CN105085939B - 三维结构且具有电刺激和pH响应的聚吡咯/海藻酸盐凝胶的制备及双重控制药物释放 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种三维结构且具有电刺激和pH响应的聚吡咯/海藻酸盐凝胶的制备及应用于双重控制药物的释放,该方法包括以下步骤:制备水杨酸掺杂聚吡咯的纳米颗粒,制备水杨酸掺杂聚吡咯纳米颗粒/海藻酸盐水凝胶及其应用于双重控制药物的释放。本发明的有益效果是:三维结构的聚吡咯/海藻酸盐水凝胶具有电刺激敏感性和pH响应的药物释放行为,可以双重调控药物的释放,且材料的制备方法简便易行,其延缓了药物的释放,使药效在体内维持较长的时间。
Description
技术领域
本发明涉及一种三维结构且具有电刺激和pH响应的聚吡咯/海藻酸盐凝胶的制备及应用于双重控制药物的释放,属于材料合成和生物医药领域。
技术背景
在过去的几十年中,具有刺激响应特征的智能型药物缓释系统已经引起了人们极大的兴趣。在一定程度上,智能型药物缓释系统降低了药物可能产生的不良反应,提高了药物的稳定性和有效利用率。能触发其释放药物的外部刺激有很多种,包括:电场、磁场、pH值、光、热等。在药物缓释材料的研究中,具有pH敏感性的海藻酸盐广泛地应用于对pH值具有响应的药物缓释系统中。
海藻酸盐是从海藻中提取的具有生物相容性和无毒的天然多糖。然而,在电场条件下,纯的海藻酸盐对电刺激几乎没有响应。这个原因限制了其在电化学领域中的应用,尤其是在电刺激释放药物方面。因此,将其他功能性材料与海藻酸盐相结合更有利于新型药物缓释平台的发展。最近,因为聚吡咯制备简易、不会引起人体的免疫排斥反应及其对电刺激具有敏感性的特点,所以它已经成为可调控药物缓释的优异材料。综上所述,研究合成聚吡咯/海藻酸盐水凝胶以及将其应用于双重刺激药物的释放有着巨大的研究意义。本发明首次利用聚吡咯对电刺激具有敏感性和海藻酸盐对pH值具有响应的特点,较为方便地制备了一种三维网状结构的药物缓释材料并将其应用于双重控制药物的释放。
发明内容
本发明的目的在于提供一种三维结构且具有电刺激和pH响应的聚吡咯/海藻酸盐水凝胶的制备方法及其应用于双重控制药物的释放。水杨酸作为药物模型和阴离子掺杂剂,使用微乳液的方法聚合吡咯单体。随后,使用海藻酸盐对其进行交联,获得电学性能和三维网状结构的聚吡咯/海藻酸盐水凝胶,拓宽了海藻酸盐在生物医药领域的应用范围。本发明还提供了一种三维结构且具有电刺激和pH响应的聚吡咯/海藻酸盐水凝胶的合成方法,利用聚吡咯对电刺激具有敏感性和海藻酸盐对pH值有响应的特点,制备了具有对电刺激和pH响应的双敏感药物缓释材料。
本发明所述一种三维结构且具有电刺激和pH响应的聚吡咯/海藻酸盐水凝胶的制备方法及其应用于双重控制药物的释放,包括以下步骤:
a、制备水杨酸掺杂聚吡咯的纳米颗粒:配制5~10mmol/L水杨酸的水溶液5~10mL,称取70~700mg十二烷基苯磺酸钠加入上述溶液中搅拌溶解。移取0.1~1.0mL吡咯和环己烷的混合溶液(体积比为1:2~1:8)滴加于上述溶液中,冰浴并磁力搅拌1.0~2.0h。反应结束后,将溶液超声处理5~15min,形成微乳液。加入5~10%的聚乙烯醇溶液,搅拌均匀后进行冰浴。向微乳液中逐滴加入0.10~0.20mol/L的过硫酸铵水溶液10~20mL,冰浴12~24h。离心洗涤3~5次后进行冷冻干燥12~24h,得到水杨酸掺杂聚吡咯的纳米颗粒;
b、制备水杨酸掺杂聚吡咯纳米颗粒/海藻酸盐水凝胶:称取步骤a制得的水杨酸掺杂聚吡咯的纳米颗粒50~100mg分散于10~20mL蒸馏水中并进行磁力搅拌0.5~1.0h,向搅拌的溶液中缓慢滴加0.1~1.0%的海藻酸钠水溶液10~20mL。滴加完毕后,继续搅拌1.0~2.0h使其形成分散良好的溶液。再向上述溶液中滴加20~40mL的0.1~1.0%无水氯化钙水溶液,搅拌过夜。反应结束后,抽滤洗涤3~5次。将产物冷冻干燥12~24h后,得到水杨酸掺杂聚吡咯纳米颗粒/海藻酸盐水凝胶;
c、不同电场条件下的药物体外释放行为:配制磷酸盐缓冲溶液(PBS)用于模拟人体环境,取15~30mg复合材料,置于透析袋中,并将透析袋悬浮于50~100mL的PBS中以100rpm 的速度进行磁力搅拌,于恒温条件下进行电刺激释放。用两块不锈钢板作为施加电场的条件进行复合材料的药物释放。调节电场强度为0V、0.2V、0.4V和0.6V,分别释放11.5h。每隔0.5h从溶液中吸取3mL溶液,测定水杨酸的含量,同时补充相同体积的PBS。水杨酸的含量使用紫外分光光度法在298nm处测定,根据测定的水杨酸含量计算出不同时间的累积释药百分数;
d、不同pH条件下的药物体外释放行为:配制磷酸盐缓冲溶液(PBS)用于模拟人体环境,取15~30mg复合材料,置于透析袋中,并将透析袋悬浮于50~100mL的PBS中以100rpm的速度进行磁力搅拌,于恒温条件下进行电刺激释放。调节PBS的pH为3.4、5.4、7.4和9.4,分别释放11.5h。每隔0.5h从溶液中吸取3mL溶液,测定水杨酸的含量,同时补充相同体积的PBS。水杨酸的含量使用紫外分光光度法在298nm处测定,根据测定的水杨酸含量计算出不同时间的累积释药百分数。
进一步地,步骤a中聚吡咯掺杂的药物水杨酸也可以为阿司匹林、紫杉醇、喜树碱、阿霉素、甲氨蝶呤等阴离子或阳离子药物。
进一步地,步骤c中磷酸盐缓冲溶液由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠配制而成,浓度为0.1mol/L,pH为7.4,且含有0.15mol/L NaCl。
进一步地,步骤d中磷酸盐缓冲溶液由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠配制而成,浓度为0.1mol/L,且含有0.15mol/L NaCl。
进一步地,步骤c、d中模拟人体的温度进行恒温释放,其温度为36.5℃~37.5℃。
本发明的有益效果是:三维结构的聚吡咯/海藻酸盐水凝胶具有电刺激敏感性和pH响应的药物释放行为,可以双重调控药物的释放,且材料的制备方法简便易行,其延缓了药物的释放,使药效在体内维持较长时间。
附图说明
下面结合附图对本发明进一步说明。
图1为实施例一中制备的水杨酸掺杂聚吡咯纳米颗粒的扫描电子显微镜照片;
图2为实施例一中制备的水杨酸掺杂聚吡咯纳米颗粒/海藻酸盐水凝胶的扫描电子显微镜照片;
图3为实施例二中不同电场条件下水杨酸掺杂聚吡咯纳米颗粒/海藻酸盐水凝胶的药物缓释性能图;
图4为实施例三中不同pH值条件下水杨酸掺杂聚吡咯纳米颗粒/海藻酸盐水凝胶的药物缓释性能图。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明做进一步说明,以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例一:
制备水杨酸掺杂聚吡咯纳米颗粒/海藻酸盐水凝胶包括以下几个步骤:
(1)配制10mmol/L水杨酸的水溶液5mL,称取70mg十二烷基苯磺酸钠加入上述溶液中搅拌溶解。移取0.4mL吡咯和环己烷的混合溶液(体积比为1:3)滴加于上述溶液中,冰浴并磁力搅拌1.5h。反应结束后,将溶液超声处理5min,形成微乳液。加入10%的聚乙烯醇溶液,搅拌均匀后进行冰浴。向微乳液中逐滴加入0.15mol/L的过硫酸铵水溶液10mL,冰浴24h。离心洗涤5次后进行冷冻干燥24h,得到水杨酸掺杂聚吡咯的纳米颗粒。其扫描电镜图片如图1所示,掺杂水杨酸的聚吡咯纳米颗粒集聚在一起,其直径大约为20nm。
(2)称取步骤(1)制得水杨酸掺杂聚吡咯的纳米颗粒50mg分散于10mL蒸馏水中并进行磁力搅拌0.5h,向搅拌的溶液中缓慢滴加0.1%的海藻酸钠水溶液10mL。滴加完毕后,继续搅拌1.5h使其形成分散良好的溶液。再向上述溶液中滴加20mL的0.1%无水氯化钙水溶液,搅拌过夜。反应结束后,抽滤洗涤3次。将产物冷冻干燥24h后,得到水杨酸掺杂聚吡咯纳米颗粒/海藻酸盐水凝胶材料。其扫描电镜图片如图2所示,经海藻酸盐交联后,复合材料呈现出相互连通和高度多孔的三维的网状结构。
实施例二:
不同电位条件下药物的体外释放行为包括以下几个步骤:
水杨酸掺杂聚吡咯纳米颗粒/海藻酸盐水凝胶的制备过程与实施例一相同。
(1)配制0.1mol/L的磷酸盐缓冲溶液(PBS,含有0.15mol/L NaCl,pH 7.4)用于模拟人体环境,取15mg复合材料,置于透析袋中,并将透析袋悬浮于50mL的PBS中以100rpm的速度进行磁力搅拌,于37℃下进行电刺激释放。用两块不锈钢板作为施加电场的条件进行复合材料的药物释放。调节电场强度为0V、0.2V、0.4V和0.6V,分别释放11.5h;
(2)每隔0.5h从溶液中吸取3mL溶液,测定水杨酸的含量,同时补充相同体积的PBS。水杨酸的含量使用紫外分光光度法在298nm处测定,根据测定的水杨酸含量计算出不同时间的累积释药百分数,如图3所示。从图中可以看出,随着电场强度的增加,水杨酸的释放快速地增加。这显示出了典型的电刺激敏感性的释放行为,这是因为更高的电场强度诱导了更高的静电作用力,这驱动药物通过复合材料。
实施例三:
不同pH条件下药物的体外释放行为包括以下几个步骤;
水杨酸掺杂聚吡咯纳米颗粒/海藻酸盐水凝胶的制备过程与实施例一相同。
(1)配制0.1mol/L的磷酸盐缓冲溶液(PBS,含有0.15mol/L NaCl)用于模拟人体环境,取15mg复合材料,置于透析袋中,并将透析袋悬浮于50mL的PBS中以100rpm的速 度进行磁力搅拌,于37℃下进行电刺激释放。调节PBS的pH为3.4、5.4、7.4和9.4,分别释放11.5h;
(2)每隔0.5h从溶液中吸取3mL溶液,测定水杨酸的含量,同时补充相同体积的PBS。水杨酸的含量使用紫外分光光度法在298nm处测定,根据测定的水杨酸含量计算出不同时间的累积释药百分数,如图4所示。从图中可以看出,水杨酸的释放速率随着pH的增大而增加,说明溶液的pH值对药物的释放速率有影响。复合材料显示出了典型的pH敏感性的释放行为,在中性和碱性条件下释放较快,在酸性条件下释放较慢。这是因为在低pH条件下,海藻酸盐质子化形成了不溶性的海藻酸,这导致了低的溶胀速率;在高pH条件下,增加了海藻酸转变为海藻酸盐的溶胀速率。
Claims (4)
1.一种三维结构且具有电刺激和pH响应的聚吡咯/海藻酸盐凝胶的制备方法,其特征在于:步骤如下:
a、制备水杨酸掺杂聚吡咯的纳米颗粒:配制5~10mmol/L水杨酸的水溶液5~10mL,称取70~700mg十二烷基苯磺酸钠加入上述溶液中搅拌溶解;移取0.1~1.0mL体积比为1:2~1:8的吡咯和环己烷的混合溶液滴加于上述溶液中,冰浴并磁力搅拌1.0~2.0h;反应结束后,将溶液超声处理5~15min,形成微乳液;加入5~10%的聚乙烯醇溶液,搅拌均匀后进行冰浴;向微乳液中逐滴加入0.10~0.20mol/L的过硫酸铵水溶液10~20mL,冰浴12~24h;离心洗涤3~5次后进行冷冻干燥12~24h,得到水杨酸掺杂聚吡咯的纳米颗粒;
b、制备水杨酸掺杂聚吡咯纳米颗粒/海藻酸盐的凝胶:称取步骤a制得的水杨酸掺杂聚吡咯的纳米颗粒50~100mg分散于10~20mL蒸馏水中并进行磁力搅拌0.5~1.0h,向搅拌的溶液中缓慢滴加0.1~1.0%的海藻酸钠水溶液10~20mL;滴加完毕后,继续搅拌1.0~2.0h使其形成分散良好的溶液;再向上述溶液中滴加20~40mL的0.1~1.0%无水氯化钙水溶液,搅拌过夜;反应结束后,抽滤洗涤3~5次;将产物冷冻干燥12~24h后,得到水杨酸掺杂聚吡咯纳米颗粒/海藻酸盐的凝胶。
2.根据权利要求1所述三维结构且具有电刺激和pH响应的聚吡咯/海藻酸盐凝胶的制备方法,其特征在于:所述步骤a中聚吡咯掺杂的药物水杨酸替代为阿司匹林、紫杉醇、喜树碱、阿霉素或甲氨蝶呤。
3.根据权利要求1得到的三维结构且具有电刺激和pH响应的聚吡咯/海藻酸盐凝胶应用于不同电场条件下的药物体外释放:配制磷酸盐缓冲溶液(PBS)用于模拟人体环境,取15~30mg复合材料,置于透析袋中,并将透析袋悬浮于50~100mL的PBS中以100rpm的速度进行磁力搅拌,于恒温条件下进行电刺激释放;用两块不锈钢板作为施加电场的条件进行复合材料的药物释放;调节电场强度为0V、0.2V、0.4V和0.6V,分别释放11.5h;每隔0.5h从溶液中吸取3mL溶液,测定水杨酸的含量,同时补充相同体积的PBS;水杨酸的含量使用 紫外分光光度法在298nm处测定,根据测定的水杨酸含量计算出不同时间的累积释药百分数。
4.根据权利要求1得到的三维结构且具有电刺激和pH响应的聚吡咯/海藻酸盐凝胶应用于不同pH条件下的药物体外释放:配制PBS用于模拟人体环境,取15~30mg复合材料,置于透析袋中,并将透析袋悬浮于50~100mL的PBS中以100rpm的速度进行磁力搅拌,于恒温条件下进行电刺激释放;调节PBS的pH为3.4、5.4、7.4和9.4,分别释放11.5h;每隔0.5h从溶液中吸取3mL溶液,测定水杨酸的含量,同时补充相同体积的PBS;水杨酸的含量使用紫外分光光度法在298nm处测定,根据测定的水杨酸含量计算出不同时间的累积释药百分数。
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