CN102766228A - 一种三重响应性聚合物胶束制备方法及应用 - Google Patents

一种三重响应性聚合物胶束制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN102766228A
CN102766228A CN2012102450102A CN201210245010A CN102766228A CN 102766228 A CN102766228 A CN 102766228A CN 2012102450102 A CN2012102450102 A CN 2012102450102A CN 201210245010 A CN201210245010 A CN 201210245010A CN 102766228 A CN102766228 A CN 102766228A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrene
solution
preparation
temperature
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012102450102A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102766228B (zh
Inventor
王国杰
董杰
张瑞辰
杨槐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Science and Technology Beijing USTB
Original Assignee
University of Science and Technology Beijing USTB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Science and Technology Beijing USTB filed Critical University of Science and Technology Beijing USTB
Priority to CN201210245010.2A priority Critical patent/CN102766228B/zh
Publication of CN102766228A publication Critical patent/CN102766228A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102766228B publication Critical patent/CN102766228B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明一种三重响应性聚合物胶束制备方法及应用，具体为：将可聚合单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯通过原子转移自由基聚合成聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，以芘甲醇和三溴化磷为原料制作出芘甲溴，通过季铵化反应将芘甲溴接枝到聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯上，得到光、温度、pH三重响应性的两亲性聚合物。再通过胶束化过程将这种两亲性聚合物制备成紫外光、温度和pH三重响应性的胶束。聚合物胶束在室温下稳定，且能装载尼罗红等疏水性分子，通过紫外线照射、调节温度、调节pH值，使得胶束形貌发生变化，从而使装载的分子从胶束中释放出来。本发明的聚合物胶束不但具有pH和温度响应性，且具有光响应性，可以在药物控释领域有广阔的应用前景。

Description

一种三重响应性聚合物胶束制备方法及应用
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域，涉及一种对光、温度和pH响应的三重响应性聚合物胶束制备方法及应用。
背景技术
胶束应用于药物的控制释放方面目前也存在一些问题，如用于制作胶束的聚合物分子的生物相容性，生物降解性，胶束在体内的稳定性，胶束的载药能力，释放效率等一些问题都需要研究，所以需要开发研制出更多更好的分子来制作满足要求的胶束。
另外，目前胶束大多数是单响应性的，如对pH，温度，离子强度，光，超声波等敏感，而胶束所应用的环境是复杂多变的，单响应性的胶束很多情况下难以满足需要，限制了其应用，而多重响应性胶束能更好的、更多的发挥控制释放的作用。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供具有对光、温度和pH响应的三重响应性聚合物胶束制备方法及应用。
本发明所制备出荧光基团芘接枝的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯这种两亲性聚合物，用这种两亲性聚合物来制备多重响应性胶束。
本发明技术方案是：一种具有光、温度、pH三重响应性的两亲性聚合物的制备方法，其反应机理为，如下所示：
Figure 2012102450102100002DEST_PATH_IMAGE001
该方法具体包括以下步骤： 
步骤1.制备聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：将可聚合单体为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和引发剂为α-溴代异丁酸乙酯以摩尔比为50比1混合，加入到四氢呋喃溶液中回流12小时，反应结束后，将产物在正己烷中沉淀两次，固体放于真空烘箱中干燥24小时，得到白色固体粉末聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，备用；
步骤2：制备芘甲溴：以芘甲醇和三溴化磷为原料以摩尔比为2比1混合，以氯仿为溶剂，在冰水浴条件下反应24小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，至溶液分层且下层溶液呈中性，用分液漏斗分离出下层有机相，旋蒸，重结晶，得到纯净的芘甲溴晶体粉末；
步骤3.制备聚合物：按准备接枝比例（大于0%，小于20%）将步骤2制备得到芘甲溴和步骤1合成的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯混合，加入到四氢呋喃溶液中回流温度下搅拌24小时，反应结束后，将产物在正己烷中沉淀两次，在真空烘箱中以55摄氏度干燥24小时，得到具有光、温度、pH三重响应性的两亲性聚合物；
步骤4.胶束化过程：将步骤3得到的两亲性聚合物与四氢呋喃以质量比为1-10：1混合，搅拌20-30分钟使聚合物充分溶解，再以每秒1-3微升的速率缓慢滴加与四氢呋喃相同体积的水，诱导胶束形成，持续搅拌三个小时，再次迅速加8-10倍四氢呋喃体积的水以固定形成的胶束溶液，最后将胶束溶液在空气中挥发一周或是在去离子水中透析一天除去四氢呋喃，得到未装载客体分子的具有光、温度、pH三重响应性胶束溶液。
进一步，所述步骤3得到的聚合物是两亲性的，亲水链段为接枝芘的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，疏水链段为未接枝芘的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。
一种按照权利要求1所述的方法制备得到的合物胶束的应用，应用于在药物控制的可控释放所装载的客体分子方面，具体如下：
将上述步骤制备得到的两亲性聚合物荧光基团芘接枝的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯2毫克溶于1毫升四氢呋喃中，同时加入0.2毫克客体分子尼罗红，用磁力搅拌器充分搅拌30分钟，使聚合物和尼罗红完全溶于四氢呋喃中，形成均匀的溶液，然后以每秒1微升的速率向溶液中滴加去离子水，滴加1毫升，滴加的同时搅拌，滴加完后，继续搅拌3小时，以诱导胶束形成。最后在加入8毫升去离子水，以固定形成的胶束。形成的胶束溶液在空气中挥发一周，或是在去离子水中透析2天，除去溶液中的四氢呋喃，即可得到装载客体分子尼罗红的胶束溶液。
本研究所用的高分子材料是一种两亲性聚合物。两亲性聚合物是指同一高分子中同时具有对两种性质不同的相结构（如水相与油相、两种油相、两种不相容的固相等）具有亲和性的聚合物。两亲性共聚物在选择性溶剂（对其中一链段为良溶剂而对另一链段为不良溶剂）中，可以自组装形成胶束。其中球形的高分子胶束是最常见的高分子自组装体系，溶解性差的链段形成胶束的核，溶解性好的的链段形成胶束的壳。由于溶剂化壳层的存在，两亲性共聚物形成的胶束在一定浓度范围内可以长时间稳定存在。
两亲性聚合物自组装形成的聚合物胶束可作为药物载体，并且具有很多优点：如胶束在体内外都很稳定，有很好的生物相容性，对于溶解度很小的药物具有增溶作用，并能作为靶向给药载体。聚合物胶束疏水性的内核可装载疏水性的药物并作为释药贮库，亲水性的外壳可减少胶束与单核吞噬细胞系统间的相互作用，避免被单核吞噬细胞系统大量摄取，并有利于胶束在水中的分散。
刺激响应性胶束在药物的控制释放领域中有很好的应用。温度和pH响应性研究较多，很多病灶部位的温度较高，体液呈酸性。胶束在人体内稳定，当运行到病灶部位，受高温或pH刺激，胶束形貌发生变化或直接破裂，药物得以释放。光响应胶束目前报道较少，在任意时间任意地点，对胶束给以光刺激，胶束即可破裂，实现药物的释放，可以更精准的实现药物的释放。
本发明的有益效果是：本发明中所用的聚合物为光、温度和pH三重响应性的两亲性高分子，通过一系列工艺制备的胶束可装载疏水性分子，该胶束在紫外光照射下，聚合物分子发生水解作用，使得胶束破裂，客体分子基本完全释放。在升高温度时，胶束收缩，体积变小，客体分子一部分得以释放。在酸性条件下，由于聚合物分子在酸性溶液中质子化作用，打破了原有的亲疏水性平衡，胶束破裂分解成聚合物链段，客体分子基本完全释放。在碱性条件下，胶束收缩，体积变小，客体分子一部分得以释放。通过荧光、动态光散射和透射电镜等手段证明了以上胶束刺激下的释放行为。本发明可以在药物控释领域有广阔的应用前景。
 
附图说明
图 1 为制得的未装载客体分子的空白胶束，荧光随紫外线照射不同时间的变化。
图 2 为制得的未装载客体分子的空白胶束，荧光随温度的变化。
图 3 为制得的未装载客体分子的空白胶束，荧光随pH的变化。
图 4 为制得的装载尼罗红的胶束，荧光随紫外线照射不同时间的变化。
图 5 为制得的装载尼罗红的胶束，荧光随温度的变化。
图 6 为制得的装载尼罗红的胶束，荧光随pH的变化。
图 7为制得的未装载客体分子的空白胶束的透射电镜照片。
具体实施方式
下面根据具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实例1
制备聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：可聚合单体为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，引发剂为α-溴代异丁酸乙酯，可聚合单体和引发剂摩尔比为50比1，在四氢呋喃中回流12小时，反应结束后，将产物在正己烷中沉淀两次，固体放于真空烘箱中干燥24小时，得到白色固体粉末聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。
制备芘甲溴：以芘甲醇和三溴化磷为原料，摩尔比为2比1，以氯仿为溶剂，在冰水浴条件下反应24小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，至溶液分层且下层溶液呈中性，用分液漏斗分离出下层有机相，旋蒸，重结晶，得到纯净的芘甲溴晶体粉末。
制备光、温度、pH三重响应性的两亲性聚合物：按准备接枝比例芘甲溴和（1）合成的聚合物的重复单元摩尔比为13.9比100，在四氢呋喃中回流温度下搅拌24小时，反应结束后，将产物在正己烷中沉淀两次，在真空烘箱中以55摄氏度干燥24小时，得到所要合成的光、温度、pH三重响应性的两亲性聚合物。
胶束化过程：将两亲性聚合物1至10毫克溶于1毫升四氢呋喃中，搅拌30分钟使聚合物充分溶解，以每秒1至3微升的速率缓慢加水1毫升诱导胶束形成，搅拌三个小时，迅速加8毫升水以固定形成的胶束，最后将胶束溶液在空气中挥发一周或是在去离子水中透析一天除去四氢呋喃，得到未装载客体分子的胶束溶液。
实施例2
制备聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：可聚合单体为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，引发剂为α-溴代异丁酸乙酯，可聚合单体和引发剂摩尔比为50比1，在四氢呋喃中回流12小时，反应结束后，将产物在正己烷中沉淀两次，固体放于真空烘箱中干燥24小时，得到白色固体粉末聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。
（1）               制备芘甲溴：以芘甲醇和三溴化磷为原料，摩尔比为2比1，以氯仿为溶剂，在冰水浴条件下反应24小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，至溶液分层且下层溶液呈中性，用分液漏斗分离出下层有机相，旋蒸，重结晶，得到纯净的芘甲溴晶体粉末。
（2）                 制备光、温度、pH三重响应性的两亲性聚合物：按准备接枝比例芘甲溴和（1）合成的聚合物的重复单元摩尔比为20比100，在四氢呋喃中回流温度下搅拌24小时，反应结束后，将产物在正己烷中沉淀两次，在真空烘箱中以55摄氏度干燥24小时，得到所要合成的光、温度、pH三重响应性的两亲性聚合物。
（3）   胶束化过程：将两亲性聚合物荧光基团芘接枝的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯2毫克溶于1毫升四氢呋喃中，同时加入0.2毫克客体分子尼罗红，用磁力搅拌器充分搅拌30分钟，使聚合物和尼罗红完全溶于四氢呋喃中，形成均匀的溶液，然后以每秒1微升的速率向溶液中滴加去离子水，滴加1毫升，滴加的同时搅拌，滴加完后，继续搅拌3小时，以诱导胶束形成。最后在加入8毫升去离子水，以固定形成的胶束。形成的胶束溶液在空气中挥发一周，或是在去离子水中透析2天，除去溶液中的四氢呋喃，即可得到装载客体分子尼罗红的胶束溶液。

Claims (3)

1.一种三重响应性聚合物胶束制备方法， 其特征在于，其步骤为：
步骤1.制备聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：将可聚合单体为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和引发剂为α-溴代异丁酸乙酯以摩尔比为50比1混合，加入到四氢呋喃溶液中回流12小时，反应结束后，将产物在正己烷中沉淀两次，固体放于真空烘箱中干燥24小时，得到白色固体粉末聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，备用；
步骤2.制备芘甲溴：以芘甲醇和三溴化磷为原料以摩尔比为2比1混合，以氯仿为溶剂，在冰水浴条件下反应24小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，至溶液分层且下层溶液呈中性，用分液漏斗分离出下层有机相，旋蒸，重结晶，得到纯净的芘甲溴晶体粉末；
步骤3.制备聚合物：按准备接枝比例（大于0%，小于20%）将步骤2制备得到芘甲溴和步骤1合成的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯混合，加入到四氢呋喃溶液中回流温度下搅拌24小时，反应结束后，将产物在正己烷中沉淀两次，在真空烘箱中以55摄氏度干燥24小时，得到具有光、温度、pH三重响应性的两亲性聚合物；
步骤4.胶束化过程：将步骤3得到的两亲性聚合物与四氢呋喃以质量比为1-10：1混合，搅拌20-30分钟使聚合物充分溶解，再以每秒1-3微升的速率缓慢滴加与四氢呋喃相同体积的水，诱导胶束形成，持续搅拌三个小时，再次迅速加8-10倍四氢呋喃体积的水以固定形成的胶束溶液，最后将胶束溶液在空气中挥发一周或是在去离子水中透析一天除去四氢呋喃，得到未装载客体分子的具有光、温度、pH三重响应性胶束溶液。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3得到的聚合物为两亲性的，其中，亲水链段为接枝芘的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，疏水链段为未接枝芘的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。
3.一种按照权利要求1所述的方法制备得到的合物胶束应用于在药物控制的可控释放所装载的客体分子方面。
CN201210245010.2A 2012-07-13 2012-07-13 一种三重响应性聚合物胶束制备方法及应用 Expired - Fee Related CN102766228B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210245010.2A CN102766228B (zh) 2012-07-13 2012-07-13 一种三重响应性聚合物胶束制备方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210245010.2A CN102766228B (zh) 2012-07-13 2012-07-13 一种三重响应性聚合物胶束制备方法及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102766228A true CN102766228A (zh) 2012-11-07
CN102766228B CN102766228B (zh) 2014-06-18

Family

ID=47093834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210245010.2A Expired - Fee Related CN102766228B (zh) 2012-07-13 2012-07-13 一种三重响应性聚合物胶束制备方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102766228B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103509145A (zh) * 2013-08-23 2014-01-15 北京科技大学 一种可见光和pH响应性自组装聚合物材料的制备方法
CN109320636A (zh) * 2018-09-14 2019-02-12 陕西师范大学 三重刺激响应性核交联聚合物胶束及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0729350B1 (en) * 1993-11-16 2001-03-07 Provalis UK Limited Hydrophobic preparations
US20070166697A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Applera Corporation Synthesis and use of cross-linked hydrophilic hollow spheres for encapsulating hydrophilic cargo
CN101735418A (zh) * 2009-11-26 2010-06-16 苏州大学 生物可降解阳离子聚合物及其应用
CN102295720A (zh) * 2011-06-23 2011-12-28 北京科技大学 荧光基团芘接枝的聚（甲基）丙烯酸二甲氨基乙酯的阳离子聚电解质的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0729350B1 (en) * 1993-11-16 2001-03-07 Provalis UK Limited Hydrophobic preparations
US20070166697A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Applera Corporation Synthesis and use of cross-linked hydrophilic hollow spheres for encapsulating hydrophilic cargo
CN101735418A (zh) * 2009-11-26 2010-06-16 苏州大学 生物可降解阳离子聚合物及其应用
CN102295720A (zh) * 2011-06-23 2011-12-28 北京科技大学 荧光基团芘接枝的聚（甲基）丙烯酸二甲氨基乙酯的阳离子聚电解质的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张晓君 等: "聚合物胶束作为药物传递系统的研究进展", 《中国药剂学杂志》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103509145A (zh) * 2013-08-23 2014-01-15 北京科技大学 一种可见光和pH响应性自组装聚合物材料的制备方法
CN103509145B (zh) * 2013-08-23 2016-05-25 北京科技大学 一种可见光和pH响应性自组装聚合物材料的制备方法
CN109320636A (zh) * 2018-09-14 2019-02-12 陕西师范大学 三重刺激响应性核交联聚合物胶束及其制备方法和应用
CN109320636B (zh) * 2018-09-14 2020-11-17 陕西师范大学 三重刺激响应性核交联聚合物胶束及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN102766228B (zh) 2014-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107550921B (zh) 一种纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系及其制备方法
Zhou et al. Light-responsive polymersomes with a charge-switch for targeted drug delivery
Shi et al. Release and cellular acceptance of multiple drugs loaded silk fibroin particles
Lu et al. Acetals moiety contained pH-sensitive amphiphilic copolymer self-assembly used for drug carrier
CN107641181B (zh) 一种具有光和pH双重响应性的两嵌段共聚物及其制备方法
CN102241790B (zh) 一种两亲性壳聚糖衍生物及其制备方法和应用
CN103193989B (zh) 一种光/pH敏感型两亲性偶氮苯聚合物胶束的制备方法
CN107496358A (zh) 一种脂质体增强型水凝胶及其应用
CN105085939B (zh) 三维结构且具有电刺激和pH响应的聚吡咯/海藻酸盐凝胶的制备及双重控制药物释放
CN103289099A (zh) 一种两亲性酸敏性三元分子刷聚合物构筑酸敏型纳米胶囊
CN103923277A (zh) 一种两亲性聚合物、其制备方法、复合纳米药物载体及其制备方法
CN103965421A (zh) 一种具有核壳结构的温敏性两亲嵌段共聚物的制备方法及其产品
CN103554508A (zh) 酸敏感两亲性星状嵌段共聚物、其制备方法及应用
CN103524764B (zh) 大豆分离蛋白高分子互穿网络水凝胶的制备及作为药物控释载体的应用
CN104725581A (zh) 光/温度敏感型两亲性嵌段聚合物胶束的制备及应用方法
CN102766228B (zh) 一种三重响应性聚合物胶束制备方法及应用
CN102627767B (zh) 基于聚-β氨基酯的pH响应无规共聚物及其制法和应用
CN102977293A (zh) 一种具有超声和pH双重响应的聚合物囊泡及其制备方法
Yao et al. Micellization of PS-b-P4VP/formic acid in chloroform without or with the premixing of the copolymer with decanoic acid
CN103601897A (zh) 一种多重响应纳米凝胶的制备方法及其应用
Lee et al. pH-Induced reversible complexation of poly (ethylene glycol) and poly (ε-caprolactone)-b-poly (methacrylic acid) copolymer micelles
CN103239729A (zh) 含超支化聚合物与磷脂的纳米载体及其制备方法和应用
CN105778112B (zh) 一种两亲性pH值响应性三元刷聚合物和纳米多孔胶囊
CN103509145B (zh) 一种可见光和pH响应性自组装聚合物材料的制备方法
CN102532411B (zh) 一种用于非病毒基因载体材料的功能性寡聚物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140618

Termination date: 20200713