为2×106个）的小鼠。所述肿瘤细胞经过基因工程改造从而表达萤火虫萤光素酶基因；在肿瘤发育后的萤光素静脉注射导致这些细胞发射生物发光，并允许使用生物发光成像确定肿瘤的精确位置。因此，ICG对比度增强可以与同步生物发光成像关联，从而确定ICG对比度增强（如果存在）是否来源于肿瘤部位。在肿瘤细胞接种之后的第17天，使用用于人用的等效剂量，即357μg/kg的剂量将ICG静脉输注到小鼠中，然后在24h后使用手持光谱笔设备对小鼠进行成像。使用生物发光成像，沿着用于接种肿瘤细胞的针的轨迹鉴定主要的肿瘤部位、以及两个卫星肿瘤部位（图10A和10B）。使用手持光谱笔设备从小鼠获取14个光谱的集合。
具体地，图10A显示了鉴定原发4T1乳腺肿瘤和两个卫星结节（虚线圆圈）的解剖学位置的明场图像。对于使用手持光谱笔设备测量的具体位置，对于原发肿瘤用数字1-12表示，而对于卫星结节用13-14表示。图10B显示了鉴定原发肿瘤和卫星肿瘤（红色信号）的小鼠的生物发光图像。
图11突出显示了与周围组织相比的肿瘤中的高的ICG对比度增强程度。在位置5-9、13和14处的强ICG信号确实与如通过生物发光确定的肿瘤的存在相关联。来自肿瘤区域的积分信号强度比从正常区域获得的信号几乎强10倍。从邻近边缘（距离肿瘤小于2mm）收集的光谱仍然比远距离区域的光谱强5-6倍，从而提供了优异的肿瘤描绘。在手术去除肿瘤之后，生物发光成像显示切除的肿瘤是明亮的，而手术腔是暗的（参见图12A和12B）。
具体地，图12A和12B显示了鉴定使用手持光谱仪笔设备检测到的阳性和阴性肿瘤边缘的明场图像（图12A）和生物发光图像，包括切除的肿瘤（黄色虚线）和手术腔（蓝绿虚线）。在切除的肿瘤内获得的光谱用红色表示，手术腔中的光谱用蓝绿色表示，而在手术腔边缘上的光谱用白色箭头表示。如在生物发光图像上看到的，沿着手术腔的边缘存在具有残留肿瘤的区域。
参考图13，由手持光谱笔设备记录的光谱指示切除肿瘤的信号比手术腔强10倍，这与在活动物中发现的肿瘤与健康组织的对比率一致（参见图11）。
在手术腔边缘残存有非常小的生物发光区域，其相应于未被单独的视觉检查所看到的阳性手术边缘。用手持光谱笔设备对这个区域的再检查揭示ICG信号比邻近组织强5倍，这再次与根据非侵入性成像记录的对比率一致。从肿瘤获取强ICG信号、按照手持光谱笔设备的指导去除肿瘤，以及获得有关切离组织和残余瘤腔的边缘状态的实时病理的能力都是图像指导手术的重要特征。
结果表明，在肿瘤与正常组织之间观察到的ICG对比非常清晰且强烈，尽管在本工作中没有使用肿瘤靶向配体。以前的利用ICG的肿瘤学研究主要是针对前哨淋巴结检测[39-42]。这些研究依赖于ICG的直接瘤内或瘤周注射，而不是如根据当前实例的研究中使用的静脉内给药途径。已知在静脉内给药之后，ICG结合至血清蛋白，尤其白蛋白和脂蛋白的疏水口袋[38]。因此，通过蛋白结合，ICG呈现纳米级尺寸，具有6-8nm直径的流体动力学尺寸。强的肿瘤增强来自增强的渗透与滞留（EPR）效应[43]，其中大分子或纳米粒子优先累积在肿瘤中，这是由于肿瘤具有大开窗（fenestration）的异常新生血管和较差的淋巴引流特性。已经报道了更先进的ICG的纳米粒子制剂可以促进较久的ICG循环和增加的的肿瘤累积，用于诊断和光热应用[44-47]。同样，靶向造影剂可以通过使SERS和其他纳米粒子结合至用于对肿瘤细胞表面上的抗原或受体进行分子识别的肽、单克隆抗体和小分子配体而显影[48]。
总之，根据当前实例，构建了手持光谱设备，并且已经显示了用于体内和术中肿瘤检测的两种近红外造影剂的使用。在体外条件下，手持设备提供了对于ICG的2-5×10-11M检测限，以及对于SERS的0.5-1×10-13M检测限。组织穿透深度为大约5-10mm，这取决于组织的光学特性和分辨弱对比信号的能力。另外，通过使用荷有生物发光4T1乳腺肿瘤的小鼠模型进行体内研究。结果表明，可以在术前和术中精确地检测到肿瘤边界，导致实时检测在手术腔周围的阳性和阴性肿瘤边缘。在比较两种类型的近红外造影剂时，SERS纳米粒子（60-80nm）提供了丰富的光谱信息（尖锐谱特征），但是比ICG-白蛋白复合物（4-6nm）大得多。因此，SERS剂可能更好地适合于绘制血管和肿瘤边界/周围（对于描绘肿瘤边缘是重要的），而ICG-白蛋白可以更好地适合于肿瘤穿透和迅速清除。
实例2
这个实例涉及用于图像指导手术的集成成像和光谱系统。根据一个实施方案，该系统被配置为检测来自引入到病人中并定位至感兴趣疾病区域（例如肿瘤）的荧光或拉曼活性探针的信号。使用这个系统的外科医生可以完全去除患病区域并且可以验证患病区域是否成功地完全去除。
根据当前实例的一个实施方案，多模态成像系统包括被配置为在可见光和近红外光范围（400-1000nm）中成像的广域成像系统（wide-areaimaging system）、以及窄束结合光纤激光激发源（633nm或785nm）和光谱检测器。广域成像系统具有一个透镜和三个摄像机：一个用于检测和记录可见光（400-610nm，使用者用肉眼看到的）的彩色摄像机；一个用于检测来自激光激发源（633nm或785nm）的光的黑白摄像机；以及一个用于检测从探针发射的光（例如850nm）的黑白摄像机。使用物理光学滤光片（用于发射选择性的带通、阻挡在除了“激光摄像机”上之外的所有激光激发光的激光线/切口（laser line/notch）、以及用于将所希望的光分离到三个摄像机中的分色镜中）将从单一透镜收集的光分离到三个独立的摄像机中并且提供针对到达摄像机的光的所希望的波长的特异性。将该系统与注射到受试者中并通过被动或主动靶向与患病组织相应的区域而累积的荧光（例如吲哚菁绿染料、量子点）或表面增强拉曼散射（SERS）探针一起使用。当在使用中时，来自摄像机的信息被计算机处理并被显示，使得使用者可以看到视场；在视场图像上的覆盖显示出激光照射和探针（如果存在）的光照射的位置。计算机使用图像处理来增强视场图像，使得它较容易相对于周围组织区分探针的位置。同时，光纤激光照射和光谱检测器显示从被激光照射的区域发射的光的光谱。该光谱系统是可操作的，以检测天然组织和所引入探针的荧光发射和拉曼光散射。
实例3
这个实例涉及将被“拉曼笔”光谱仪记录的光谱信息压缩到宽场视频显示器（还参见根据以上实例2的系统）上的方法，也称为“虚拟磷光”。根据一个实施方案，虚拟磷光显示模式是一种将由拉曼笔光谱仪连续记录的信息覆盖到宽场图像上的方式。由光谱仪记录的数据是光谱（在给定波长处的光的强度）。对于荧光探针，以简单的曲线下面积（AUC）方法（积分荧光与最小/背景荧光的比率）来分析数据；对于拉曼散射探针（和任选地对于荧光探针），使用在计算上更复杂的反褶积方法（使已知光谱与经由最优化记录的光谱相匹配）。当荧光AUC比率超过预定阈值或当通过反褶积获得的光谱的AUC比率超过预定阈值时，假定为阳性信号。在这两种情况下，预定阈值都超过本底信号水平至少3个标准偏差，并且相应于在光谱仪的样品区域中的荧光或拉曼探针的显著量。
当记录阳性信号时，在记录信号时将假彩色覆盖（false color overlay）置于在宽场图像上在激光激发源的位置处（该位置由专用于激光跟踪的摄像机检测）。所述覆盖随着时间的过去而衰减。衰减时间是使用者可选择的，因此对于非常静态的条件，例如当手术区域被拉曼笔扫过从而探明肿瘤边界时，使用了较长的衰减时间（例如5秒）来指示阳性信号记录在哪里。对于动态条件，例如当外科医生在图像指导下积极切割组织时，衰减时间是短的（例如1秒），从而准确地指示阳性肿瘤记录在哪里。
本发明的示例性实施方案的前述描述仅为了举例说明和描述而提出的，而并非旨在穷举或将本发明限制于所披露的精确形式。根据以上教导，许多修改和变化都是可能的。
实施方案的选择和描述是为了解释本发明的原理及其实际应用，从而使本领域的技术人员能够利用本发明和各种实施方案，并且使各种修改适合于所考虑的具体应用。不背离本发明涉及的精神和范围的替代实施方案对于本发明的领域技术人员而言将是明显的。因此，本发明的范围由随附的权利要求书限定，而不是由前述的描述及其中所描述的示例性实施方案来限定。
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Claims (10)

1.一种用于在诊断或治疗程序中术中提供解剖学指导的系统，包括：
(a)一个第一光源，该第一光源被配置为向活受试者的一个感兴趣区域发射可见光光束；
(b)一个第二光源，该第二光源被配置为向该感兴趣区域发射近红外光光束；
(c)一种手持式探针，该手持式探针光学耦合至该第二光源但没有光学耦合至该第一光源，包括一种光纤，所述光纤被配置为递送所发射的近红外光光束从而照射该感兴趣区域，并且被配置为收集响应于该第二光源的照射而从引入到该感兴趣区域中的靶组织中的造影剂散射或发射的光；
(d)一个第一成像设备，该第一成像设备光学耦合至该手持式探针，并且被配置为检测所收集的光和产生包括所收集的光数据的相应信号，并且其中手持式探针进一步被配置为通过该光纤向该第一成像设备传输所收集的光；
(e)一个第二成像设备，该第二成像设备被配置为检测响应于第一光源的照射而从该感兴趣区域发射的可见光和产生包括可见光数据的相应信号；
(f)一个第三成像设备，该第三成像设备被配置为检测响应于该第二光源的照射而从该感兴趣区域发射的具有第一预定波长的近红外光，以及产生包括第一近红外光数据集的相应信号；
(g)一个第四成像设备，该第四成像设备被配置为检测响应于该第二光源的照射而从该感兴趣区域发射的具有不同于第一预定波长的第二预定波长的近红外光，以及产生包括第二近红外光数据集的相应信号；
(h)一个显示器，该显示器用于显示数据的至少一种可视化表示；和
(i)一个控制器，该控制器与第一光源、第二光源、第一成像设备、第二成像设备、第三成像设备、第四成像设备和显示器中的每一者通信，所述控制器被编程为用于由所收集的光数据、可见光数据、第一近红外光数据集和第二近红外光数据集中的每一者产生感兴趣区域的至少一种实时综合可视化表示，以及将所述至少一种实时综合可视化表示显示在显示器上用于在诊断或治疗程序期间的指导。
2.如权利要求1所述的系统，其中该造影剂分别包括拉曼探针和荧光探针的至少之一，并且所收集的光数据分别包括拉曼数据和荧光数据的至少之一。
3.如权利要求2所述的系统，其中所述至少一种实时综合可视化表示包括由可见光数据产生的感兴趣区域的宽场图像、限定在宽场图像之内的并且由所产生的第一近红外光数据集和所产生的第二近红外光数据集中至少之一产生的感兴趣区域的选择区域的激光激发图像，以及由拉曼数据产生的拉曼图像和由荧光数据产生的荧光图像的至少之一，其中该拉曼图像和荧光图像的至少之一被限定在该宽场图像和该激光激发图像之内。
4.如权利要求3所述的系统，其中所述拉曼图像和荧光图像的至少之一是在激光激发图像上的覆盖图像。
5.如权利要求1所述的系统，其中该第一成像设备包括光谱仪，并且该第二成像设备、第三成像设备和第四成像设备各自包括CCD摄像机。
6.一种使用综合的明场成像、近红外成像，以及拉曼成像和荧光成像中的至少之一用于术中评价活受试者的感兴趣区域中的靶组织的成像系统，包括：
(a)一个用于向感兴趣区域递送可见光光束的第一光源以及一个用于向感兴趣区域递送近红外光光束的第二光源；
(b)一种拉曼和荧光成像装置，包括：
(i)一种手持式探针，该手持式探针光学耦合至第二光源但没有光学耦合至该第一光源，用于递送近红外光以照射感兴趣区域的靶组织，并且用于收集来自引入到靶组织中并被第二光源照射的相应的拉曼探针和荧光探针的至少之一的散射光和发射光的至少之一；和
(ii)一个第一成像设备，该第一成像设备与手持式探针通信，用于获取来自所收集的散射光的拉曼数据和来自所收集的发射光的荧光数据的至少之一；
(c)一个明场成像装置，包括：
(i)一个第二成像设备，该第二成像设备用于从响应于由该第一光源的照射而从感兴趣区域发射的可见光获取可见光数据；
(ii)一个第三成像设备，该第三成像设备用于从响应于由该第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有第一预定波长的光获取第一近红外数据集；和
(iii)一个第四成像设备，该第四成像设备用于从响应于由该第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有不同于第一预定波长的第二预定波长的光获取第二近红外数据集；
(d)一个显示器，该显示器用于显示数据的至少一种可视化表示；和
(e)一个控制器，该控制器与第一光源、第二光源、第一成像设备、第二成像设备、第三成像设备、第四成像设备和显示器中的每一者通信，所述控制器被编程为用于由可见光数据、第一近红外数据集、第二近红外数据集以及拉曼数据和荧光数据的至少之一实时产生感兴趣区域的至少一种综合可视化表示，以及将所述综合可视化表示显示在显示器上，从而为执行诊断或治疗程序提供指导。
7.如权利要求6所述的成像系统，其中该明场成像装置进一步包括：
(iv)一个光学端口；
(v)一个系统透镜，包括一个UV-NIR紧凑型透镜和一个第一消色差校正透镜；
(vii)一个银镜；
(viii)一个第一分色镜和一个第二分色镜；
(ix)一个第一短通滤光片和一个第二短通滤光片；
(x)一个中性密度滤光片；
(xi)一个带通滤光片；
(xii)一个长通滤光片；和
(xiii)一个第二消色差透镜、一个第三消色差透镜和一个第四消色差透镜，
其中该光学端口和该第一成像设备限定了介于其间的第一光路，该第一光路具有银镜、第一分色镜、第二分色镜和第二消色差透镜，其中该光学端口和该第二成像设备限定了介于其间的第二光路，该第二光路具有银镜、第一分色镜、第二分色镜、中性密度滤光片和第三消色差透镜，并且其中该光学端口和该第三成像设备限定了介于其间的第三光路，该第三光路具有银镜、第一分色镜、长通滤光片、带通滤光片和第四消色差透镜。
8.如权利要求6所述的成像系统，其中感兴趣区域的至少一种实时综合可视化表示包括由可见光数据产生的感兴趣区域的宽场图像、限定在宽场图像之内的并且由第一近红外数据集和第二近红外数据集的至少之一产生的预定区域的激光激发图像，以及由相应的拉曼数据和荧光数据的至少之一产生的拉曼图像和荧光图像的至少之一。
9.如权利要求8所述的成像系统，其中：
(a)激光激发图像是在宽场图像上的覆盖图像，并且代表所递送的近红外光光束在感兴趣区域之内的位置；
(b)拉曼数据和荧光数据的至少之一由当超出预定义阈值水平时预示靶组织的疾病的信号表示；
(c)该拉曼图像和荧光图像的至少之一是在激光激发图像上的彩色覆盖图像，所述彩色覆盖图像具有代表超出预定义阈值水平的信号水平的不透明度；以及
(d)该彩色覆盖图像的不透明度随着时间的过去衰减从而相对于该激光激发图像是逐渐更加半透明的。
10.一种用于显示实时综合可视化表示的方法，包括以下步骤：
(a)在至少一种造影剂引入到感兴趣区域中后，使用一个第一光源向感兴趣区域发射可见光光束；
(b)使用一个第二光源向感兴趣区域发射近红外光光束；
(c)使用光学耦合至该第二光源但没有光学耦合至该第一光源的手持式探针的光纤递送所发射的近红外光光束以照射感兴趣区域；
(d)使用手持式探针的光纤收集来自响应于第二光源的照射的造影剂的散射光和发射光的至少之一，其中造影剂包括拉曼探针和荧光探针的至少之一；
(e)使用光学耦合至光纤的一个第一成像设备检测所收集的光并且产生包括所收集的光数据的相应信号，并且其中光纤进一步被配置为递送所收集的光至该第一成像设备；
(f)使用一个第二成像设备检测响应于第一光源的照射而从感兴趣区域发射的可见光并且产生包括可见光数据的相应信号；
(g)使用一个第三成像设备检测响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有第一预定波长的近红外光并且产生包括第一近红外光数据集的相应信号；
(h)使用一个第四成像设备检测响应于第二光源的照射而从感兴趣区域发射的具有不同于第一预定波长的第二预定波长的近红外光并且产生包括第二近红外光数据集的相应信号；
(i)使用与第一成像设备、第二成像设备、第三成像设备和第四成像设备中的每一者通信的一个控制器，从所收集的光数据、可见光数据、第一近红外数据集和第二近红外数据集产生感兴趣区域的至少一种实时综合可视化表示；以及
(j)使用与控制器通信的显示器显示由控制器产生的至少一种实时综合可视化表示。
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