CN102764235A - 雷奈酸锶干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗骨质疏松的药物雷奈酸锶干混悬剂及其制备方法，该干混悬剂由雷奈酸锶颗粒和外加辅料组成，其中雷奈酸锶颗粒是由雷奈酸锶或其水合物的粉末经干法制粒得到的，所述雷奈酸锶颗粒中值径粒为170-480μm。本发明提供的制剂稳定性好，颗粒流动性好，在商业化生产中能很好的满足颗粒机分装的要求。

Description

雷奈酸锶干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及雷奈酸锶干混悬剂及其制备方法。

背景技术

雷奈酸锶(Strontium Ranelate)由法国Servier(施维雅)制药公司开发研制，其具有以下化学结构式：

化学名为：5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二锶盐。

雷奈酸锶干混悬剂，商品名为PROTELOS

于2004年11月15日首次在爱尔兰上市，同年12月1日在英国上市，目前已在全球60个国家和地区上市。中国市场2008年10月批准上市，2009年3月正式上市，商品名为欧思美

(OSSEOR

)。规格为2g(以C₁₂H₆N₂O₈S，Sr₂计)。适应症为治疗绝经后骨质疏松症以降低椎体和髋部骨折的风险性。

骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是由于人体骨质吸收和骨质形成失衡所致的一种疾病，根据其主要病因，分成老年性骨质疏松和绝经后妇女骨质疏松症两类，其特征为骨密度(bone mineral density，BMD)降低和骨组织显微结构发生退行性改变。表现为骨脆性提高和易发生骨折，后者以脊椎、髋部和腕处最为常见。妇女由于在停经后或者接受手术切除卵巢后，体内停止产生能保持骨质强硬的雌激素。因此，原发性骨质疏松症在停经后或更年期妇女中尤为多见。骨质疏松不仅使人容易骨折和任何骨折难于修复，同时也带来疼痛和可能引起骨骼变形及其它一些健康问题。

雷奈酸锶为第一个新一类的治疗骨质疏松的药物，具有双重作用机制，即能够增加骨的生成而且同时减少骨的破坏，它的双重作用可以保证骨的代谢的最佳平衡，具有副作用少，药物疗效好，服用方便及适合长期用药的优点。

EP0415850公开了2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲噻吩-5-羧酸的二价金属盐，包括锶盐，及其作为活性成分治疗骨质疏松症的药物组合物。

EP1642897公开了α晶型的雷奈酸锶、其制备方法和含有它的药物组合物。

WO2009074741公开了合成雷尼酸锶及其水合物的方法。

CN200610165394.1一种雷奈酸锶干混悬剂，公开了制剂处方成分及其重量组成，制备方法。该专利制备过程中要配制粘合剂溶液，采用的是湿法造粒、干燥工艺，该工艺制备步骤多、复杂。

CN200710057262.1雷奈酸锶稳定的药物组合物及其制剂，公开在制剂中加入稳定剂的种类和比例。该专利为了保证产品的质量，需额外的加入稳定剂，这些稳定剂当中有些不适合长期服用，而治疗骨质疏松症的药物一般都需要长期服用。

干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。干混悬剂属于混悬剂，加水分散后，应符合混悬剂的质量要求，混悬液中的微粒应均匀分散，不应迅速下称，沉降后不应结成饼块，经振摇后应迅速再分散。理想的混悬剂除应具有有效性和化学稳定性外，还应具有(1)沉降缓慢，沉降后轻轻振摇能再分散；(2)混悬微粒的大小在长期贮存中应保持不变(3)容易倾倒等特点。

发明内容

本发明首先提供了一种雷奈酸锶干混悬剂，由雷奈酸锶颗粒和外加辅料组成，其中雷奈酸锶颗粒是由雷奈酸锶或其水合物的粉末经干法制粒得到的，所述雷奈酸锶颗粒中值径粒为170-480μm。

中值粒径，也叫中位径，常用D50表示，这是一个表示粒度大小的典型值，该值准确地将总体划分为二等份，也就是说有50％的颗粒超过此值，有50％的颗粒低于此值。如果一个样品的D50＝5μm，说明在组成该样品的所有粒径的颗粒中，大于5μm的颗粒占50％，小于5μm的颗粒也占50％。

本发明的中值粒径由激光粒度仪Mastersizer2000测定，并以体积粒径的形式表示。

根据本发明，雷奈酸锶或其水合物占干混悬剂总重量的55％-65％。

通常的，对于一种确定的物质，通常其颗粒越大，流动性越好，但在混悬液中的沉降速度也会越快。而干混悬剂要求物料具有较好的流动性，并且加水分散后沉降缓慢。

雷奈酸锶给药的剂量大，按雷奈酸锶计，每个单剂量含2g雷奈酸锶，若按水合物计，则重量更大，相应的外加辅料的比例就比较小，而雷奈酸锶对水不稳定，通过以水为粘合剂进行湿法制粒，提高流动性必然会造成雷奈酸锶稳定性下降。因此雷奈酸锶或其水合物的流动性是至关重要的。本发明将粉末状的雷奈酸锶或其水合物经干法制粒得到雷奈酸锶颗粒，有效的改善了流动性，并且，由于雷奈酸锶颗粒是由众多的雷奈酸锶或其水合物的微粒组成，加水振摇分散成混悬液时，雷奈酸锶颗粒也会分散成微粒，因此有助于减缓沉降速率。

本发明人经过大量的实验研究，发现原料药采用干法造粒形成适当的颗粒后，与外加辅料充分混合，能得到质量稳定的产品，且物料的流动性良好，可以完美的实现分装填袋要求。根据本发明的雷奈酸锶干混悬剂，加水振摇后即可分散成混悬液，微粒分散均匀，沉降速度缓慢，沉降后经振摇即可迅速再分散。

根据本发明，雷奈酸锶以水合物形式存在，具体的为四水合物、五水合物、六水合物、七水合物、八水合物或九水合物。

雷奈酸锶对湿敏感，在水分的作用下，其杂质5-[双(羧甲基)氨基]-4-氰基-3-噻吩乙酸(以下简称TYS)增长迅速。

根据本发明，在制备过程中，雷奈酸锶没有接触额外的水分，有利于保持产品的稳定性。

根据本发明，外加辅料包括填充剂(稀释剂)、助悬剂、矫味剂。

根据本发明，填充剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、淀粉、淀粉乳糖复合物、预胶化淀粉、糖粉、纤维素乳糖复合物、蔗糖、糊精、麦芽糊精、微晶纤维素，优选为甘露醇、微晶纤维素或乳糖。

根据本发明，填充剂占干混悬剂总重量的20％～40％。

根据本发明，助悬剂选自阿拉伯胶、西黄耆胶、海藻酸钠、甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物)、聚乙烯醇、葡聚糖、丙烯酸钠，优选为卡波姆、聚维酮或共聚维酮。

根据本发明，助悬剂占干混悬剂总重量的1％～12％，优选为3％～8％。

根据本发明，矫味剂选自糖精钠、阿司帕坦、甜菊素、三氯蔗糖，优选为糖精钠、阿司帕坦、甜菊素。

根据本发明，矫味剂占干混悬剂总重量的0.1％～2％，优选为0.3％～1.5％。

根据本发明，雷奈酸锶干混悬剂还可以含有其他成分，如色淀、食用色素、食用香精、助流剂、润滑剂等。

本发明还提供了所述雷奈酸锶干混悬剂的制备方法，包含如下步骤：

(1)压缩粉末状的雷奈酸锶或其水合物，使成片状物或条状物；

(2)破碎步骤(1)得到的片状物或条状物，并通过筛网整粒，得到雷奈酸锶颗粒；

(3)雷奈酸锶颗粒与外加辅料混合均匀；

(4)步骤(3)的混合物按剂量分装得到单剂量的雷奈酸锶干混悬剂。

根据本发明，评价物料的流动性(flowability)所选的指标为：

1)休止角(angle of repose)：休止角指在重力场中，粉料堆积体的自由表面处于平衡的极限状态时自由表面与水平面之间的角度。测定方法有注入法、排出法、倾斜角法等。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为休止角θ≤40°时可以满足生产流动性的需要。

本发明采用的为注入法。

2)压缩度(compressibility)：是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。压缩度20％以下时流动性良好。

实施例

对比实施例1

制备方法：所有物料按处方称量后，共过60目筛网，充分混合，并分装成单位剂量。

对比实施例2

制备方法：所有物料称量后，于制粒锅中搅拌混合，加入适量的纯化水进行制粒；湿整粒、流化床干燥、干整粒，并分装成单位剂量。

实施例1

制备方法：

1)雷奈酸锶干法造粒：送料螺旋杆60-100rpm的转速，辊轮10-25rpm，辊轮之间的压力为10-50bar，整粒刀的转速为40-120rpm，通过0.5-3.5mm的筛网，得到平均粒径为320μm的颗粒。

2)处方量的甘露醇、共聚维酮、阿司帕坦混合共过60目筛网后，再与雷奈酸锶颗粒进行充分混合。

评价对比实施例1、2和实施例1的流动性(flowability)：

	休止角θ	压缩度(C)
			对比实施例1	42°	22.4％
对比实施例2	30°	11.6％
			实施例1	32°	12.8％

对比实施例1、对比实施例2、实施例1以及原研药欧思美

(OSSEOR

批号896815)在高温高湿(60℃，92.5％RH)条件下进行试验，于第5、10天取样，考察其性状、有关物质状况，并与0天的结果做比较。

试验结果如下表所示：

物料需要一定的流动性才能满足工业化生产的需要，如果流动性太差则会造成填装差异过大，从而造成服药剂量不准确。

对比实施例1由于原料药未经造粒，粒径过细，流动性差，无法满足工业化生产填装的要求；对比实施例2所制备的制剂稳定性差，不适合在剧烈条件下及长期储存；实施例1的产品颗粒的流动性良好，能满足工业化生产的需求，并且稳定性与原研药有很好的可比性，甚至优于原研药。

实施例1制备制剂进行工业化分装。分装填袋时，开始、中间、结束取样按中国药典2010二部附录IO检查20袋内容物重量差异，结果如下：

结果显示，代表性的取样内容物重量均在平均重量的±3％以内，完全符合药典±10％的要求，这也反映该颗粒的流动性良好。

实施例2

相应的投入雷奈酸锶九水合物为328.87g。

制备方法：

1)经如实施例1的制备方法，干法造粒得到平均粒径为170μm的雷奈酸锶颗粒。

2)处方量的微晶纤维素、聚维酮、阿司帕坦混合共过60目筛网后，再与雷奈酸锶颗粒进行充分混合。

实施例3

相应的投入雷奈酸锶八水合物为320.1g。

制备方法：

1)经如实施例1的制备方法，干法造粒得到平均粒径为480μm的雷奈酸锶颗粒。

2)处方量的甘露醇、共聚维酮、阿司帕坦混合共过60目筛网后，再与雷奈酸锶颗粒进行充分混合。

实施例4

相应的投入雷奈酸锶五水合物为293.82g。

制备方法：

1)经如实施例1的制备方法，干法造粒得到平均粒径为300μm的雷奈酸锶颗粒。

2)处方量的微晶纤维素、卡波姆、阿司帕坦混合共过60目筛网后，再与雷奈酸锶颗粒进行充分混合。

实施例5

相应的投入雷奈酸锶四水合物为285.05g。

制备方法：

1)经如实施例1的制备方法，干法造粒得到平均粒径为400μm的雷奈酸锶颗粒。

2)处方量的麦芽糊精、共聚维酮、阿司帕坦混合共过60目筛网后，再与雷奈酸锶颗粒进行充分混合。

实施例6

相应的投入雷奈酸锶六水合物为302.58g。

制备方法：

1)经如实施例1的制备方法，干法造粒得到平均粒径为250μm的雷奈酸锶颗粒。

2)处方量的乳糖、聚维酮、阿司帕坦混合共过60目筛网后，再与雷奈酸锶颗粒进行充分混合。

	休止角θ	压缩度(C)
			实施例2	32°	13.6％
实施例3	34°	14.4％
			实施例4	29°	12.3％
实施例5	32°	13.8％
			实施例6	31°	13.2％

Claims (8)

1.一种雷奈酸锶干混悬剂，由雷奈酸锶颗粒和外加辅料组成，其中雷奈酸锶颗粒是由雷奈酸锶或其水合物的粉末经干法制粒得到的，所述雷奈酸锶颗粒中值径粒为170-480μm。

2.如权利要求1所述的雷奈酸锶干混悬剂，其中雷奈酸锶颗粒占干混悬剂总重量的55％-65％。

3.如权利要求1所述的雷奈酸锶干混悬剂，其中外加辅料包括填充剂、助悬剂和矫味剂。

4.如权利要求3所述的雷奈酸锶干混悬剂，其中：

填充剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、淀粉、淀粉乳糖复合物、预胶化淀粉、糖粉、纤维素乳糖复合物、蔗糖、糊精、麦芽糊精、微晶纤维素，填充剂占干混悬剂总重量的20％～40％；

助悬剂选自阿拉伯胶、西黄耆胶、海藻酸钠、甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆、聚维酮、共聚维酮、聚乙烯醇、葡聚糖、丙烯酸钠，助悬剂占干混悬剂总重量的1％～12％；

矫味剂选自糖精钠、阿司帕坦、甜菊素、三氯蔗糖，矫味剂占干混悬剂总重量的0.1％～2％。

5.如权利要求4所述的雷奈酸锶干混悬剂，其中填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖，助悬剂选自卡波姆、聚维酮、共聚维酮，矫味剂选自糖精钠、阿司帕坦、甜菊素。

6.如权利要求5所述的雷奈酸锶干混悬剂，其特征在于填充剂为甘露醇，助悬剂为共聚维酮，矫味剂为阿司帕坦。

7.如权利要求6所述的雷奈酸锶干混悬剂，单位剂量含有：

雷奈酸锶          2g

甘露醇            1.3g

共聚维酮          0.12g

阿司帕坦          0.02g。

8.一种制备如权利要求1所述的雷奈酸锶干混悬剂的方法，包含如下步骤：

(1)压缩粉末状的雷奈酸锶或其水合物，使成片状物或条状物；

(2)破碎步骤(1)得到的片状物或条状物，并通过筛网整粒，得到雷奈酸锶颗粒；

(3)雷奈酸锶颗粒与外加辅料混合均匀；

(4)步骤(3)的混合物按剂量分装得到单剂量的雷奈酸锶干混悬剂。