CN102743331A - 一种含有左旋亚叶酸钠的灭菌制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有左旋亚叶酸钠的灭菌制剂及制备方法，它是以左旋亚叶酸钠为主要成分，加以药学上可接受的辅料制备的药物组合物，其优点在于，通过添加药学上可接受的稳定剂和惰性气体保护，经过终端灭菌工艺制备一种无菌保证水平高的注射用灭菌制剂。

Description

一种含有左旋亚叶酸钠的灭菌制剂

技术领域

本发明所涉及的是一种含有左旋亚叶酸钠灭菌制剂的制备方法，其主要用于治疗贫血和与抗肿瘤药物联合应用的解毒剂。

背景技术

恶性肿瘤目前已成为我国最常见的疾病之一。随之人口老龄化、环境恶化，恶性肿瘤的发生和死亡率将会不断增加。随着化疗、放疗等治疗手段的发展，癌症患者的五年生存率逐年提高。目前，化疗是肿瘤综合治疗的主要手段之一，随着新型化疗药和辅助化疗药的不断涌现，如何合理选择和搭配各种抗肿瘤的药物，对于提高治愈率，延长患者的生存期，提高其患者生存质量具有重要的意义。

左旋亚叶酸作为抗肿瘤的解毒剂和抗巨幼细胞贫血的辅助用药，它是亚叶酸具有生物活性的左旋异构体，其剂量是亚叶酸的1/2，左旋亚叶酸不需要被二氢叶酸还原酶还原即可参加利用叶酸盐作为一碳单位来源的反应，且左旋亚叶酸可以主动或被动地通过细胞膜；左旋亚叶酸基本作用和叶酸相同，但效果优于叶酸，因为叶酸在肝和骨骼中先转变为亚叶酸才能起作用，同时左旋亚叶酸，也具有刺激白细胞生长成熟的作用，能改善巨幼细胞性贫血。

目前国内以其主要成分上市的产品有注射用亚叶酸钠，注射用亚叶酸钙和亚叶酸钙注射液，国外上市的产品有美国惠氏公司上市的亚叶酸钙注射液和左亚叶酸钙注射液，德国MEDAC公司上市亚叶酸钠注射液和左亚叶酸钠注射液。

其中左旋亚叶酸钙的制剂，其钙盐水溶性较小，不易制成高浓度的制剂，在用法用量上受到限制；另一方面，血浆中过高的钙离子浓度可能引起不必要的副作用，因而左旋亚叶酸钙常常需要缓慢滴注。将左旋亚叶酸制备成钠盐，具有良好的水溶性和生物相容性。

左旋亚叶酸钠的药效和安全性明显优于亚叶酸钠和左旋亚叶酸钙，在临床应用上更有优势，中国专利CN101229167A“药物左亚叶酸钠的制备方法和在治疗肿瘤方面的应用”和中国专利101780084A“一种左旋亚叶酸或其盐为主要成分的注射用组合物”主要报道了左旋亚叶酸钠的冻干和注射液的制备工艺，均为通过无菌过滤分装来制备无菌冻干粉针和无菌液体制剂；中国专利CN101862333A“左亚叶酸钠稳定的口服制剂及其制备方法”主要报道了左旋亚叶酸钠的口服制剂及制备方法；中国专利CN101792444A“左亚叶酸钠及其制备方法及药物组合物”主要报道了左旋亚叶酸钠的合成工艺。

国家食品药品监督管理局对于注射剂剂型选择的依据为：首先要考虑的是被选剂型无菌保证水平的高低，原则上首选剂型应能通过终端灭菌工艺，对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床上必需注射给药的品种，才考虑选择采用无菌的生产工艺。本发明通过添加药学上可接受的稳定剂和惰性气体保护，制备一种含有左旋亚叶酸钠的可通过终端灭菌的注射给药制剂。

发明内容

本发明的目的是制备一种含有左旋亚叶酸钠的无菌保证水平高、临床用药安全性高的注射给药制剂。

本发明提供了一种左旋亚叶酸钠注射液的制备工艺，其特征在于通过添加药学上可接受的稳定剂和惰性气体保护，通过终端灭菌工艺，制备了一种供注射给药的液体制剂。

本发明所述的制备工艺为：称取药学上可接受的稳定剂溶解于注射用水中，加入处方量的左旋亚叶酸搅拌均匀，缓慢加入5％氢氧化钠溶液，使左旋亚叶酸成盐，制备成左旋亚叶酸钠水溶液，加入适量pH值调节剂调节pH值至6.5-8.5，加入0.1％的活性炭，搅拌均匀，过滤脱炭，加入其余的注射用水，过滤，灌装，通入药学上可接受的惰性气体，封口，置灭菌柜中采用F0≥8的灭菌条件湿热灭菌，即得。

所述的药学上可接受的稳定剂包括亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸、硫代甘油、抗坏血酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙和乙二胺四乙酸钠钙等中的一种或几种，其中优选亚硫酸钠。

所述的惰性气体主要包括氮气、二氧化碳等中的一种或几种，优选氮气。

所述的F0≥8的湿热灭菌条件包括115℃-30分钟，121℃-8分钟，118℃-16分钟和121℃-15分钟等，其中优选121℃-8分钟的灭菌工艺。

具体实施方式

通过以下实例来进一步说明含有左旋亚叶酸钠的灭菌制剂及制备方法，但并不仅限于以下实例。

实施例1

处方：

制备工艺：称取处方量的亚硫酸钠溶解于适量注射用水中，加入处方量的左旋亚叶酸搅拌均匀，缓慢加入5％氢氧化钠溶液至溶液澄清，加入适量pH值调节剂调节pH值至6.5-8.5，加入0.1％针用活性炭，搅拌均匀，过滤脱炭，补充注射用水至足量，灌装，通入氮气，封口，置灭菌柜中采用121℃湿热灭菌8分钟，即得。

实施例2

处方：

制备工艺：称取处方量的亚硫酸钠溶解于适量注射用水中，加入处方量的左旋亚叶酸搅拌均匀，缓慢加入5％氢氧化钠溶液至溶液澄清，加入适量pH值调节剂调节pH值至6.5-8.5，加入0.1％针用活性炭，搅拌均匀，过滤脱炭，补充注射用水至足量，灌装，通入氮气，封口，置灭菌柜中采用121℃湿热灭菌8分钟，即得。

实施例3

处方：

制备工艺：称取处方量的焦亚硫酸钠溶解于适量注射用水中，加入处方量的左旋亚叶酸搅拌均匀，缓慢加入5％氢氧化钠溶液至溶液澄清，加入适量pH值调节剂调节pH值至6.5-8.5，加入0.1％针用活性炭，搅拌均匀，过滤脱炭，补充注射用水至足量，灌装，通入氮气，封口，置灭菌柜中采用121℃湿热灭菌8分钟，即得。

实施例4

处方：

制备工艺：称取处方量的半胱氨酸溶解于适量注射用水中，加入处方量的左旋亚叶酸搅拌均匀，缓慢加入5％氢氧化钠溶液至溶液澄清，加入适量pH值调节剂调节pH值至6.5-8.5，加入0.1％针用活性炭，搅拌均匀，过滤脱炭，补充注射用水至足量，灌装，通入氮气，封口，置灭菌柜中采用121℃湿热灭菌8分钟，即得。

实施例5

处方：

制备工艺：称取处方量的抗坏血酸和二乙胺四乙酸二钠溶解于适量注射用水中，加入处方量的左旋亚叶酸搅拌均匀，缓慢加入5％氢氧化钠溶液至溶液澄清，加入适量pH值调节剂调节pH值至6.5-8.5，加入0.1％针用活性炭，搅拌均匀，过滤脱炭，补充注射用水至足量，灌装，通入氮气，封口，置灭菌柜中采用121℃湿热灭菌8分钟，即得。

实施例6

处方：

制备工艺：称取处方量的亚硫酸钠溶解于适量注射用水中，加入处方量的左旋亚叶酸搅拌均匀，缓慢加入5％氢氧化钠溶液至溶液澄清，加入适量pH值调节剂调节pH值至6.5-8.5，加入0.1％针用活性炭，搅拌均匀，过滤脱炭，补充注射用水至足量，灌装，通入二氧化碳，封口，置灭菌柜中采用115℃湿热灭菌30分钟，即得。

实施例7

处方：

制备工艺：称取处方量的亚硫酸氢钠溶解于适量注射用水中，加入处方量的左旋亚叶酸搅拌均匀，缓慢加入5％氢氧化钠溶液至溶液澄清，加入适量pH值调节剂调节pH值至7.8，加入0.1％针用活性炭，搅拌均匀，过滤脱炭，补充注射用水至足量，灌装，通入二氧化碳，封口，置灭菌柜中采用121℃湿热灭菌15分钟，即得。

试验例1

表1不同灭菌条件质量情况

试验例2

表2不同稳定剂质量情况

试验例3

表3充入不同惰性气体质量情况

Claims (8)

1.一种含有左旋亚叶酸钠的灭菌制剂，其特征为含有主要成分左旋亚叶酸钠和药学上可接受的稳定剂，并通入惰性气体保护，通过可控的工艺操作，制备一种无菌保证水平高的灭菌制剂。

2.如权利要求1所述的稳定剂主要包括药学上可接受的抗氧剂和药学上可接受的金属离子络合剂。

3.如权利要求2所述的抗氧剂主要包括亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸、硫代甘油和抗坏血酸等中的一种或几种，其中优选亚硫酸钠。

4.如权利要求2所述的金属离子络合剂主要包括药学上可接受的乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸钙和乙二胺四乙酸钠钙等中的一种或几种，其中优选乙二胺四乙酸二钠；

5.如权利要求1所述的惰性气体主要包括氮气、二氧化碳等中的一种或几种，其中优选氮气。

6.如权利要求1所述的左旋亚叶酸钠灭菌制剂的制备工艺为：称取药学上可接受的稳定剂溶解于注射用水中，加入左旋亚叶酸搅拌均匀，缓慢加入氢氧化钠溶液，使左旋亚叶酸成盐，制备成左旋亚叶酸钠水溶液，加入pH值调节剂调节pH值至6.5-8.5，加入0.1％的活性炭，搅拌均匀，过滤脱炭，加入其余量的注射用水，过滤，灌装，通入药学上可接受的惰性气体，封口，置灭菌柜中采用F0≥8的灭菌条件湿热灭菌，即得。

7.如权利要求6所述的F0≥8的湿热灭菌条件主要包括115℃-30分钟，121℃-8分钟，118℃-16分钟和121℃-15分钟等，其中优选121℃-8分钟。

8.如权利要求1所述的灭菌制剂主要用于抗贫血和抗肿瘤治疗中的解毒剂。