CN102743409A - 聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型h1n1流感病毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中的应用。本发明通过实验不仅证明了PMS对于甲型流感病毒的神经氨酸酶具有很好的抑制作用,而且对于甲型H1N1病毒感染的狗肾上皮细胞也具有较好的保护作用,并能有效地降低H1N1病毒的复制,其作用效果与阳性对照药利巴韦林相当。此外,PMS还可以有效降低甲型H1N1病毒感染引起的小鼠死亡率,延长其生存时间。本发明提供的聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐具有显著地抑制甲型流感病毒神经氨酸酶的活性,在体内外实验中都证明其具有良好的抗甲型H1N1流感病毒活性,表明了聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于海洋药物领域,尤其涉及聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中的应用。
背景技术
甲型流感是由甲型流感病毒(Influenza A Virus,IAV)引起的急性呼吸道传染病,其传染性强,致病力高,严重危害人类的健康。甲型流感病毒(IAV)属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)且有包膜的负链RNA病毒,根据其表面的血凝素蛋白(HA)和神经氨酸酶蛋白(NA)的抗原性质的不同可分为若干亚型,如H1N1、H3N2等。IAV在上个世纪至少引起三次大规模的流感爆发,其中最严重的是1918-1919年间爆发的西班牙流感,造成了超过4000万人死亡。据世界卫生组织统计,全球每年约有6亿人感染流感,约30万人死于流感,直接经济损失超过100亿美元。
目前上市的治疗甲型流感的药物主要有两大类四种药物,分别是以离子通道蛋白为靶点的金刚烷胺和金刚乙胺以及以神经氨酸酶为靶点的扎那米韦(zanamivir)和奥司他韦(oseltamivir)。由于流感病毒易发生变异从而对现有药物产生耐药性,如全球范围内已出现了对金刚烷胺及奥司他韦产生耐药性的IAV毒株。此外,大多数抗甲型流感病毒药物还具有神经毒性等副作用。因此,研发低毒有效、无耐药性的新型抗IAV药物十分迫切。
以糖为基础的药物研发是本世纪生化药物研究领域的热点之一。海洋多糖特别是来源于褐藻的酸性多糖具有良好的抗病毒作用。国内外学者已经报道了大量关于褐藻胶多糖及其衍生物的制备及应用方面的专利(ZL 88109698.9,ZL93111311.3,CN 1341664A)。国内已报道了一种多聚甘露糖醛酸硫酸盐的制备方法及其在防治乙型肝炎及其它免疫病中的应用(CN 1132209A)。而本专利申请所涉及的聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐已被应用于防治缺血性的心脑血管等高凝性疾病(CN 1088937A)。但是目前还没有关于聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在抗甲型H1N1流感病毒方面的研究和应用报道。
发明内容
针对现有技术中治疗甲型流感病毒的药物容易产生耐药性且具有较强毒副作用的缺点,本发明提供了聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中的应用。本发明提供的聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐(PMS)具有很好地抑制甲型流感病毒的神经氨酸酶的活性,并且其在体内外实验中都呈现出很好的抗甲型H1N1流感病毒的活性。
为实现上述发明目的,本发明采用下述技术方案予以实现:
本发明提供了聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中的应用。
所述聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐的分子骨架中85%以上为β-1,4-D-甘露糖醛酸,其余为α-1,4-L-古罗糖醛酸,其中40~60%羧基被丙醇基酯化,糖残基中C2和C3位R'至少有一个SO3Na,有机硫的含量为9~13%;聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐的重均分子量为5kD-15kD,其主要化学结构式如下:
式中R=Na或CH2CH(OH)CH3,R′=H或SO3Na,n≤50。
对技术方案的进一步改进:所述聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在浓度大于12.5μM时可显著抑制甲型H1N1病毒在狗肾上皮细胞中的感染和增殖。
对技术方案的进一步改进:所述聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在20-40mg/kg/day的剂量下,可显著减轻甲型H1N1病毒感染引起的小鼠肺部炎症,其对于甲型流感病毒感染小鼠的肺指数抑制率达到33.9%以上。
对技术方案的进一步改进:所述聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在20-40mg/kg/day的剂量下,可有效抑制甲型H1N1病毒感染引起的小鼠死亡,其对于甲型流感病毒感染小鼠的死亡保护率达到40%以上。
与现有技术相比,本发明的优点和积极效果是:本发明选取来源于海洋褐藻的褐藻胶衍生物聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐为研究对象,在体内外水平上揭示其抗甲型H1N1流感病毒感染和增殖的作用。
本发明经实验证实聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐可以很好地抑制甲型H1N1病毒对于狗肾上皮细胞的感染和增殖过程,其作用效果与阳性对照药利巴韦林相近。聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐还具有很好的抑制甲型流感病毒的神经氨酸酶NA的活性。另外,聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐可以显著减轻甲型H1N1流感病毒感染引起的小鼠肺部炎症,降低鼠肺中的病毒载量,从而对小鼠起到治疗和保护作用。此外,聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐还可以有效降低病毒感染引起的小鼠死亡,延长生存时间。
本发明经实验证实聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐无论在细胞水平还是动物水平上都可以很好地抑制甲型H1N1流感病毒的感染和增殖过程,明确表明了该化合物在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中具有广阔的应用前景。
结合附图阅读本发明的具体实施方式后,本发明的其他特点和优点将变得更加清楚。
附图说明
图1是聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐的核磁共振碳谱(13C-NMR)图。
图2是聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐的分子量分布图。
图3表明本发明中聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐对于甲型H1N1流感病毒感染狗肾上皮细胞(MDCK)引起的细胞病变CPE的抑制作用。图3中,聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS的作用浓度依次为1.5625,3.125,6.25,12.5,25uM。
图4表明本发明中聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐对于甲型流感病毒神经氨酸酶NA活性的抑制作用。图4中,聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS作用浓度依次为1.875,3.75,7.5,15,30uM;阳性药物扎纳米韦的作用浓度为30uM。
图5表明本发明中聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐对于甲型H1N1流感病毒感染小鼠的肺病毒载量的抑制作用。图5中,正常组为不感染病毒也不加药的对照组;模型组为只感染病毒而不加药的病毒对照组;利巴韦林和奥司他韦组分别为阳性药处理组;PMS组为聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐处理组;给药剂量为40mg/kg/day;正常组和模型组给予同样体积的生理盐水。图中纵坐标表示不同肺匀浆样品中的甲型H1N1病毒的NA蛋白的相对活力大小;##P<0.01,与正常对照组相比;**P<0.01,与模型组(病毒对照组)相比。
图6表明本发明中聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐对甲型H1N1流感病毒感染小鼠的肺病毒载量的抑制作用。图6中,正常组为不感染病毒也不加药的对照组;模型组为只感染病毒而不加药的病毒对照组;利巴韦林和奥司他韦组分别为阳性药处理组;PMS组为聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐处理组;给药剂量为40mg/kg/day;正常组和模型组给予同样体积的生理盐水。图中纵坐标表示不同肺匀浆样品中的甲型H1N1病毒的HA蛋白的含量(ng/L);##P<0.01,与正常对照组相比;*P<0.05,**P<0.01,与模型组(病毒对照组)相比。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1、聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐的理化性质分析
本发明采用酸降解法从海藻多糖褐藻胶中制备并分离获得聚甘露糖醛酸,然后通过丙酯化和硫酸酯化反应后获得聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐(在专利ZL88109698.9中记载有聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS的制备方法)。
所述的聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐的主要结构通式如下:
式中R=Na或CH2CH(OH)CH3,R'=H或SO3Na,每个糖环中至少有一个R'=SO3Na,n≤50,分子骨架中85%以上为β-1,4-D-甘露糖醛酸,其余为α-1,4-L-古罗糖醛酸,其中羧基的40~60%被丙醇基酯化,糖残基中部分C2和C3位上的羟基被硫酸酯基取代,有机硫的含量为9~13%;聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐的重均分子量为5kD-15kD。
聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐的核磁共振碳谱图如图1所示。图中173.81ppm处为C6位的酯基碳信号,172.50ppm处有未被酯化的C6信号,而66.20ppm处C2’信号为环氧丙烷酯化后的连氧碳信号。此外,98.78ppm处为C1信号,76.99ppm处为C4信号,75.18ppm处为C5信号,72.48ppm处为C3的信号,67.32ppm处为C2信号。
用TOSOH TSK GEL3000PWXL柱色谱(7.8mmx300mm,6μm)和右旋糖酐标准品(中国药品生物制品检定所)作为标准,测得聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS的数均分子量Mn和重均分子量Mw及其分散系数如表1所示,分子量分布图如图2所示,图2中PMS的出峰时间,峰尖及峰尾时间依次为13.342、15.119、16.625min。
表1:PMS的分子量及分子量分布情况
采用中国药典2005版二部附录VIIC中提到的氧瓶燃烧法测定PMS的含硫量。精密称定样品20mg,用500mL燃烧瓶,以过氧化氢(30%)0.5mL,水20mL为吸收液,待生成的烟雾完全吸入吸收液之后,加HCl(1mol/L)2mL,水浴加热至近沸。精密滴加BaCl2溶液(0.05mol/L)15mL,继续煮沸5min,放冷,加溴麝香草酚蓝指示剂数滴,用NaOH(2mol/L)中和至显蓝色。加入NH3-NH4Cl缓冲液(pH 10)10mL,铬黑T指示剂适量,用乙二胺四乙酸二钠(0.05mol/L)滴定,接近滴定终点时,精密加入MgCl2溶液(0.05mol/L)15mL,继续用乙二胺四乙酸二钠滴定至纯蓝色,并用空白试验校正。每1mL乙二胺四乙酸二钠(0.05mol/L)相当于1.603mg S,测定PMS的含硫量为12.3%。
采用柱前衍生高效液相色谱法(分析化学,2009,37(5),648-652)测得PMS中的M/G的比例为6.8,即甘露糖醛酸(M)的含量在87%左右。
实施例2、聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS体外抗甲型H1N1流感病毒增殖的作用
1)、PMS在细胞水平抗甲型H1N1流感病毒感染作用的评价
利用甲型流感病毒小鼠适应株H1N1(A/PR/8/34,中科院武汉病毒所提供)感染狗肾上皮细胞(MDCK)建立细胞模型,并利用此细胞模型结合细胞病变(CPE)抑制试验和噻唑篮(MTT)比色法分别检测聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS对于IAV的抑制活性以及细胞毒性的大小,并且计算半数抑制浓度IC50和半数细胞毒性浓度CC50。阳性对照药物选择利巴韦林。
实验结果如表2和图3所示。图3中,在12.5uM的作用浓度下,聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS对于甲型流感病毒(IAV)的CPE抑制百分率大于65%;且在1.5625-25uM的浓度范围内,PMS对于IAV的体外抑制作用呈现明显的浓度依赖性。此外,如表2所示,聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS对于IAV抑制的半数抑制浓度IC50<10μM,且细胞毒性很小(CC50>150μM),治疗指数SI(CC50/IC50)达到18.0。与广谱的抗病毒药物利巴韦林相比,聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐的起效药物浓度更低,IC50值远小于利巴韦林(IC50=91.3μM)。说明聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS具有较好的体外抑制甲型H1N1流感病毒增殖的作用。
表2:聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS体外抗甲型H1N1流感病毒活性
2)、PMS对甲型流感病毒的神经氨酸酶抑制活性的评价
利用基于荧光的甲型流感病毒神经氨酸酶(NA)活性抑制试验评价PMS对于IAV的NA活性的抑制作用。在96孔荧光酶标板中分别加入被筛选样品溶液10μL,加入适量的流感病毒神经氨酸酶粗酶液30μL,混匀后室温反应,同时设空白对照,酶活性对照,以扎那米韦(zanamivir)为阳性对照药。1h后加入10μL水,10μL MES(2-N-吗啡啉-乙磺酸)(pH=3.5)缓冲液,10μL CaCl2溶液和30μL底物MUNANA溶液至总体积100μL,充分混匀后37℃孵育40min后加入终止液,利用荧光酶标仪测定荧光强度值(ex=355nm,em=460nm),并计算抑制率,再根据化合物的浓度与相应的抑制率,计算得到各化合物的IC50。阳性对照药选择扎那米韦。
实验结果如图4所示,聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS对于IAV的NA抑制活性非常显著,其在30μM的浓度时对于NA的抑制百分率大于75%,且在1.875-30μM的浓度范围内对于NA的抑制作用呈现一定的剂量依赖性;PMS在1.875μM的浓度时对于NA的抑制百分率仍在50%以上,且其对于NA的半数抑制浓度IC50<1μM。说明聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS具有较好的抑制甲型流感病毒神经氨酸酶的活性。
实施例3、PMS体内抗甲型H1N1流感病毒感染作用
1)、PMS对甲型H1N1流感病毒感染小鼠的肺病变与体重的影响
利用鼠肺适应株H1N1(A/PR/8/34)病毒液滴鼻感染SPF级的BALB/C小鼠建立动物模型,用此小鼠模型检验聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS在体内抗IAV感染的效果。
将14-16g的SPF级的雌性BALB/C小鼠80只按体重分为病毒对照组(模型组),正常对照组,阳性药利巴韦林组,阳性药奥司他韦组,PMS注射及PMS灌胃组,每组10只。除正常组外,其它各组均在乙醚轻度麻醉下以10LD50的IAV病毒液滴鼻感染,每鼠40μL。利巴韦林组和PMS注射组从病毒感染前1天开始腹腔注射给药,奥司他韦组和PMS灌胃组采用灌胃方式给药,连续给药7天后断食8h,称重后解剖并测定小鼠的肺指数(肺指数=(肺重/体重)×100)和肺指数抑制率(肺指数抑制率=(病毒组平均肺指数-实验组平均肺指数)/病毒组平均肺指数×100%)。此外,将肺组织匀浆之后,分别进行基于荧光的神经氨酸酶(NA)活性检测试验(Wang,et al.,Food Chem.,2012,133(3),880-888),以相对荧光强度RFU的大小指示样品中的病毒NA蛋白的多少进而评价肺组织中的病毒颗粒的相对数目;并且利用ELISA方法检测肺组织匀浆中的HA蛋白的含量进而评价肺组织中的流感病毒颗粒数。具体实验结果如下表3、图5和图6所示。
在每天每千克体重给药20mg的情况下,PMS处理的小鼠肺指数明显降低,其中PMS注射组的肺指数抑制率达到53.1%;肺指数显著低于病毒组的1.77±0.52(P<0.01),甚至优于阳性药奥司他韦组(36.2%)和利巴韦林组(40.7%);并且PMS灌胃组的肺指数抑制率也达到35.0%,与奥司他韦效果相当(36.2%)。此外,低剂量处理组(20mg/kg/day)的治疗效果要优于高剂量组(40mg/kg/day);且PMS采取腹腔注射给药的治疗效果要优于同等剂量下的灌胃给药处理的效果。
表3:PMS对甲型H1N1流感病毒致小鼠肺炎的抑制效果
##P<0.01,与正常对照组相比;**P<0.01,与模型组(病毒对照组)相比;(n=10;X±SD)
另外,图5的试验结果表明PMS处理组的肺匀浆中的NA活性相对模型组显著降低,即PMS可以显著降低病毒感染小鼠的肺组织中的病毒载量(P<0.01),其效果甚至优于同剂量的阳性药物奥司他韦。此外,图6的结果表明PMS处理组的肺匀浆中的HA蛋白的含量相对模型组大大减少,即PMS可以显著降低病毒感染小鼠的肺组织中的病毒载量(P<0.01),其效果甚至优于同剂量的阳性药物奥司他韦和利巴韦林。
综上所述,PMS可以显著减轻甲型H1N1流感病毒感染引起的小鼠肺部炎症,从而对小鼠起到保护作用。
2)、PMS对甲型H1N1流感病毒感染小鼠的生存率的影响
利用鼠肺适应株H1N1(A/PR/8/34)病毒液滴鼻感染SPF级的BALB/C小鼠建立动物模型,并用此小鼠模型检验聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS在体内抗甲型H1N1流感病毒感染的效果。
将14-16g的SPF级的雌性BALB/C小鼠80只按体重分为正常组,模型组,阳性药奥司他韦组,阳性药利巴韦林组,PMS注射及PMS灌胃组等,每组10只。除正常组外,其它各组均在乙醚轻度麻醉下以20LD50的IAV病毒液滴鼻感染,每鼠40μL。利巴韦林组和PMS注射组从病毒感染前1天开始腹腔注射给药,奥司他韦组和PMS灌胃组采用灌胃方式给药,连续给药7天。在病毒感染14天后,统计各组小鼠的死亡情况,并计算药物对于小鼠的死亡保护率(死亡保护率=模型组死亡率-实验组死亡率)。具体结果见表4。
实验结果表明,在每天每千克体重给药20mg的情况下,聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS注射组的小鼠死亡率与模型组相比大大降低,死亡保护率达到50%,甚至优于阳性药奥司他韦组(40%),与阳性药利巴韦林组相当(50%)。此外,PMS灌胃组的小鼠死亡率也明显降低,死亡抑制率达到40%。并且,无论是注射还是灌胃给药,低剂量(20mg/kg/day)的死亡保护效果都要优于高剂量(40mg/kg/day)。总之,聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS可以有效降低IAV感染引起的小鼠死亡,延长生存时间。
表4:PMS对于感染甲型流感病毒小鼠的保护作用
综上,本实验结果表明聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS在一定浓度下,没有任何细胞毒性;聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS在体外可以显著抑制甲型H1N1流感病毒的增殖,具有很好的抗甲型流感病毒作用;在小鼠攻毒保护实验中通过鼠肺病毒载量、肺指数抑制率、死亡率和死亡保护率等多个参数评定显示聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐PMS具有较好的抗甲型H1N1流感病毒活性。
本发明的产品来源于海藻,具有资源丰富、成本低廉和安全性高等诸多优点,并且在体内外水平上都证明其具有较好的抗甲型H1N1流感病毒感染和增殖的作用,为该类药物的开发提供了新的途径。
以上实施例仅用于说明本发明的技术方案,而非对其进行限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的普通技术人员来说,依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (5)
1.聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中的应用,其特征在于所述聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在浓度大于12.5μM时可显著抑制甲型H1N1病毒在狗肾上皮细胞中的感染和增殖。
4.根据权利要求1所述的聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中的应用,其特征在于所述聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在20-40mg/kg/day的剂量下,可显著减轻甲型H1N1病毒感染引起的小鼠肺部炎症,其对于甲型流感病毒感染小鼠的肺指数抑制率达到33.9%以上。
5.根据权利要求4所述的聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中的应用,其特征在于所述聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在20-40mg/kg/day的剂量下,可有效抑制甲型H1N1病毒感染引起的小鼠死亡,其对于甲型流感病毒感染小鼠的死亡保护率达到40%以上。
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