CN102766105B - 一种表告依春的生产工艺及其标准 - Google Patents
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Abstract
提供了一种表告依春提取方法，包括步骤：a)用6‑12倍板蓝根药材重量的50‑90％乙醇水溶液渗漉8‑24小时，得到渗漉液；b)将步骤a)得到的渗漉液于70℃以下减压回收乙醇得到药液；c)步骤b)的药液过大孔树脂吸附柱，流出液检出表告依春停止上液，水洗柱床至无色，30‑60％乙醇洗脱，收集洗脱液，流出液未检出表告依春停止收集药液；d)70℃以下减压回收乙醇，药液过滤柱，得到滤液；e)步骤d)得到的滤液过所含表告依春重量30‑90倍的粒径为75‑150u的中压层析树脂柱，用15‑50％乙醇洗脱，收集洗脱液，流出液未检出表告依春停止收集；f)70℃以下减压回收乙醇并浓缩至近干，以10‑50％乙醇在40‑60℃下溶解成近饱和溶液，放置析晶；g)回收步骤f)得到的晶体，在‑10到‑30℃下冷冻干燥。
Description
技术领域
本发明涉及中药有效成分的提取方法，具体是表告依春的提取方法。
背景技术
流感是一种烈性传染病，世界上已经历多次流感的威胁，如SARS、禽流感、甲流，人类需要抗流感的药物，但目前仅有少量化药，如金刚烷胺、奥司他韦等，毒性较大。
板蓝根是一种常用中药材，是菘蓝(Isatis indigotica)的根。它在中国有广泛栽培，具有清热解毒的功效(中华本草，pp.2346，3·709)。已有报道表明，它具有抗病毒(板蓝根化学成分研究(I)，中草药，2001年第32卷第12期，pp1057)，抗细菌内毒素(Herald ofMedicine，卷21，No.2，pp.74，2002)，抗癌，抗抑郁(中草药，2001年第32卷第7期，pp.670-671)的功效。也有文献公布了板蓝根的抗病毒作用来自板蓝根多糖或者喹唑酮或靛红玉(中草药，2000年第31卷第6期，474-476页)。但是，这些方法是基于粗浸膏的注射液(中草药，2001年第32卷第7期，pp.670-671)或氯仿提取物(中国中药杂志，2002年6月，Vol.27，No.6，p.439-442)或其它成分。由于缺乏高度纯化和检测的手段，因此作为生物碱成分的表告依春难以获得，对于其用途也缺乏研究和报道。天然成分表告依春是一种安全有效的抗流感成分，但在药材中的含量通常在0.01-0.09％，含量较低，需要高度提纯的工艺手段；同时，板蓝根中大量的多糖也是有效成分，需要考虑药材综合利用。
目前对板蓝根的主要生产工艺是粗提取，以所得的浸膏量作为考察的依据。见例如中国药典，2000，pp.490，其中主要是将板蓝根煎煮，乙醇浸泡后取上清液，压制得到常见的板蓝根茶和颗粒，在该传统工艺中并没有对有效部位的分离。在1995年的中华人民共和国药典中规定，以热浸法测定，45％的乙醇浸出物不少于25％为合格产品。这样获得的产品有效部位含量低，质量控制手段粗略。Huang Qiao Shu等，Planta Medica，1981，42(3)，308-310，描述了一种从中药材板蓝根提取纯表告依春的方法，其方法主要是用己烷和二氯甲烷抽提，进行硅胶层析并用TLC监测。该方法仅适合实验室提取，其目的也是仅供研究使用，由于成本等原因不能用于大规模生产。
发明人对于从板蓝根中提取表告依春的制备工艺及其抗流感用途进行了广泛研究，在2003年提交了专利(专利号ZL03110306.5，该专利虽然描述了使用乙醇和大孔树脂吸附柱提纯板蓝根的有效部位，但是其中并没有实现对于表告依春的大生产提取，未考虑表告依春转移率和药材合理利用)，随后也有3个专利申请了不同的制备工艺，例如ZL200410016902.0中提取了表告依春晶体，该方法采用了氯仿和甲醇混合洗脱。申请人经过进一步的研究，认为这些方法虽然获得了高纯度的表告依春纯度已高达98％，但得率和转移率较低且复杂耗时，又使用了氯仿等有毒有机溶剂，适合用于制备对照品或标准物质，在制药大生产中仍然会有毒性等问题，因此应用性仍然有问题。
综上所述，迫切需要一种高效率且安全无害的表告依春提取方法。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种高效无害的表告依春提取方法。
因此，提供了一种表告依春提取方法，其包括步骤：
a)用6-12倍板蓝根药材重量的50-90％乙醇水溶液渗漉8-24小时，得到渗漉液；
b)将步骤a)得到的渗漉液于70℃以下减压回收乙醇得到药液；
c)步骤b)的药液过大孔树脂吸附柱，流出液检出表告依春停止上液，水洗柱床至无色，30-60％乙醇洗脱，收集洗脱液，流出液未检出表告依春停止收集药液；
d)70℃以下减压回收乙醇，药液过滤柱，得到滤液；
e)步骤d)得到的滤液过所含表告依春重量30-90倍的粒径为75-150u的中压层析树脂柱，用15-50％乙醇洗脱，收集洗脱液，流出液未检出表告依春停止收集；
f)70℃以下减压回收乙醇并浓缩至近干，以10-50％乙醇在40-60℃下溶解成近饱和溶液，放置析晶；
g)回收步骤f)得到的晶体，在-10到-30℃下冷冻干燥。
在该方法的一个优选例中，步骤a)中使用的乙醇为板蓝根药材重量的9倍。
在该方法的另一个优选例中，步骤a)中使用的乙醇为70％的乙醇。
在该方法的另一个优选例中，渗漉时间是14小时。
在该方法的还有一个优选例中，步骤c)中乙醇洗脱所使用的是40％乙醇。
在该方法的仍然一个优选例中，步骤d)中的填充柱选自氧化铝柱、聚酰胺柱和硅藻土柱，更优选的是氧化铝柱。
在该方法的还有一个优选例中，步骤e)中树脂柱为表告依春重量的50倍。
在该方法的还有一个优选例中，步骤e)和步骤f)中所用的乙醇浓度为25％乙醇。
在该方法的还有一个优选例中，步骤f)中乙醇溶解的温度为50℃。
在该方法的还有一个优选例中，步骤g)中的冷冻温度是-20℃。
在该方法的还有一个优选例中，步骤c)中表告依春的检测方法是用高效液相法在240纳米波长下检测表告依春的含量，流动相为甲醇∶水∶三乙胺的体积比为25∶75∶0.2，柱温20度，流速1.0ml/分。
在以下描述中详细说明了本发明的一种或多种实施方式。通过下述详细描述的内容和权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
具体实施方式
申请人经过对表告依春提取方法的改进，开发了一种安全无害，适合自动化和大工业生产的方法。
如说明书和权利要求书中所述的“％乙醇”指的是％重量的乙醇水溶液。
本申请的方法采用乙醇渗漉提取法，溶剂用量少而且无需加热，再使用3根不同除杂原理的柱子，将表告依春由药材中的0.05％左右纯化至90％以上，整个工艺转移率高达80％以上，使用的溶剂均是水和乙醇，最后以冷冻干燥得到终产品，表告依春由药材到终产品损失仅为10％左右，药渣中保留了80％以上的多糖。
该技术提取后的药渣里保留了板蓝根的多糖成分，可另设计工艺提取多糖，为药材综合利用奠定了基础，是一种经济环保的制备工艺。
该技术还对制备的表告依春按国家中药一类新药要求，建立了制药用途的质量标准，表告依春含量≥90％；水分≤2％；灰份≤1％；重金属≤20ppm；有机残留≤20ppm。
渗漉法利用溶剂自上而下，由稀至浓，不断造成浓度差，相当于无数次浸渍，是一个动态过程，可连续操作，浸出效率高，适用于贵重药材、毒性及高浓度的制剂，也适用于有效成分含量较低的药材的提取。本申请使用的渗漉装置是中药制备领域常用的渗漉桶，也可使用其他的渗漉装置。渗漉器底部带有滤过装置。不必单独滤过，节省工序；在常温下的渗漉法无需调节温度，例如对药材进行加热等，可以保护有效成分。
本申请的方法中使用大孔树脂对渗漉液进行进一步的纯化。使用的大孔树脂是LSA-7也可使用苯乙烯骨架的其他的常规大孔树脂，例如LSA-33、D101、LS-300等。
本申请的方法中过树脂柱和洗脱的速度按常规的2BV/小时和1BV/小时，也可以根据生产时间和设备具体的要求，进行调整，通常变化幅度为±50％。
在使用大孔树脂进一步纯化后，使药液通过填充柱进一步过滤，以除去固体杂质。填充柱是氧化铝，也可使用常规的聚酰胺，硅藻土。
滤液进一步通过中压层析树脂柱(粒径75-150μm)，过柱和洗脱的速度按常规的10BV/小时和3BV/小时，也可以根据生产时间和设备具体的要求，进行调整，通常变化幅度为±50％。
接着，使用15-50％乙醇(最佳25％乙醇)洗脱，收集洗脱液，流出液未检出表告依春停止，70℃以下减压回收乙醇并浓缩至近干。
以10-50％乙醇(最佳25％乙醇)趁热(温度40～60℃)溶解成近饱和溶液，放置析晶，取出晶体，冷冻干燥(温度-10～-30℃)即得到表告依春晶体。
使用本发明的乙醇渗漉结晶法，获得了高达85％以上表告依春由药材到结晶的转移率。虽然现有技术中，例如本申请人曾经发现过转移率相当，甚至可能更高的提取方法，但是本申请的方法仅仅采用无毒无害，工业中最常用的酒精作为提取试剂，因此在制备过程中对于人体和动物完全无害，也不需要额外的除去有毒成分的步骤，因此安全可靠，并且非常高效，比起现有技术的方法能够大大节约成本，而且安全性和实用性更佳。
经检测，药渣中多糖保留率达到了接近90％，因此非常适合循环利用药渣再对有用的多糖进行进一步的提取处理，因此也提高了药材的利用率。
以下实施例进一步描述了本发明，这些实施例不限制权利要求书所述的本发明范围。
实施例-表告依春的提取
1.材料和试剂：
板蓝根药材购自安徽毫州药材市场，
试剂乙醇为食用级，购自东吴酒厂
其它分析试剂如甲醇、三乙胺、冰醋酸等购自上海国药试剂有限公司
均为常州德尔松耐压容器有限公司生产制药设备
2.提取方法：
用6-12倍(最佳9倍)板蓝根重量的50-90％乙醇(最佳70％的乙醇)渗漉8-24小时(最佳14小时)，渗漉液于70℃以下减压回收乙醇得到药液，药液过大孔树脂柱(吸附柱，填充大孔树脂，中试1-3为LSA-7，中试4-6为LS-300)，流出液检出表告依春停止上液，水洗柱床至无色，30-60％乙醇洗脱(最佳40％乙醇)，收集洗脱液，流出液未检出表告依春停止，70℃以下减压回收乙醇得到药液，药液过滤柱(填充滤柱，填充助滤吸附剂，中试1-3为氧化铝，中试4-6为聚酰胺)，滤液过所含表告依春重量30-90倍(最佳50倍)的中压树脂柱(层析柱，填充微型树脂，填料粒径75-150μm，型号CHP)，15-50％乙醇(最佳25％乙醇)洗脱，收集洗脱液，流出液未检出表告依春停止，70℃以下减压回收乙醇并浓缩至近干，以10-50％乙醇(最佳25％乙醇)趁热溶解成饱和溶液，放置析晶，取出晶体，-20℃冷冻干燥即得到表告依春晶体。
板蓝根药材(含表告依春0.048％(在本实验中使用的表告依春检测方法是用高效液相法在240纳米波长下检测表告依春的含量，流动相为甲醇∶水∶三乙胺的体积比为25∶75∶0.2，柱温20度，流速1.0ml/分。)共360公斤，每批60公斤，具体的提取条件如下表1所示，进行了6批实验。
表1：表告依春提取的条件
3.表告依春工艺的检测方法：
申请人对表告依春的工艺制定了如下标准：
1)性状要求
1.1)外观本品为白色至黄白色粉末或晶体。
1.2)指标要求
上述表格中所述的专利方法是根据ZL200410016902.0中所述的表告依春检测法。
水分、灰分、重金属和有机残留物的检测方法是根据2010版中国药典二部附录中所述。
2)上述6批表告依春提取物的检测结果：
注：
表2中所述的提取率＝渗漉液中表告依春含量/药材中表告依春含量
最终转移率＝晶体中表告依春含量/药材中表告依春含量
得率＝晶体重量/药材投料量
药渣多糖保留率＝药渣多糖含量/药材多糖含量
多糖含量测定方法参照王光亚主编《保健食品功效成分检测方法》第15～19页，2002年，中国营养学会，营养与保健食品研究及科学进展学术资料汇编，中国工业出版社所述。
4.结果和讨论：
如上所述，使用乙醇渗漉结晶法获得了高达95％以上的提取率。虽然现有技术中，例如本申请人曾经发现过得率相当，甚至可能更高的提取方法，但是本申请的方法仅仅采用无毒无害，工业中最常用的酒精作为提取试剂，因此在制备过程中对于人体和动物完全无害，也不需要额外的除去有毒成分的步骤，因此安全可靠，并且非常高效，比起现有技术的方法能够大大节约成本，而且安全性和实用性更佳。
经检测，药渣中多糖保留率达到了接近90％，因此非常适合循环利用药渣再对有用的多糖进行进一步的提取处理，因此也提高了药材的利用率。
其它实施方式
应理解，虽然已经结合发明详述描述了本发明，但是上面的详述旨在说明而非限制本发明的范围，该范围由所附权利要求的范围限定。
其它方面、益处和修改落在所附权利要求的范围内。
Claims (10)
1.一种表告依春提取方法，其特征在于，包括步骤：
a)用6-12倍板蓝根药材重量的50-90％乙醇水溶液渗漉8-24小时，得到渗漉液；
b)将步骤a)得到的渗漉液于70℃以下减压回收乙醇得到药液；
c)步骤b)的药液过苯乙烯骨架的大孔树脂吸附柱，流出液检出表告依春停止上液，水洗柱床至无色，30-60％乙醇洗脱，收集洗脱液，流出液未检出表告依春停止收集药液；
d)70℃以下减压回收乙醇，药液过滤柱，得到滤液；
e)步骤d)得到的滤液过所含表告依春重量30-90倍的粒径为75-150um的中压层析树脂柱，用15-50％乙醇洗脱，收集洗脱液，流出液未检出表告依春停止收集；
f)70℃以下减压回收乙醇并浓缩至近干，以10-50％乙醇在40-60℃下溶解成近饱和溶液，放置析晶；
g)回收步骤f)得到的晶体，在-10到-30℃下冷冻干燥。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a)中使用的乙醇为板蓝根药材重量的9倍。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a)中使用的乙醇为70％的乙醇。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述渗漉时间是14小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤c)中乙醇洗脱所使用的是40％乙醇。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤d)中的柱选自氧化铝柱、聚酰胺柱和硅藻土柱。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤e)中树脂柱为表告依春重量的50倍。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤e)和步骤f)中所用的乙醇浓度为25％乙醇。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤f)中乙醇溶解的温度为50℃。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)中表告依春的检测方法是：
用高效液相法在240纳米波长下检测表告依春的含量，流动相为甲醇：水：三乙胺的体积比为25:75:0.2，柱温20度，流速1.0ml/分。
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